Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia. Trombofilie. Prof. Giovanni Davì

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1 Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia Trombofilie Prof. Giovanni Davì

2 Trombofilia Tendenza a sviluppare trombosi come conseguenza di fattori predisponenti che possono essere geneticamente determinati, acquisiti, o entrambi

3 The balance of hemostasis FYBRINOLYSIS Factors (tpa) GAIN OF FUNCTION Hyper-Platelet Function Thrombocytosis Factors (I-XIII) FV Leiden Prothrombin G20210A Inhibitors (PAI-1) Platelet Inhibitors (PGI 2 ) COAGULATION PLATELETS Natural Anticoagulants (Prot. C, Prot. S, ATIII) LOSS OF FUNCTION

4 Condizioni congenite ed acquisite associate al tromboembolismo venoso Condizioni congenite - Deficit di AT - Deficit di PC - Deficit di PS - Disfibrinogenemia - FV Leiden - Protrombina G20210A - Iperomocisteinemia associata a deficit congeniti di CbS, MS, e MTHFR Condizioni acquisite - Anticorpi anti-fosfolipidi - Iperomocisteinemia associata a carenze vitaminiche o altri disordini acquisiti - Resistenza a APC, non associata a mutazioni genetiche - Incremento dei livelli di fattore VIII

5 Trombofilia acquisita associata ad altri disordini clinici Neoplasie Sindrome nefrosica Trombocitopenia eparino-indottaindotta Disordini mieloproliferativi Scompenso cardiaco congestizio Fibrillazione atriale

6 Caratteristiche dei pazienti con tromboembolismo venoso: trombofilia lieve o grave Storia clinica Lieve Grave Età primo episodio < Trombosi ricorrenti - + Anamnesi familiare positiva - +

7 Tromboembolismo venoso (TEV) Le dimensioni del problema Importante causa di morbidità e mortalità in pazienti medici e chirurgici Meno del 50% dei pz con embolia polmonare (EP) sopravvive ad un anno dall evento Trombosi venosa profonda (TVP) insufficienza venosa da sindrome post-tromboticatrombotica in ~ il 30% dei pz entro 8 anni dall evento tempo (SPT) TVP ricorrente nel 30% dei casi nello stesso intervallo di

8 Tromboembolismo venoso (TEV) Le dimensioni del problema La maggior parte dei decessi per EP avviene entro 30 dall evento acuto La SPT si sviluppa indipendentemente dal trattamento della TVP acuta La prevenzione primaria della TVP rappresenta lo strumento più razionale per ridurne la morbidità e la mortalità

9 TEV: terapia standard Eparina non frazionata (ENF) e.v. a dosi aggiustate per 5-10 giorni in ospedale TAO per almeno 3 mesi Limiti ENF necessità di strategie alternative

10 Eparina Warfarin Antithrombin Thrombin Heparin

11 Eparina a basso peso molecolare (EBPM) Emivita più lunga Vantaggi rispetto a ENF Dose-risposta più prevedibile rischio di trombocitopenia da eparina 1 o 2 somministrazioni al dì a dose fissa non necessario monitoraggio PTT necessità di monitorizzare la conta piastrinica via di somministrazione s.c.

12 Confronto enoxaparina a domicilio vs ENF in ospedale per il trattamento a breve termine della TVP enoxaparina a domicilio (n=247) ENF in ospedale (n=253) RR P TVP 12 (4.9%) 15 (5.9%) EP 2 (0.8%) 2 (0.8%) TEV 13 (5.3%) 17 (6.7%) Emorr. magg. 5 (2.0%) 3 (1.2%) Mortalità 10 (4.0%) 16 (6.3%) Mod. da Levine et al. N Engl J Med 1996;334:677

13 Anticoagulanti orali Vantaggi Assunzione per os per periodi anche prolungati Basso costo del farmaco Basso costo del test di monitoraggio Svantaggi Intervallo di tempo per manifestare l effetto Intervallo di tempo per eliminare l effetto Rischio emorragico Diversa sensibilità individuale al farmaco

14 Anticoagulanti orali Variazioni individuali di affinità recettoriale Variazioni individuali di disponibilità vit. K Variazioni farmacocinetiche per condizioni fisiopatologiche (malattie epatiche, età avanzata, stati ipermetabolici) Variazioni farmacodinamiche per farmaci associati ( spiazzamento da proteine di trasporto, effetti su recettori o sul metabolismo del farmaco) Necessità di adattare individualmente la posologia

15 Gravidanza Terapia anticoagulante orale: controindicazioni Recente emorragia (2 anni precedenti) Ulcera peptica in fase attiva Recente intervento neurochirurgico Versamento pericardico, alcoolismo, demenza Età avanzata (?) Problemi fisici, psicologici o logistici per l effettuazione o per il monitoraggio della terapia Mod. da Chest 2001;119:176s

16 Indicazione INR Terapia TVP Terapia EP Prevenzione embolia sistemica Valvole cardiache tissutali IMA (prevenzione embolia) Valvulopatia cardiaca FA TAO: range terapeutico raccomandato Protesi valvolari meccaniche (alto rischio) Valvola meccanica a doppio disco aortica Mod. da Chest 2001

17 Problema della finestra terapeutica Adattato da Hylek EM, et al. New Engl J Med 1993;120:897

18 Esempi di complicanze emorragiche secondarie a TAO Porpora, petecchie, secondari ad anticoagulazione ematomi eccessiva Emorragia intracerebrale

19 Complicanze emorragiche secondarie a TAO fattori favorenti Anticoagulazione di intensità elevata Patologia sottostante Assunzione di ASA, FANS, farmaci attivi sulle piastrine, farmaci dipendenti Età > 65 anni gastro-lesivi, inibenti Storia di stroke o emorragia GI la sintesi dei fattori vit. K- Patologie concomitanti quali insufficienza renale o anemia Fattori con effetto addittivo

20 Durata ottimale della TAO dipende dal bilancio tra rischio di sanguinamento e rischio di TEV ricorrente Rischio di emorragia maggiore ~ 3% per anno (mortalità ~ 0.6% per anno) Tasso di mortalità per TEV ricorrente ~ 5-7% per anno (maggiore in pz con EP)

21 Terapia della TVP nella fase post-acuta: durata della TAO 3-6 mesi >6 mesi Primo episodio in presenza di fattori di rischio transitori (chirurgia, traumi, estro-progestinici); V Leiden, G20210A protrombina TEV idiopatico, primo episodio 12 mesi indefinita Primo episodio, con cancro, APS, deficit ATIII/PC/PS, V Leiden omoz.; eventi recidivanti idiopatici Mod. da Chest 2001;119:176s

22 Frequenza (%) delle sindromi trombofiliche ereditarie nella popolazione generale e nei pazienti con trombosi venosa Popolazione pz non selezionati pz selezionati Alterazione generale con trombosi venosa con trombosi venosa Deficit AT Deficit PC Deficit PS Resistenza APC

23 - Sintesi epatica ANTITROMBINA III (cofattore eparinico I) - Gene sul braccio lungo del cromosoma 1 -Principali bersagli: Trombina e FXa, ma anche FIXa, FXIa e FXIIa - Tipo I: deficit sia funzionale che antigenico - Tipo II: deficit solo funzionale Meccanismo d azione Forma complessi irreversibili con le molecole bersaglio. La presenza di eparina aumenta notevolmente la velocità di reazione

24 Deficit di antitrombina III Rischio di trombosi venosa più elevato rispetto ai deficit di proteina C e S, soprattutto in gravidanza

25 PROTEINA C - Sintesi epatica e vitamina K-dipendente - Il suo gene si trova sul braccio lungo del cromosoma 2 - Cofattore: PROTEINA S - Principali bersagli: FVa, FVIIIa - Stimola la fibrinolisi, proteggendo il t-pa dall azione inibitrice del PAI Meccanismo d azione La PC è attivata in presenza di trombina, trombomodulina e Ca ++ ed inattiva, a sua volta, il FV ed il FVIII

26 TF Va X X VIIa X a X a Pr o T TM F1+2 F1+2 T PC PC PC PC PC PC P ap ap C Va ap ap C S Vi TF VIII a I X I X VIIa IX a IX a X X a VIII a VIIIi VIII a V ap ap C S

27 Deficit di proteina C Tipo I: deficit di PC sia funzionale che antigenico Tipo II: deficit di PC solo funzionale (numerose varianti) Acquisito: epatopatia, stato settico, CID, ARDS, alcuni farmaci (chemioterapici)

28 Deficit di proteina C Rischio di trombosi venosa 7 volte in eterozigoti Purpura fulminans neonatale in omozigoti o doppi eterozigoti Necrosi cutanea all inizio della terapia TAO

29 PROTEINA S - Proteina vitamina K-dipendente - Sintetizzata a livello di fegato, endotelio, megacariociti - Gene sul cromosoma 3 - Non possiede un sito enzimaticamente attivo - Svolge un ruolo cofattoriale Meccanismo d azione La PS elimina il ruolo protettivo che il FXa esercita sul FVa

30 Deficit di proteina S Meno frequente rispetto al deficit di PC Tipo I: deficit di PS sia funzionale che antigenico Tipo II: deficit di PS solo funzionale (numerose varianti) Tipo III: normale concentrazione di PS totale, ma diminuita concentrazione di PS libera Acquisito: : gravidanza, contraccettivi orali, CID

31 Deficit di proteina S Trombosi venosa: associazione più controversa rispetto a deficit di proteina C Trombosi arteriosa: dati contrastanti

32 Caratteristiche cliniche di pazienti con deficit congeniti di AT, PC, PS, e Resistenza alla proteina C Tromboembolismo venoso (> 90% di casi) Trombosi venosa profonda arti inferiori (frequente) Embolia polmonare (frequente) Tromboflebiti superficiali Trombosi vena mesenterica (rara ma caratteristica) Trombosi vene cerebrali (rare ma caratteristiche) Anamnesi familiare positiva per episodi trombotici Primo episodio di trombosi in giovane età (< 40 aa) Ricorrenza Porpora fulminante neonatale (Deficit omozigote proteina C e proteina S)

33 Mutazione G1691A del gene per il fattore V (fattore V Leiden) Incidenza nella popolazione generale: 5-10% Mutazione puntiforme resistenza alla proteina C attivata (apcr), che rende il FV meno sensibile alla degradazione da parte della PC attivata 4-6% dei casi di apcr: non mutazione G1691A, ma verosimilmente in altro sito del gene per il fattore V o per il fattore VIII

34 Mutazione G1691A del gene per il fattore V (fattore V Leiden) Trombosi venosa rischio 7 volte per eterozigoti rischio 80 volte per omozigoti

35 OMOCISTEINA - Aminoacido solforato derivato dal metabolismo intracellulare della metionina - Presente in circolo per il 70% legata a proteine plasmatiche, e per il rimanente 30% libera

36 Specie molecolari dell omocisteina

37 Metabolismo della metionina

38 Forme circolanti di omocisteina 80% legato a proteine 20% dimero omocisteina cisteina omocisteina omocisteina libera

39 Livelli di omocisteina Valori normali 5-15 mmol/lmol/l mmol/l mol/l moderata Iperomocisteinemia mmol/l mol/l intermedia >100 mmol/l mol/l severa 5% popolazione generale omocisteina 13-47% casi di malattia vascolare omocisteina

40 Deficit enzimatici CbS MTHFR MS Deficit vitaminici Folati Vitamine B 12, B 6 Malattie croniche Cause di iperomocisteinemia I Insufficienza renale, anemia perniciosa, ipotiroidismo, neoplasie (mammella, ovaio, pancreas, LLA), diabete, psoriasi, trapianto, LES

41 Cause di iperomocisteinemia II Farmaci Antagonisti dei folati (metotrexate, fenitoina, carbamazepina) Antagonisti della vit. B 6 (teofillina, colestiramina, colestipolo, acido nicotinico, tiazide, ciclosporina) Antagonisti della vit. B 12 Demografici Età avanzata Sesso maschile Menopausa

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43 Homocysteine thiolactone Homocyst(e)ine Homocystine LDL LDL- homocysteine thiolactone aggregate Foam cells Reactive oxygen species Endothelial dysfunction Proliferation of vascular smooth- muscle cells Lipid peroxidation Oxidation of LDL ATHEROTHROMBOSIS

44 Homocysteine levels and mortality in patients with CAD Nygard O et al. N Engl J Med 1997;337:230-6

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47 Mutazione C677T del gene per la metilen- tetraidrofolato-reduttasi reduttasi (MTHFR) Variante termolabile dell enzima coinvolto nella via metabolica della metionina Può causare iperomocisteinemia lieve- moderata, associata con rischio di trombosi arteriosa e venosa Prevalenza dell omozigosi nei Caucasici: 5-20%

48 Mutazione C677T del gene per la metilen- tetraidrofolato-reduttasi reduttasi (MTHFR) Trombosi venosa: iperomocisteinemia lieve- moderata rischio di 2.6 volte Malattia coronarica: 10% del rischio nella popolazione generale attribuibile all omocisteina Vasculopatia periferica: significativa correlazione con livelli di omocisteina (RR 2.2)

49 Mutazione G20210A del gene della protrombina Mutazione puntiforme aumento dei livelli di protrombina in circolo (130%) Aumentata efficienza di trasduzione o aumentata stabilità dello RNA trascritto rispetto al wild type Prevalenza nei Caucasici: 1-4%

50 Mutazione G20210A del gene della protrombina Trombosi venosa: rischio 2.8 volte

51 Leiden Thrombophilia Study Rischio relativo ed assoluto di un episodio iniziale di trombosi venosa nella popolazione generale Incidenza/ Rischio anno (%) Normale Iperomocisteinemia 2.5x 0.02 Mutazione Protrombina 2.8x Contraccettivi orali Eterozigosi Fattore V Leiden Contraccettivi orali + Fattore V Leiden Omozigosi Fattore V Leiden 4x x x x 0.5-1

52 Inherited dysfibrinogenemia Caused by mutations in the coding region of the fibrinogen gene Approximately 245 fibrinogen abnormalities reported gene Prevalence among patients with a history of venous thrombosis: 0.8% Inheritance dominant almost always autosomal Asymptomatic (55%), bleeding (25%), thrombosis (20%)

53 Inherited dysfibrinogenemia Pathophysiology of thrombosis 1. Impaired anticoagulant function (defective thrombin binding to low-affinity nonsubstrate binding sites on fibrin, and release of thrombin into the circulation) 2. Impaired profibrinolytic function (defective binding of profibrinolytic proteins tpa, plasminogen to fibrin or resistance plasmin) of fibrin to the digestive action of

54 Acquired dysfibrinogenemia Usually caused by disease of the liver or biliary tract (cirrhosis, chronic active liver disease, acute liver failure, obstructive jaundice, ) It is also a paraneoplastic marker (hepatoma, renal cell carcinoma)

55 Altre cause di trombofilia congenita - Deficit di PLASMINOGENO - Deficit di COFATTORE EPARINICO II - Deficit di TROMBOMODULINA - Deficit di FATTORE XII

56 Management dei pazienti con difetti protrombotici Classificazione del rischio Management Rischio Moderato 1 evento con una causa Profilassi vigorosa scatenante nota in situazioni ad alto rischio Asintomatico

57 Management dei pazienti con difetti protrombotici Classificazione del rischio Management Alto rischio 2 o più eventi spontanei Trattamento anticoagulante di durata indefinita 1 evento spontaneo ad alto rischio per la vita (embolia polmonare fatale, cerebrale, mesenterica, trombosi vena porta) 1 evento spontaneo in associazione con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, deficit AT III, o più difetti genetici

58 Elevated factor VIII levels Factor VIII is an important cofactor activation of factor X by the tenase complex in the factor VIII levels are potentially prothrombotic by increasing stability of the tenase complex or by conferring a relative resistance to APC degradation Leiden Thrombophilia Study factor VIII levels are associated with venous thrombosis

59 Elevated factor VIII levels Factor VIII levels vary depending on blood group type, and familial clustering of elevated factor VIII levels has been detected A genetic association is likely, but not firm genetic mechanisms have yet been illuminated

60 Elevated factor XI levels Factor XI is responsible for activating factor IX Elevated factor XI levels (>90th percentile) have been reported thrombosis to be a risk factor A genetic basis has been postulated for venous

61 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI SINDROME DA LUPUS ANTICOAGULANTE SINDROME DA ANTICORPI ANTICARDIOLIPINA ALTRI SOTTOTIPI

62 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Primitiva Secondaria Disordini reumatici e del connettivo Infezioni acute o croniche Sindromi linfoproliferative Farmaci Altre

63 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Possibili meccanismi patogenetici (1) Interferenza con i fosfolipidi endoteliali Interferenza con il rilascio di prostaciclina Inibizione della trombomodulina/proteina C e S Induzione della resistenza alla proteina C attivata Interazione con i fosfolipidi delle piastrine Inibizione del rilascio di t-pa endoteliale Diretta inibizione della proteina C e/o S

64 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Possibili meccanismi patogenetici (2) Inibizione dell annessina V Interazione/attivazione della protrombina Interazione/attivazione del fattore tissutale Inibizione del TFPI Attivazione del fattore XI Inibizione della precallicreina/fibrinolisi

65 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Principali manifestazioni cliniche Trombosi venosa senza causa apparente Aborti ricorrenti TIA Trombosi cerebrovascolare Malattia cardiovascolare Sindrome catastrofica (insufficienza multiorgano)

66 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Comuni sedi di trombosi venosa Trombosi venosa profonda art inferiori Embolia polmonare Trombosi delle vene e dei seni intracranici Trombosi della vena cava inferiore Trombosi della vena epatica (S. Budd-Chiari) Trombosi della vena porta Trombosi della vena splenica Trombosi della vena renale Trombosi della vena retinica

67 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Comuni sedi di trombosi arteriose Arterie coronariche Arterie cerebrali Arterie carotidi Arterie retiniche Arterie brachiali Arterie mesenteriche Arterie periferiche Aorta

68 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Classificazione secondo i distretti interessati Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Tipo V Tipo VI Tipo VII TVP e/o EP Trombosi coronarica, carotidea, aortica Trombosi cerebrale, retinica, TIA Combinazione dei Tipi I, II, III (rara) Aborti ricorrenti, trombosi placentare a-pl in assenza di manifestazioni cliniche Vasculiti, trombosi microvasali, ulcere da stasi

69 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Criteri clinici (Diagnosi) Criteri clinici 1. Trombosi vascolari: uno o più episodi di trombosi arteriosa, venosa o dei piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermati da tecniche di imaging, doppler o dall istopatologia 2. Patologia ostetrica: a) una o più morti fetali oltre la 10 settimana b) uno o più parti prima della 34 settimana, con preeclampsia o severa insufficienza placentare c) tre o più aborti prima della 10 settimana

70 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Criteri di laboratorio (Diagnosi) 1. Anticorpi anticardiolipina (acl) (IgG e/o IgM) a titolo medio- alto, misurati con ELISA, due o più volte con un intervallo di almeno due mesi. 2. Lupus Anticoagulant, positivo in due rilevazioni a 8 o più settimane di intervallo, secondo i criteri del Sottocomitato del Lupus Anticoagulant/phospholipid Dependent Antibodies: a) prolungamento di un test di coagulazione dipendente dai fosfolipidi (KCT, aptt, drvvt, ecc.); b) mancata correzione con mixing di plasma normale; c) correzione ottenuta con aggiunta di fosfolipidi; d) esclusione di altre coagulopatie.

71 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Criteri clinici e di laboratorio (Diagnosi) Sono richiesti uno o più criteri clinici ed uno o più criteri di laboratorio nello stesso paziente per porre diagnosi di Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi

72 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Terapia anticoagulante orale Rappresenta la terapia di prima linea per la profilassi secondaria Circa il 65% dei pazienti non risponde alla TAO (interferenza farmacologica?)

73 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI Terapia anticoagulante orale La terapia dovrebbe essere interrotta soltanto se gli anticorpi permangono assenti per almeno 6 mesi