Dal ruolo dell infiammazione al ruolo dell intestino nelle patologie neurologiche

Transcript

1 Dal ruolo dell infiammazione al ruolo dell intestino nelle patologie neurologiche non esiste la medicina alternativa, esiste solo una medicina che funziona e una che non funziona Richard Dawkins,A Devil's Chaplain, United States, Houghton Mifflin, 2003 Paolo Mainardi DINOGMI Università di Genova Kolfarma Srl Gut Brain Axis

2 Medicina basata sulle evidenze? Non è più possibile credere alla maggior parte degli studi clinici pubblicati Marcia Angell Editor-in-Chief, New England Journal of Medicine Angell Marcia (2009), "Drug Companies & Doctors: A Story of Corruption", New York Review of Books, Vol 56, No 1; 15 January 2009 randomized trials can produce misleading conclusions. inappropriate titration rates or suboptimal dosages or dosing schedules often favouring the sponsor's product over the comparator Perucca E. What can we learn from clinical trials of anticonvulsant drugs in epilepsy? Eur J Pain. 2002;6 Suppl A: Emilio Perucca President ILAE Ancora oggi 1/3 della popolazione epilettica è farmacoresistente Occorrono nuove idee, nuovi modelli W. Löscher, I.E. Leppik. Critical re-evaluation of previous preclinical strategies for the discovery and the development of new antiepileptic drugs. Epilepsy Research 50 (2002) Sclerosi Multipla: Discrepanza tra studi clinici sponsorizzati e quelli osservazionali : Benson K, Arthur HJ. A comparison of observational studies and randomized controlled trials. N Engl J Med 2000;342: Non riduce l aspettativa di vita Nicholas R, Multiple sclerosis. Clin Evid (Online) Feb 10;2012. pii: 1202) - Elevata mortalità, depressione e suicidi: Hurwitz BJ. Analysis of current multiple sclerosis registries. Neurology Jan 4;76(1 Suppl 1):S7-13; Patten SB, Beck CA, Williams JV, Barbui C, Metz LM. Major depression in multiple sclerosis: a population-based perspective. Neurology Dec 9;61(11): Feinstein A. An examination of suicidal intent in patients with multiple sclerosis. Neurology Sep 10;59(5):674-8)

3 Storia della farmacologia dell epilessia SERENDIPETY KBr: in quanto produce impotenza. Crisi dovute ad eccessiva masturbazione!!!! (Goodman; Gilman (1970). "chapter 10: Hypnotics and Sedatives". The Biological Basis of Therapeutics (4th ed.). London: MacMillan. pp ). PB: 1904, sedativo ipnotico, 1912 prescritto ad un epilettico come tranquillante. DPH: sintetizzata nel 1908, testata causalmente nel CBZ: 1960 per nevralgia trigemino, 1965 scoperta anticonvulsiva VPA: sintetizzato nel 1882, nel 1962 scelto come solvente nuove molecole per solubilizzare Levetiracetam: scoperto casualmente in quanto non è risultato efficace nei test di screening (definito farmaco del futuro, quale futuro, quello dove avremo capito qualcosa?)

4 Sclerosi Multipla: Interferone e Glatiramer acetato INEFFICACI nella Sclerosi Multipla - Filippini G, et al. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet Feb 15;361(9357): Munari LM, Filippini G. Lack of evidence for use of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Lancet Neurol Nov;3(11):641. Non valdità del modello sperimentale della MS (in realtà encefalite su base autoimmune) Chaudhuri A, Behan PO. Multiple sclerosis: looking beyond autoimmunity. J R Soc Med Jul;98(7): «Tutto cura la EAE, compreso un tampone fosfato, NIENTE cura la SM» Baker D, et al. Critical appraisal of animal models of multiple sclerosis. Mult Scler Jun;17(6): Epilessia: L aspirina controlla le crisi in tipi di epilessia fortemente farmacoresistenti Ma L, et al. Aspirin attenuates spontaneous recurrent seizures and inhibits hippocampal neuronal loss, mossy fiber sprouting and aberrant neurogenesis following pilocarpine-induced status epilepticus in rats. Brain Res Aug 21;1469: Depressione: SSRIs efficacy = placebo efficacy (meta-analisi su oltre 3200 pazienti). (Kirsch I, et al. PLoS Med Feb;5(2):e45.) SSRIs don t reach the brain in enough amount to be able to inhibit serotonin reuptake. (Pinna G, Costa E, Guidotti A. Curr Opin Pharmacol Feb;9(1):24-30)

5 Autoimmune??? SCLEROSI MULTIPLA Eterogeneità di sintomi, molti non specifici Giesser BS. Diagnosis of multiple sclerosis. Neurol Clin May;29(2):381-8 Le placche sono considerate la caratteristica principale, ma: Non correlano con sintomatologia Comuni in altre patologie Anche in soggetti che non avevano mai presentato disturbi neurologici - George W. Multiple sclerosis. Anatomopathological findings of multiple sclerosis in diseases not clinically diagnosed. Schweiz Med Wochenschr May 20;91:605-7; - Phadke JG, Best PV. Atypical and clinically silent multiple sclerosis: a report of 12 cases discovered unexpectedly at necropsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry May;46(5):414-20) SCLEROSI MULTIPLA SILENTE!!! (Silente è il cervello di qualche ricercatore!) Alessio Fasano: Zonulina plasmatica come marker permeabilità intestinale; elevata in tutte le patologie autoimmuni. Riporta che il 29% di paz. SM hanno valori doppi di Zonulina. Dato a conferma dell aspetto autoimmune, ma in realtà dimostra il contrario: Il 71% dei paz. SM hanno valori normali di Zonulina

6 Artrite reumatoide -Il 30% rispondeal placebo, ma neipzcon pregresseesperienzepositive è dell 83% Morison RAH et al. Placebo responses in an arthritis trial. Ann. Rheum. Dis (1961), 20, Ha origine nell intestino? Thrasyvoulos P et al: Is rheumatoid arthritis a disease that starts in intestine? A pilot study comparing an elemental diet with oral prednisolone. Postgrad Med J 2007; 83: Parkinson s disease: -Transplantion of dopamine neurons. Mcrae C et al. Arch Gen Psychiatry 2004; 61: «The placebo effect was very strong in this study» de la Fuente-Fernández R et al.. Science Aug 10;293(5532):1164-6: La dopamina rilasciata correla con il miglioramento anche del gruppo in placebo Relazione dose dipendente tra rilascio ed effetto Effetto comparabile con quello con levodopa e apomorfina Terapia del dolore Effetto placebo (30%) bloccato dal naloxone Oken BS. Placebo effects: clinical aspects and neurobiology. Brain 2008; 31:

7 «Potenza» del placebo - Sclerosi multipla: riduzione delle lesioni del 20% con placebo - Epilessia: riduzione delle crisi >50% anche con placebo Placebo = condizionamento ambientale dimora Condizionamento ambientale somministrazione -Muore di over dose -Ha crisi di astinenza Brain, 2008 Gut, 2000 WilhelmsenI. Brian-gutaxsisasan example of bio-psyco social model: Gut 2000; (Suppl IV)47:iv5 iv7 = OMEOSTASI

8 - Melatonina - BCAAs - Collagene - Intestino = Sistema postale (svizzero) CERVELLO MUSCOLI ARTICOLAZIONI Come studiamo i farmaci che saranno poi assunti oralmente? Iniezioni in peritoneo o vena Colture cellulari Fettine di cervello Patch clamp

9 UMORE-ANSIA Serotonina BRAIN Melatonina: - processi della visione - Ciclo sonno-veglia -Protegge da infiammazione BLOOD DIETA Indolo Scatolo Disbiosi

10 Dopamina (Mov.Fini) Noradrenalina (F. cognitive) Adrenalina (Forza-Astenia) BRAIN BLOOD Tirosina DIETA Disbiosi Tiramina

11 BRAIN Eccesso =cefalea Difetto: schizofrenia Istamina BLOOD DIETA Disbiosi Istidina Istamina

12 ANSIA Serotonina BRAIN Dopamina AGILITA Noradrenalina FURBIZIA Adrenalina FORZA FISICA Istamina BLOOD Tirosina DIETA Istidina Istamina Indolo Scatolo Disbiosi Tiramina

13 Un eccesso di Istamina = Cefalee Un eccesso di Tiramina = Ipertensione, Emicraina, Emorragie cerebrali, Insufficienza cardiaca Il catabolismo della tirosina aumenta la sopravvivenza dei ceppi batterici in condizioni di malnutrimento e/o di acidosi Può essere utile il test della Tiramina per gli stati depressivi negli anziani? Arnold E, Fineberg N, Hannah P, Glover V, Pitt B, Sandler M. Is the tyramine test for depressive illness useful in elderly patients? J Affect Disord Sep;26(1):1-5

14 Before TBI After TBI - 3 giorni DOPO trauma cranico collassa la membrana intestinale Hang Ch et al, Intestinal mucosa structure after TBI. World J Gastroenterol 2003,9 (12) La quantità di ulcere gastriche dipendono in maniera dose dipendente dalla quantità di agente epilettogeno iniettato i.c.v. Hung CR, Cheng JT, Shih CS. Gastric mucosal damage induced by arecolineseizure in rats. Life Sci May 5; 66 (24):

15 Intestinal membrane Intestinal membrane Croton Oil Produrre una infiammazione intestinale abbassa la soglia convulsiva!!! GUT-BRAIN AXIS Riazi K, Honar H, Homayoun H, Demehri S, Bahadori M, Dehpour AR. Intestinal inflammation alters the susceptibility to pentylenetetrazole-induced seizure in mice. J Gastroenterol Hepatol Mar;19(3):270-7.

16 FISICA DEI SISTEMI COMPLESSI La scienza, che per secoli ha cercato di scomporre il mondo in parti semplici, ormai si è convinta che capire le parti è cosa ben diversa dal capire il tutto. Un sistema complesso non è una banale giustapposizione di parti semplici. È strutturato dalle loro relazioni reciproche, che originano proprietà nuove, collettive, irriducibili a quelle dei costituenti. 16

17 Intestino infiammato in: - Epilessia - Demenza - Sclerosi multipla - Alzheimer - Parkinson - Maggiore incidenza di patologie neurologiche nei celiaci A systematic survey of the literature indicates that individuals with coeliac disease have an increased risk of developing (at least some) neurological complications during childhood (e.g. headache, peripheral neuropathy, and white matter disease). Lionetti E, et al. The neurology of coeliac disease in childhood: what is the evidence? A systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol Aug;52(8):700-7 Tombini M, et al. Inflammation and iron metabolism in adult patients with epilepsy: does a link exist? Epilepsy Res. 2013, in press Choudhury MA, et al. Iron status in children with febrile seizure. Mymensingh Med J Apr;22(2): Lyman M, et al.. Neuroinflammation: The role and consequences. Neurosci Res Oct 19. pii: S (13) Emamgholipour S, et al. Adipocytokine profile, cytokine levels and foxp3 expression in multiple sclerosis: a possible link to susceptibility and clinical course of disease. PLoS One Oct 3;8(10):e76555 Yarchoan M, et al. Association of plasma C-reactive protein levels with the diagnosis of Alzheimer's disease. J Neurol Sci Oct 15;333(1-2):9-12. Koyama A, et al.. The role of peripheral inflammatory markers in dementia and Alzheimer's disease: a meta-analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci Apr;68(4): Andican G, et al. Plasma oxidative and inflammatory markers in patients with idiopathic Parkinson's disease. Acta Neurol Belg Jun;112(2):155-9.

18 Bassi livello di Fe plasmatico nelle donne: IN-OUT= 0.05% Livello plasmatico non correla con Fe nei macrofagi Epcidina blocca entrambi gli ingressi L infiammazione intestinale aumenta Epcidina Bassi livelli di Fe sono marker dell infiammazione intestinale Alte dosi di Fe infiammano l intestino Macrofagi: mg/die? Dieta: 1-2 mg/die Epcidina I N T E S T I N O Sangue

19 Maggiore incidenza nelle donne di: depressione patologie autoimmuni Patologie gastrointestinali Voß U, Lewerenz A, Nieber K. Treatment of irritable bowel syndrome: sex and gender specific aspects. Handb Exp Pharmacol. 2012;(214): Shyti R, et al. Migraine genes and the relation to gender. Headache Jun;51(6): Qureshi IA, et al. Genetic and epigenetic underpinnings of sex differences in the brain and in neurological and psychiatric disease susceptibility. Prog Brain Res. 2010;186: Członkowska A, et al. Gender differences in neurological disease: role of estrogens and cytokines. Endocrine Apr;29(2): Tomassini V, Pozzilli C. Sex hormones: a role in the control of multiple sclerosis? Expert Opin Pharmacother May;7(7): Czlonkowska A, Ciesielska A, Gromadzka G, Kurkowska-Jastrzebska I. Estrogen and cytokines production - the possible cause of gender differences in neurological diseases. Curr Pharm Des. 2005;11(8): Piccinelli M, Wilkinson G. Gender differences in depression. Critical review. Br J Psychiatry Dec;177:

20 Differente ruolo della donna nella riproduzione della specie: La gravidanza è una sfida immunologica: Un feto antigeneticamente distinto e una placenta si sviluppano nell utero Il sistema riproduttivo femminile richiede : ci sia una tolleranza per lo sperma e, nel tratto superiore, per l embrione ci sia una capacità protettiva da patogeni trasmessi sessualmente Il tratto superiore sterile e quello inferiore non sterile mantengono una diversa sorveglianza immunologica e possono rispondere diversamente ai patogeni. Triptofano Serotonina cerebrale = SINDROME PREMESTRUALE N. Carretti, et al. Serum fluctuations of total and free tryptophan levels during the menstrual cycle are related to gonadotrophins and reflect brain serotonin utilization Hum. Reprod. (June 2005) 20 (6): Turner ML, Healey GD, Sheldon IM. Immunity and inflammation in the uterus. Reprod Domest Anim Aug;47 Suppl 4:402-9 Leigh R. Guerin, Jelmer R. Prins, and Sarah A. Robertson. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Hum. Reprod. Update (2009) 15(5):

21 A salve PRODUZIONE LINFOCITARIA Contro se stessi Buoni Patologie autoimmuni

22 A salve PRODUZIONE LINFOCITARIA Contro se stessi Buoni 97% ELIMINATI per APOPTOSI (triptofano) Nelle patologie autoimmuni il sistema immunitario è impazzito o manca l azione di scrematura?

23 Infiammazione cerebrale e Epilessia «L infiammazione cerebrale è la CAUSA PATOGENETICA delle crisi epilettiche.» Vezzani A. Ischemia cerebrale Sclerosi multipla Alzheimer Parkinson, ADHD Inflammatory responses in the brain parenchyma have been associated with the etiopathogenesis of different neurological disorders, including central nervous system (CNS) infection, brain ischemia, multiple sclerosis, Alzheimer s disease, and Parkinson s disease Lima IV, Bastos LF, Limborço-Filho M, Fiebich BL, de Oliveira AC. Role of prostaglandins in neuroinflammatory and neurodegenerative diseases. Mediators Inflamm. 2012;2012: It is becoming increasingly clear that inflammatory responses in the brain play a significant role in human behaviour in general and, in particular, in ADHD Donev R and Thome J. Inflammation: good or bad for ADHD. ADHD Atten Def Hyp Disorder. 2010; 2: : Read AL., Origini intestinali delle crisi epilettiche Read AL Diagnostic Methods and Pathologic Constants in Idiopathic Epilepsy J.A.M.A: 66:336 (Jan.29) 1916; Constipation and Intestinal Infection in Epileptics, ibid.67:1157 (Oct 14) 1916

24 1945. Ricerca di nuovi farmaci per la tubercolosi: ISONIAZIDE = agisce sulle diammine ossidasi (Istamina) IPRONIAZIDE = agisce sulle monoammine ossidasi (MAO) Effetti collaterali: maggiore ideazione suicidi, ritirata nel 1961 Ricerca di nuovi farmaci antistaminici: TRICICLICI: negli anni 60 si pensava che agissero sulla noradrenalina Max Lurie, Cincinnati La storia degli SSRIs: Zimelidine, primo SSRIs, ritirato dopo pochi mesi per effetti collaterali (suicidio) Indalpina, blockbuster, stessa sorte Fluvoxamina nel 1984, Dal 2004 Alert della FDA su maggiore rischio di suicidi Michael Lesser, autore di "The Brain Chemistry Plan, suggerisce di prendere in considerazione l istamina nella depressione, soprattutto se gli accertamenti sulla serotonina sisianorilevatiinutiliosecisonoaltrisintomilegatiasuoialtilivelli.

25 TRP 5-HT MAO 5-HT SINTESI VESCICOLAZIONE RILASCIO RICAPTAZIONE 5-HT SSRIs RESERPINA I N C O N G R U E N Z A

26 la risposta infiammatoria = ISTAMINA Contenuta nei mastociti presenti nel connettivo adiacente ai vasi sanguigni (anche nei basofili e piastrine) Mastociti da mastzellen, "cellula infarcita" Associati con le allergie Svolgono funzione di controllo: flusso sanguigno, coagulazione, contrazione muscolare, peristalsi, secrezione di acidi, elettroliti e muco Proteggono da microbi come batteri, virus o parassiti. Operano all interfaccia tra risposta immunologica innata e adattiva Sono coinvolti nel controllo delle funzioni della barriera intestinale, sito cruciale per lo sviluppo di infezioni e patologie immuno mediate I mastociti sono alterati da stress sia acuto che cronico Nella mucosa gastrointestinale ci sono connessioni tra mastociti e fibre nervose enteriche, aumentano con l infiammazione L associazione cellula nervosa enterica e mastocita rappresenta il mezzo fisiologico per la comunicazione bidirezionale tra il SNC e il tratto intestinale, attraverso il quale lo stress può influire le funzioni gastrointestinali. Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2004;126:

27 Cascata infiammatoria S i a p r o - c h e a n t i - i n f i a m m a t o r i e M o d u l a n o d a A P R a C P R APR: Acute Phase Reaction CPR. Chronic Phase Reaction Le pro-infiammatorie DISTRUGGONO (necrosi) Le anti-infiammatorie bloccano le pro- e ricostruiscono StigBengmark, Acute and chronic phase reaction -a mother of disease. Clinical Nutrition (2004) 23, Andreasen AS, Krabbe KS, Krogh-Madsen R, Taudorf S, Pedersen BK, Møller K. Human Endotoxemia as a model of systemic inflammation. Curr Med Chem. 2008;15(17):

28 Parkinson Cefalee Alzheimer Epilessia Sclerosi Multipla Depressione SLA Cervello Astenia Disturbi del sonno Autismo Co-morbidità Ovaio Policistico Infertilità Organi sessuali Disfunzione erettile

29 L INFIAMMAZIONE DANNEGGIA I TESSUTI - IL-6 inibisce neurogenesi nell ippocampo Monje M, Toda H, Palmer T (2003) Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis. Science 302: La neurogenesi nell ippocampo nelle patologie psichiatriche, incluso ADHD Lagace D, Noonan M, Eisch A (2007) Hippocampal neurogenesis: a matter of survival. Am J Psychiatry 164:205 - Elevate Il-1, IL-6 come fattore di rischio patologie mentali e neurologiche. ZubarevOE, KlimenkoVM. [Elevation of proinflammatorycytokines level at early age as the risk factor of neurological and mental pathology development]. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova Oct;97(10): The role of the cytokines in pathogenesis of schizophrenia, a syndrome of attention deficiency, autism and a Parkinsonism is discussed. - IL-6: meccanismo patogenetico autismo. WeiH, AlbertsI, Li X. Brain IL-6 and autism. Neuroscience Nov 12;252: IL-6 elevation in the brain is involved in the mediation of autism-like behaviors through impairments of neuroanatomical structures and neuronal plasticity Danno di struttura come quello provocato nell intestino da trauma cranico - Citochine partecipano allo sviluppo neuronale al funzionamento cerebrale. Una inappropriata attività può produrre diversi sintomi neurologici Goines PE, Ashwood P. Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): possible role of the environment. Neurotoxicol Teratol Mar-Apr;36:67-81.

30 Alfa-lattoalbumina: prebiotico intestinale -40% delleproteinedel ns colostro - responsabile attivazione processi assorbitivi difensivi intestinali - modula lo sviluppo cerebrale del neonato ALAC is the best intestinal prebiotic for human 30

31 - Occorrono somministrazioni ripetute - Protegge da entrambe le crisi indotte da Pilocarpina. Entrata nei programmi di screening nuovi farmaci dell NIH(USA) - Somministrazioni ORALI aumentano la sintesi di serotonina cerebrale - Confermata l azione serotoninergica nell uomo - Dopo 3 settimane di trattamento i topi audiogenici continuano ad essere protettidacrisiperalmenounmese NON SPEGNE LE CRISI, MA AUMENTA LA SOGLIA CONVULSIVA

32 - Ketogenic Diet -Curcumin - Alpha-lactalbumin - Valproic acid? - Tricyclics? - Epilessia Depressione Cefalee Astenia Autismo Parkinson Cervello Alzheimer Sclerosi Multipla Stafstrom CE, Rho JM. The ketogenic diet as a treatment paradigm for diverse neurological disorders. Front Pharmacol Apr 9;3:59 Mandal MN, et al. Curcumin protects retinal cells from light-and oxidant stress-induced cell death. Free Radic Biol Med Mar 1;46(5): Co-morbidità Calabrese V, et al. Vitagenes, dietaryantioxidantsand neuroprotectionin neurodegenerative diseases. Front Biosci(Landmark Ed) Jan 1;14: Mansouri Z, et al. Curcumin has neuroprotection effect on homocysteine rat model of Parkinson. J Mol Neurosci Jun;47(2): : Kumar P, PillayV, ChoonaraYE, Modi G, NaidooD, dutoitlc. In silico theoretical molecular modeling for Alzheimer'sOvaio disease: Policistico the nicotine-curcumin paradigm Infertilità in neuroprotection and neurotherapy. IntJ MolSci Jan19;12(1): LinMS, Lee YH, ChiuWT, HungKS. Curcuminprovidesneuroprotectionafterspinalcordinjury. J SurgRes Apr;166(2): AhmadM. Protectiveeffectsof curcuminagainstlithium-pilocarpine inducedstatus epilepticus, Disfunzione cognitive dysfunctionand oxidativestress in youngrats. SaudiJ BiolSci Apr;20(2): erettile Esatbeyoglu T, et al. Curcumin--from molecule to biological function. Organi Angew sessuali Chem Int Ed Engl May 29;51(22): SLA Disturbi del sonno

33 Nella distrofia muscolare: L acido eicosapentanoico (EPA) più efficacie del Deflazacort Carvalho SC et al.epa protects against muscle damage in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy by promoting a shift from the M1 to M2 macrophage phenotype. J Neuroimmunol Nov 15;264(1-2):41-7. Azione su citochine: EPA aumenta IL-10 diminuisce IFN-ϒ Alfa-lattoalbumina aumenta IL-1Ra che blocca IL-1 Rusu D et al. A bovine whey protein extract can enhance innate immunity by priming normal human blood neutrophils. J Nutr Feb;139(2):

34 Finalmente dopo 5 anni, questa é stata la prima estate più tranquilla! Senza correre al pronto soccorso con il nostro bambino privo di conoscenza. Poter trascorrere una vacanza serena con la propria famiglia e vedere il proprio figlio che finalmente sta tornando alla "vita", ritengo sia il dono più speciale che un genitore possa ricevere! Ci ammaliamo non quando siamo colpiti da una malattia, ma quando perdiamo la capacità di riparare i danni che subiamo continuamente La migliore «terapia» è riattivare i potenti processi endogeni di A U T O R I P A R A Z I O N E GRAZIE PER L ATTENZIONE w w w. g u t b r a i n a x i s. o r g Centro di Nutraceutica Applicata