LA TUBERCOLOSI Terapia e profilassi II Parte. Dott. Lorenzo Veronese Ospedale di Cirie

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Fortunato Motta
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1 LA TUBERCOLOSI Terapia e profilassi II Parte Dott. Lorenzo Veronese Ospedale di Cirie

2 TERAPIA STANDARD (SCC) Isoniazide 300 mg/die Rifampicina 600 mg/die Pirazinamide 25 mg/kg/die Etambutolo mg/kg/die 2 MESI 4 MESI Isoniazide 300 mg/die Rifampicina 600 mg/die

mg/kg/die Etambutolo 15-25 mg/kg/die 2 MESI

3 TASSO DI SUCCESSO DELLA TERAPIA (SCC) (Dati da Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council) Outcome No terapia (%) Terapia ottimale (%) Terapia inadeguata (%) Guariti Deceduti Cronico Am Rev Resp Dis 1982

terapia (%) Terapia ottimale (%) Terapia inadeguata (%)

4 CONDIZIONI PARTICOLARI - Insorgenza di tossicità: soprattutto epatica (INH e RIF) - Gravidanza: no streptomicina e pirazinamide (9 mesi) - Diabete: attento controllo profilo glicemico - Insufficienza renale: controllare clearance creatinina - Coinfezione da HIV: numerose le interazioni farmacologiche (rifamicine e antiretrovirali); quando iniziare il trattamento antitb??

glicemico - Insufficienza renale: controllare clearance creatinina - Coinfezione da HIV:

5 GRADO DI ATTIVITA DEI FARMACI ANTITUBERCOLARI Prevenzione delle resistenze Mitchison Battericida DA. Tubercle 1985; 66: precoce Sterilizzante ALTO Isoniazide Isoniazide Rifampicina Rifampicina Pirazinamide INTERMEDIO Etambutolo Etambutolo Isoniazide Streptomicina Rifampicina BASSO Pirazinamide Streptomicina Streptomicina Tiacetazone Pirazinamide Tiacetazone Tiacetazone Etambutolo

Rifampicina Pirazinamide INTERMEDIO Etambutolo Etambutolo Isoniazide Streptomicina Rifampicina

6 PREVENZIONE DELLE RESISTENZE AL FARMACO ASSOCIATO: la capacità di un farmaco di prevenire la selezione di mutanti resistenti al farmaco associato. E particolarmente rilevante per quanto riguarda la probabilità di sviluppare resistenza ATTIVITA BATTERICIDA PRECOCE: la capacità di un farmaco di uccidere i bacilli tubercolari nei primi giorni di trattamento. E particolarmente rilevante per la contagiosità del paziente ATTIVITA STERILIZZANTE: la capacità di rimuovere i cosiddetti persisters una volta che la maggioranza dei batteri a rapida crescita è stata uccisa. E particolarmente rilevante in considerazione della probabilità di recidiva

bacilli tubercolari nei primi giorni di trattamento.

7 % RESISTENZA EMERGENTE ALL ISONIAZIDE 15% TIACETAZONE 10% 5% 0% RIFAMPICINA STREPTOMICINA ETAMBUTOLO

8 DIFFERENZE NELL EFFETTO POST-ANTIBIOTICO.quando i farmaci vengono sospesi. il tempo che impiegano i bacilli a riprendere la loro crescita differisce a seconda del farmaco utilizzato. i mutanti resistenti ad un farmaco iniziano a crescere mentre gli altri bacilli sono ancora quiescenti e ciò permette di ottenere un vantaggio selettivo. STREPTOMICINA ISONIAZIDE RIFAMPICINA ETAMBUTOLO

9 DINAMICA DELLO SVILUPPO DI RESISTENZA Fornitura irregolare dei farmaci Prescrizione inappropriata Scarsa aderenza Trattamento con un singolo farmaco Resistenza Acquisita RESISTENZA PRIMARIA Contagio di un nuovo ospite

Scarsa aderenza Trattamento con un singolo farmaco

10 ADERENZA ALLA TERAPIA ANTI-TB REGIME ADEGUATO Interruzione anticipata Alto tasso di recidiva Resistenza inattesa REGIME ADEGUATO Solo 1 farmaco assunto regolarmente Minore tasso di cura iniziale Alto tasso di recidiva Resistenza attesa

REGIME ADEGUATO Solo 1 farmaco assunto regolarmente Minore

11 DOTS (Directly Observed Therapy Short course) 5 PUNTI MAGGIORI Comitati politici e Risorse Microscopia Trattamento Farmaci Monitoraggio

12 Tasso di completamento della terapia anti-tb secondo diverse strategie: meta-analisi Enhanced DOT (n = 12) 91.0 DOT (n = 4) 86.3 Modified DOT (n = 2) 78.6 Non supervised therapy (n = 9) % di pz che hanno completato la terapia per TBC polmonare

3 Modified DOT (n = 2) 78.6 Non supervised therapy (n = 9) 61.

13 Casi di TB in New York City, Numero di casi milioni di $ 5000 cases 4000 patients on DOT 3000 federal budget

3000 federal budget 2000 1000 35 30 25 20 15 10 5 78

14 TUBERCOLOSI MDR MDR TB Multi Drug Resistant = resistenza ad almeno Isoniazide e Rifampicina Nel 2008: casi - Mortalità: morti (OMS) In Italia: 3,7% dei casi di TB (ISS) Nel 2008: - XDR tra i casi MDR: 5,4% (probabilmente sottostimato) (OMS) XDR TB Extensively Drug Resistant = Resistenza ad Isoniazide e Rifampicina, ad un fluorochinolone e ad uno qualsiasi dei farmaci di seconda linea somministrati ev

000 morti (OMS) In Italia: 3,7% dei casi di TB (ISS) Nel 2008: - XDR tra i casi MDR: 5,4% (probabilmente

15 Prevalenza di MDR-TB primaria,

16 Prevalenza di MDR-TB acquisita,

17 TRATTAMENTO DELLA TB MDR: Farmaci di seconda linea hanno minore attività battericida-batteriostatica Costoso Complesso Maggiore incidenza di effetti avversi Durata maggiore (18-24 mesi) Regimi individualizzati basati sui test di sensibilità farmacologica

incidenza di effetti avversi Durata maggiore (18-24 mesi)

18 Classe 1 Farmaci anti-tb per il trattamento di MDR-TB Farmaco Aminoglicosidi Streptomicina Kanamicina or Amikacina Capreomicina Dose media/die 15 mg/kg Tipo attività antibatterica battericida contro organismi in attiva moltiplicazione Ratio del picco sierico rispetto alla MIC ; Tioamidi (etionamide,protionamide) mg/kg battericida Pirazinamide mg/kg battericida a ph acido Ofloxacina mg/kg debole battericida ETB mg/kg batteriostatico Cicloserina mg/kg batteriostatico PAS Acido g batteriostatico 100

5 ; 10-15 5-7.5 2 Tioamidi (etionamide,protionamide) 10-20 mg/kg battericida 4-8 3 Pirazinamide 20-30 mg/kg battericida a ph acido 7.

19 Selezione di un regime di trattamento della MDR-TB 3 informazioni essenziali: Precedenti terapie Quali farmaci Durata del trattamento Modalità di interruzione Motivi di interruzione Outcome Risultati dei test di suscettibilità Risultati di test effettuati c/o altri centri Se più test disponibili, scegliere il peggiore o quello effettuato nel miglior centro Far riferimento a centri qualificati Valutare l aderenza del paziente Patterns di suscettibilità nella comunità Residenza o origine da aree ad alta endemia per MDR Esposizione a pz con MDR-TB Fattori di rischio

disponibili, scegliere il peggiore o quello effettuato nel miglior centro Far riferimento a centri qualificati Valutare l aderenza del

20 Nuovi farmaci per la MDR-TB? Fluorchinolonici MIC contro M. tuberculosis (mg/l) Ciprofloxacina Oxofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina ha un attività sterilizzante contro M. tuberculosis in modelli murini Lounis P., Antimicrob Agent Chemother 2001

Moxifloxacina Gatifloxacina 4 2 1 0.125 0.

21 TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA MDR TB Pazienti con isolamento di bacilli con elevata probabilità di fallimento al trattamento Presenza di lesioni scarsamente vascolarizzate Malattia sufficientemente localizzata da permettere una exeresi selettiva mantenendo una quantità di parenchima sufficiente a garantire la performance respiratoria Quando intervenire (?)

22 Il miglior modo per gestire la MDR-TB è prevenirla

23 Terapia dell infezione tubercolare latente (Profilassi) Esposizione alla TB, ma PPD negativo 1- Neonati: INH (10 mg/kg) per 3 mesi. Se a 3 mesi PPD - e BK diretto della madre negativo, si sospende. Se PPD + o Rx modificato: INH + RIF per 6 mesi. 2- Bimbi < 5 anni: INH per tre mesi. Se a 3 mesi PPD si sospende. Se PPD + prosegue INH per 9 mesi. 3- Bimbi > 5 anni ed adulti (rischio 2-4% nel 1 anno) : nessuna indicazione.

24 Terapia dell infezione tubercolare latente (Profilassi) 1. PPD + e HIV + Categorie ad elevato rischio 2. Nuove infezioni documentate: PPD + (cuticonversione < 2 anni). 3. Pregressa TBC non trattata adeguatamente. 4. PPD + e Rx torace compatibile con malattia tubercolare non progressiva. 5. PPD + con condizioni specifiche predisponenti: tossicodipendenza, silicosi,diabete mellito, terapia steroidea prolungata (> 15 mg prednisone die), terapia immunosoppressiva,patologia ematologica sottostante, insufficienza renale end-stage, pregressa gastrectomia,condizione clinica con una sostanziale perdita di peso o denutrizione cronica. ISONIAZIDE 5 mg /Kg die per 6 9 mesi (max 300 mg die) 54-88% di efficacia nel prevenire la TBC attiva per > 20 anni NB: RIF + PZA per 2 mesi come alternativa (segnalati gravi casi di epatotossicità) o RIF x 4 mesi o PZA + ETB (PZA + OFLOXACINA) X 6-12 mesi

25 .di tutte le malattie la tisi era la più virulenta la più difficile da trattare, e causava la maggior parte di decessi. Ippocrate Robert Koch. Tuberculosis is Ebola with wings. Richard Burmanger, WHO, 1993

26 GRAZIE PER L ATTENZIONE!!!

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