Screening neonatali I programmi e i test

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1 Neonatologia Medicina preventiva Giovanni Corsello Giovanni Moceri Dipartimento Materno-Infantile Università degli Studi di Palermo Screening neonatali I programmi e i test A Parole chiave screening neonatale, medicina preventiva, test di Guthrie, spettrometria Tandem-Mass A Keywords neonatal screening, preventive medicine, Guthrie test, Tandem Mass spectrometry Riassunto I programmi di screening neonatali sono una delle più importanti attività in medicina preventiva, e hanno lo scopo di proteggere la popolazione pediatrica dai danni derivanti dalla evoluzione di alcune malattie congenite. Molte malattie e diverse tecnologie sono state proposte per gli screening neonatali. La spettrometria Tandem-Mass è la più importante tra le nuove tecnologie, in quanto permette la valutazione e la misurazione, nello stesso campione di sangue e con una unica tecnologia, di identificare biomarker di diverse malattie rare. Summary The neonatal screening programs is one of the most important activities in preventive medicine. Its purpose is to protect the pediatric population from the evolution of some congenital illnesses. Different diseases and technologies may be proposed for the newborn screening. The tandem mass spectrometry is the most important within the new technologies. This test allows the evaluation and measurement in the same neonatal blood biomarkers of different rare diseases. I programmi di screening neonatale mirano all identificazione, nell ambito della popolazione generale, dei neonati con sospetto di una malattia congenita gravemente invalidante prima che compaiano le manifestazioni cliniche, e per la quali sono possibili una diagnosi precoce sicura e una terapia specifica. Gli obiettivi degli screening neonatali si pongono su tre livelli ideali: obiettivo primario di prevenzione dei danni irreversibili; obiettivo secondario di miglioramento della prognosi a lungo termine attraverso l avvio precoce dei trattamenti adeguati; obiettivo terziario di comprensione della ricorrenza del rischio al fine di fornire un consiglio genetico alle coppie a rischio. Secondo l Organizzazione Mondiale della Sanità 1 uno screening deve rispondere ai seguenti criteri: la malattia deve essere un problema importante di salute pubblica (prevalenza, gravità e costi), la storia naturale della malattia dovrebbe essere conosciuta, la definizione della malattia dovrebbe essere sicura e accettata, dovrebbe esserci una fase latente o pre-sintomatica, deve essere disponibile un test appropriato (semplice, riproducibile, affidabile, non dannoso, di basso costo), il costo dello screening dovrebbe essere economicamente favorevole, deve essere disponibile un trattamento efficace, devono essere disponibili le opportunità per una diagnosi di certezza, e il trattamento precoce deve migliorare la prognosi. Le malattie delle quali è possibile fare lo screening neonatale sono diverse 2, e i programmi di screening variano da Stato a Stato e non c è omogeneità neanche tra le varie Regioni italiane. In Italia screening obbligatori sono quelli per fenilchetonuria, ipotiroidismo e fibrosi cistica, facoltativi quelli programmabili ed eseguiti in alcune 56 Il Pediatra settembre 2010

2 aree per un cumulo di patologie: galattosemia, deficit di biotinidasi, malattia delle urine a sciroppo d acero, sindrome adrenogenitale, anemia drepanocitica, talassemie. In alcune Regioni è stato introdotto lo screening metabolico allargato con la spettrometria Tandem Mass. Per alcuni screening vengono impiegate indagini strumentali (sordità congenita, displasia evolutiva dell anca), e per alcune malattie genetiche analisi molecolare del DNA (morbo di Wilson). La legge 104 del 5 febbraio 1992 ha introdotto l obbligatorietà per le Regioni italiane di eseguire i test di screening neonatali per fenilchetonuria (1 caso su nati), ipotiroidismo congenito (1 caso su nati) e fibro sici st ic a (1 caso su nati), ma con possibilità per le singole Regioni di attivare programmi integrativi per endocrinopatie ed errori congeniti del metabolismo. Il Rapporto tecnico del 2007 della Società italiana per gli screening neonatali 3 ha fornito una sintesi dei dati provenienti dai 32 centri di screening neonatale in Italia: è stato individuato un neonato affetto da una qualsiasi forma di iperfenilalaninemia ogni nati vivi, per l ipotiroidismo congenito risulta un incidenza pari a 1:1.391 nati vivi con elevata variabilità nei diversi centri, per la fibrosi cistica di 1:399, e un incidenza complessiva di patologie metaboliche rilevate mediante spettrometria tandem mass pari a 1:3.547 nati vivi (1:6.651 difetti di β-ossidazione, 1: aminoacidopatie, 1: acidosi organiche). Una proiezione di tali dati sulla totalità dei nati in Italia stimerebbe circa 150 neonati per anno affetti da patologia metabolica. Il prelievo per lo screening viene eseguito nel nido sempre prima della dimissione, in terza-quinta giornata di vita dopo l avvio dell alimentazione; si pratica una incisione puntiforme sul tallone con una lancetta, e vengono prelevate poche gocce di sangue capillare che vengono assorbite su una speciale carta da filtro (Guthrie card). Lo screening viene ripetuto in quinta giornata di vita in caso di dimissione precoce. Vengono applicati dei protocolli speciali ai neonati con peso alla nascita inferiore a grammi (due nuovi prelievi a 14 e 30 giorni), ai neonati sottoposti a nutrizione parenterale totale o parziale (nuovo prelievo a 48 ore dal suo termine) o a exsanguino-trasfusione (prelievo per lo screening prima della exsanguino-trasfusione e nuovo prelievo dopo 7 giorni dall ultima). S Il prelievo per lo screening obbligatorio viene eseguito nel nido sempre prima della dimissione, in terza-quinta giornata di vita dopo l avvio dell alimentazione Screening facoltativi Galattosemia. È provocata dalla carenza di enzimi del metabolismo del galattosio, quali la galattochinasi, galattosio-1-fosfato-uridil-trasferasi, uridin-difosfo-galattosio- 4-epimerasi. Si avrà accumulo in vari organi di galattosio, che deriva dal lattosio, costituente principale del latte sia materno che formulato. La sintomatologia è immediatamente grave fin dalle prime poppate, con quadri di gravità variabile; l incidenza è di 1: nuovi nati. Lo screening si avvale del test di Beutler con ricerca dell attività enzimatica galattosio-1-fosfato-uridil-transferasi negli eritrociti. Sindrome adrenogenitale congenita. Si tratta di un gruppo di disordini della sintesi di cortisolo e aldosterone, che si trasmettono con modalità autosomica recessiva. Di gran lunga il più frequente è il deficit di 21-idrossilasi che causa deficit di cortisolo e aldosterone e accumulo a monte del precursore 17-idrossiprogesterone e androgeni. I bassi livelli di cortisolo plasmatico provocano un aumento della secrezione di ACTH, responsabile dell ipertrofia cortico-surrenalica. L incidenza complessiva è di 1: nati vivi, e una stima di 1:60 portatori 4 ; l eterogeneità genetica è alta per la possibilità di identificazione molecolare di numerose mutazioni in omozigosi o in eterozigosi composta. Lo screening è basato sul dosaggio del 17-idrossiprogesterone con metodica radioimmunologica o immunoenzimatica 5. Il trattamento si avvale di una terapia sostitutiva con glicocorticoidi, e dell eventuale correzione chirurgica di genitali esterni ambigui nei casi in cui si è instaurata una condizione di pseudoermafroditismo femminile per eccesso di virilizzazione di soggetti con sesso cromosomico femminile (cariotipo 46, XX). Il Pediatra settembre

3 Neonatologia Medicina preventiva Malattia delle urine a sciroppo d acero. Malattia da accumulo dei chetoacidi a catena ramificata, a trasmissione autosomica recessiva, determinata da un deficit delle carbossilasi dei chetoacidi a catena ramificata, derivati dai rispettivi aminoacidi valina, leucina e isoleucina. L incidenza è di 1: nati; si manifesta con esordio acuto da intossicazione nelle prime due settimane di vita. Screening con test di Guthrie e conferma diagnostica con la determinazione degli aminoacidi plasmatici. Omocistinuria. Da deficit di cistationina-β-sintetasi, con una incidenza di un caso ogni nati, responsabile di ritardo mentale, dislocazione del cristallino, osteoporosi, arteriopatie aterosclerotiche. Il test di screening è un test di Guthrie, in cui si utilizzano ceppi di Bacillus subtilis che necessitano di metionina per la crescita. Dislipidemie. Scopo dello screening è di individuare soggetti e famiglie a rischio di ipercolesterolemie ad alta incidenza nella popolazione, che rivestono un ruolo importante nella genesi delle patologie cardiovascolari. Il metodo più sensibile e specifico è il dosaggio della apoproteina B attraverso tecniche radioimmunoenzimatiche, la cui concentrazione si stabilizza intorno alla quinta giornata di vita e non risente di variazioni della dieta 6. S La spettrometria Tandem-Moss consente, partendo da un volume molto piccolo di materiale biologico (Guthrie card), di sottoporre a screening contemporaneamente più di 40 malattie metaboliche ereditarie con elevata sensibilità e specificità Screening metabolico allargato: la spettrometria Tandem-Mass.A l lafi nedeg l ia n n i Novanta è stata sviluppata questa nuova metodica d analisi che consente, partendo da un volume molto ridotto di materiale biologico (Guthrie card), di sottoporre a screening contemporaneamente più di 40 malattie metaboliche ereditarie con elevata sensibilità e specificità, in particolar modo aminoacidopatie, organicoacidurie, difetti della beta-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi, e difetti del ciclo dell urea. Si tratta di malattie che, se considerate singolarmente sono rare, ma che tuttavia nel loro complesso hanno una incidenza non trascurabile. Questa metodica si basa sulla capacità di identificare e quantificare le molecole in rapporto alla loro massa o peso molecolare, e del loro rapporto massa/carica, attraverso tecniche di ionizzazione. In alcuni Paesi (Germania, USA, Australia) e in alcune Regioni italiane (Toscana, Veneto) sono stati avviati negli ultimi anni dei programmi di screening neonatale allargato per numerose malattie metaboliche. Dai dati emersi, non c è ancora un consenso internazionale su quali malattie sia utile ed eticamente corretto effettuare la diagnosi alla nascita, per la variabilità della correlazione genotipo-fenotipo in molte di esse e per l assenza di una chiara impostazione terapeutica o dietetica in tutti i quadri potenzialmente diagnosticabili con questa tecnologia. Lo screening neonatale allargato permetterebbe di disporre di dati epidemiologici su un numero maggiore di patologie con vantaggi indubbi sulla programmazione e la realizzazione di interventi di sanità pubblica, finalizzati anche a ottenere un contenimento dei costi a lungo termine per il Servizio Sanitario Nazionale. Malattie da accumulo lisosomiale. Grande interesse è stato rivolto di recente alla possibilità di screening delle malattie da accumulo lisosomiale, un gruppo di oltre 40 patologie ereditarie, con una incidenza complessiva stimata di 1: nati. Per alcune di queste nell ultimo decennio si sono resi disponibili trattamenti innovativi, quali il trapianto di midollo osseo e soprattutto la terapia enzimatica sostitutiva e in prospettiva futura la terapia genica e le cellule staminali 7. I vantaggi potenziali di una diagnosi precoce e in condizioni asintomatiche rendono queste patologie delle candidate preferenziali per lo screening neonatale; ciò vale anche per lo screening della malattia di Wilson (1: nati), disordine genetico del metabolismo del rame, dovuto all accumulo di rame da alterata escrezione biliare del rame per mutazione del gene ATP7B sul cromosoma 13, che si manifesta principalmente con un complesso quadro di epatopatia già in età pediatrica Il Pediatra settembre 2010

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5 Neonatologia Medicina preventiva Screening genetici The Human Genome Project. Una prospettiva futura è rappresentata dalla tecnologia dei DNA chips che permette di studiare l assetto genetico per migliaia di geni; con questo test è possibile valutare l assetto genetico rispetto al normale in relazione a malattie metaboliche, distrofie muscolari, coagulopatie, ecc. I potenziali benefici derivanti dall identificazione di anomalie genetiche includono informazioni su scelte riproduttive future e la consapevolezza delle implicazioni cliniche, a fronte della necessità di conoscere la storia naturale delle malattie anche in riferimento alla correlazione genotipo-fenotipo 9. Screening strumentali Sindrome del cromosoma X fragile. Rappresenta la causa più frequente di ritardo mentale ereditario, con una prevalenza di 1: ; alla nascita spesso non è presente nessun segno clinico specifico. Le ragioni a favore dello screening neonatale includono un risparmio alla famiglia di un iter diagnostico a volte lungo e complesso, l inizio precoce di un trattamento riabilitativo mirato, e l informazione tempestiva alla famiglia dei rischi genetici connessi; di contro, si corre il rischio di compromettere il bonding fra madre e figlio, anche per la mancanza di una cura realmente efficace. S Precocemente diagnosticata, la sordità congenita può essere curata con interventi precoci, per prevenire ritardi di sviluppo cognitivo e di apprendimento con conseguenze sullo sviluppo del linguaggio Screening uditivo. La sordità congenita è caratterizzata da ipoacusia bilaterale significativa, che interessa 2-4/1.000 nati vivi, e in particolare il 2-4% dei neonati ricoverati in terapia intensiva 11. È diagnosticabile alla nascita con le moderne tecnologie a disposizione, ma non viene diagnosticata sino al compimento del primo o secondo anno di vita. Precocemente diagnosticata può essere curata con interventi precoci, per prevenire ritardi di sviluppo cognitivo e di apprendimento con conseguenze sullo sviluppo del linguaggio 12. In passato, nell ambito dell esame clinico del neonato veniva effettuato il test della reattometria che, attraverso uno stimolo uditivo, valutava la reazione del neonato (riflesso palpebrale, risveglio), ovviamente con risultati poco affidabili in termini di sensibilità e di specificità. Un possibile approccio clinico alla ipoacusia può essere rappresentato dall identificazione precoce dei fattori di rischio, rappresentati da 13 : anamnesi familiare di ipoacusia neurosensoriale, peso alla nascita inferiore a grammi, età gestazionale inferiore alle 30 settimane, punteggio di APGAR inferiore a 5 al primo minuto e inferiore a 7 al quinto, prolungata ventilazione meccanica, anomalie craniofacciali, malattie cromosomiche, meningiti batteriche, infezioni intrauterine, disordini metabolici, ittero; è interessante però notare che nel 50% non si rileva alcun fattore di rischio noto. Nel 50-80% dei casi è presente una mutazione del gene CX-26 sul braccio lungo del cromosoma I potenziali evocati uditivi del tronco (ABR) e le otoemissioni acustiche sono metodiche oggi in grado di evidenziare una probabile perdita uditiva fin dal periodo perinatale, in modo oggettivo e con elevata sensibilità e specificità. Dal 2001 è raccomandato lo screening uditivo universale presso il centro nascita entro ore, attraverso le emissioni otoacustiche evocate da transienti ( T EOA E),t e sta f fid abi l e,noni nva s ivoe di facile uso. Si basa sul rilevamento di un segnale acustico, generato nella coclea dal movimento delle cellule ciliate esterne in risposta a un suono, da un microfono in miniatura posizionato nel condotto uditivo del neonato; il tempo di esecuzione del test richiede al massimo sei minuti. I neonati con risposta dubbia devono ripetere il test entro il primo mese di vita, e se permane il dubbio si procede al test ABR 60 Il Pediatra settembre 2010

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7 Neonatologia Medicina preventiva Tabella I - Screening neonatali Metabolici Strumentali Genetici Test di Guthrie Fenilchetonuria, Malattia delle urine a sciroppo d acero, Omocistinuria T4 e/o TSH Ipotiroidismo congenito IRT Fibrosi cistica Test di Beutler Galattosemia 17-Idrossiprogesterone Sindrome adrenogenitale APO-B Dislipidemie Spettrometria Tandem-Mass Aminoacidopatie, organicoacidurie, difetti della β-ossidazione degli acidi grassi, difetti del ciclo dell urea, malattie da accumulo lisosomiale, malattia di Wilson Emissioni otoacustiche Sordit congenita E c o g r a fi a Displasia evolutiva dell anca, Uropatie malformative Pulsossimetria Cardiopatie congenite ECG SIDS Rifl esso rosso (cataratta, glaucoma, retinoblastoma, ecc.) Analisi molecolare del DNA Sindrome del cromosoma X fragile, Distrofi e muscolari, Coagulopatie presso il centro di riferimento. Anche i reparti di Terapia intensiva neonatale sono coinvolti nello screening con un ruolo rilevante, in quanto l ipoacusia è circa 10 volte più frequente (1:100 vs 1:1.000). Lo screening uditivo neonatale è in grado di soddisfare i tradizionali criteri stabiliti per gli screening in genere: si tratta di una condizione non diagnosticabile clinicamente, esiste un test di facile impiego con sensibilità e specificità elevate, sono disponibili provvedimenti terapeutici che consentono di ammortizzare tutti i costi diretti per la cura, prevenendo interventi intensivi e ritardati. Lo screening delle ipoacusie neonatali rappresenta una misura rilevante di salute pubblica: l obiettivo è diagnosticare i deficit uditivi congeniti entro i primi tre mesi di vita e avviare gli interventi terapeutici e riabilitativi entro i sei mesi di vita. Infatti, la diagnosi e la riabilitazione entro sei mesi dalla nascita consentono un potenziale sviluppo delle capacità linguistiche pari a quello dei normoudenti, con un migliore outcome linguistico in età scolare nei bambini diagnosticati attraverso tale screening 15. Risultati interessanti sono emersi dallo studio del genoma virale del citomegalovirus (CMV) su sangue della Guthrie card raccolte per lo screening neonatale; tale metodica infatti potrebbe essere utilizzata per effettuare una diagnosi a posteriori di infezione congenita da citomegalovirus responsabile di deficit uditivo neurosensoriale, che rappresenta il 2-12% tra le diverse cause di sordità 16. L impatto dell infezione congenita da CMV sulla sordità neurosensoriale potrebbe essere sottostimato a causa della difficoltà di diagnosticare l infezione nel momento in cui viene accertata la sordità. Potrebbe essere suggerito l utilizzo del Dried Blood Spot, che consente la determinazione del DNA di CMV tramite PCR sulla Guthrie-card, come test di screening neonatale per la diagnosi di infezione congenita da CMV, con una sensibilità del 100% e una specificità del 98%. Inoltre il DBS test può essere impiegato con successo anche su Guthrie card conservate da anni, e questo consente di ottenere la diagnosi etiologica di quadri clinici di origine incerta o controversa, ed essere utilizzato per studi retrospettivi. Alcuni studi 17, infatti, confermano l utilità del test nell accertamento dell etiologia della sordità, e suggeriscono che la percentuale dei casi legati a CMV congenito sia superiore di quanto riportato in letteratura. Displasia evolutiva dell anca. Condizione di lassità capsulo-legamentosa a livello dell articolazione coxo-femorale, che comporta anomalie di sviluppo dell acetabolo con tendenza alla lussazione della testa femorale. Ha una incidenza di 1:1.000 nati vivi, con un rapporto maschio/femmina di 1 a 6, e una netta prevalenza nell arto di sinistra in circa i 2/3 dei casi 18. Rappresenta la deformità congenita più importante per incidenza, evolutività, difficoltà terapeutiche e per la gravità dei danni funzionali ed estetici che può 62 Il Pediatra settembre 2010

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9 Neonatologia Medicina preventiva S Il razionale dello screening per la displasia evolutiva dell anca si fonda sull esistenza di un periodo preclinico, in cui la diagnosi è possibile e un appropriato intervento terapeutico precoce può cambiare positivamente la storia naturale di questa malattia provocare. Il razionale di questo screening si fonda sull esistenza di un periodo preclinico in cui la diagnosi è possibile e un appropriato intervento terapeutico precoce può cambiare positivamente la storia naturale di questa malattia; infatti numerosi studi mettono in relazione diretta l utilità dello screening con gli esiti favorevoli dei trattamenti conseguentemente effettuati. L American Academy of Pediatrics raccomanda di eseguire di routine, nell ambito dell esame obiettivo del neonato, la manovra di Ortolani-Barlow con un accurata ricerca del segno dello scatto provocato dalla testa del femore che rientra nell acetabolo; in casi dubbi o patologici o in presenza dei fattori di rischio noti (presentazione podalica, familiarità, sesso femminile) è possibile eseguire una ecografia statica e dinamica prima dei sei mesi di vita, oppure una rad iog ra fi adopo i sei mesi di vita 19. Tuttavia, l alta percentuale di risoluzione spontanea, attestata tra il 60 e l 80%, ha creato incertezza su quale sia l approccio più appropriato per i neonati positivi allo screening, alla luce anche dei numerosi studi che hanno messo in evidenza che alcuni trattamenti, sia chirurgici che non, sono risultati associati a un rischio di necrosi avascolare della testa del femore. Pulsossimetria. Le cardiopatie congenite hanno un grande impatto sulla morbilità e mortalità neonatale, con una prevalenza alla nascita in Italia di circa 8:1.000 casi, nuovi casi/anno, con una percentuale di decessi nel primo anno di vita del 10-15% 20. Ogni anno si assiste a un ritardo diagnostico di queste condizioni, e ciò è legato a una diagnosi prenatale operatore-dipendente, e al fatto che l esame clinico post natale di routine difficilmente è in grado di identificarle 21. Di particolare importanza è la diagnosi precoce della cardiopatia congenita dottodipendente (1-1,8/1.000 nati vivi), gruppo di malformazioni cardiache che comprende la trasposizione delle grandi arterie, l atresia della polmonare, la stenosi aortica, la coartazione aortica, la sindrome del cuore sinistro ipoplasico, l interruzione dell arco aortico e il difetto settale atrioventricolare. La pulsossimetria è in grado di fornire un informazione continua circa la saturazione dell ossigeno nel sangue (SpO 2 ), che corrisponde alla percentuale di ossiemoglobina calcolata sul totale delle molecole di emoglobina presenti. Bibliografia 1 Lainie Friedman R. Ethical and policy issues in newborn screening: historical, current, and future developments. NeoReviews 2009; 10: e71-e81. 2 Celia I. Kaye and the Committee on Genetics. Newborn screening fact sheets. Pediatrics 2006; 11: e934-e Cerone R, Caruso U. Rapporto tecnico sui programmi di screening neonatale in Italia anno Società italiana per gli screening neonatali 4 Merke DP, Bornstein SR. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 2005; 365: Zoltan A, Ping Z. Congenital adrenal hyperplasia: diagnosis, evaluation, and management. Pediatr Rev 2009; 30; e49-e57. 6 Daniels SR, Greer FR. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008; 122: Millington DS. Rapid and effective screening for lysosomal storage disease: how close are we? Clin Chem 2008; 54: Gahl WA. Newborn screening for Wilson disease: does liquid chromatography-tandem mass spectrometry provide the solution? Clin Chem 2008; 54: Hayeems RZ, Bytautas JP, Miller FA. A systematic review of the effects of disclosing carrier results generated through newborn screening. J Genet Counsel 2008, 17: Strom CM, Huang D, Li Y et al. Development of a novel, accurate, automated, rapid, high-throughput technique suitable for population-based carrier screening for fragile X syndrome. Genet Med. 2007; 9: Allen D, Harlor B Jr, Charles Bower C et al. Hearing assessment in infants and children: Recommendations beyond neonatal screening. Pediatrics 2009; 124: Mehl L, Thomson V. Newborn hearing screening: the great omission. Pediatrics 1998; 101 (1): e4. 13 American Academy of Pediatrics, Joint Committee on Infant Hearing. Year 2007 position statement: principles and guidelines for early hearing detection and intervention programs. Pediatrics 2007; 120 (4): Evirgen N, Solak M et al. Genotyping for Cx26 and Cx30 mutations in cases with congenital hearing loss. Genet Test 2008; 12(2): Il Pediatra settembre 2010

10 Non va eseguita prima delle due ore di vita, e il valore di SpO 2 viene considerato normale se maggiore al 95%. Le cardiopatie congenite cianogene comportano una SpO 2 inferiore all 88% o una differenza pre/post duttale maggiore al 7%, invece in quelle ostruttive del cuore sinistro dotto-dipendenti si ha una differenza pre/post duttale maggiore al 4-5%; è importante ricordare che i quadri con shunt sinistro-destro non determinano alterazioni della SpO 2. Secondo alcuni studi, la pulsossimetria ha presentato una sensibilità che va dal 72 all 89%, contro una sensibilità del 58-69% ottenuta con l esame clinico obiettivo del neonato, e ciò è in funzione anche del quadro anatomo-funzionale presente 22. Inoltre, questo esame può consentire di ide nt i fic a reat t r aver solavalutazione della SpO 2 in prima giornata altri quadri clinici: polmoniti, pneumotorace spontaneo, tachipnea transitoria, ipertensione polmonare persistente, sepsi, displasia setto-ottica, emorragie cerebrali, ipoglicemia sintomatica, difetto del setto ventricolare e atriale, tachicardia sopraventricolare parossistica, ecc. La valutazione della SpO 2 in prima giornata ha un duplice obiettivo, la prevenzione della dimissione senza diagnosi di cardiopatie congenite, e la diagnosi il più precoce possibile, e tutto ciò a fronte di uno sforzo organizzativo più importante delle neonatologie. Uropatie malformative. Lo screening ecografico per le uropatie malformative risponde alle caratteristiche ideali per l attuazione di uno screening: è di semplice esecuzione e interpretazione, ben tollerato, con elevata sensibilità e specificità per

11 Neonatologia Medicina preventiva le patologie nefrourologiche (aplasie, ipodisplasie, anomalie di forma, ectopie, idronefrosi, pielectasie), ma con il limite di una notevole accuratezza operatore-dipendente. S La prova del riflesso rosso viene eseguita mediante un oftalmoscopio attraverso la trasmissione di luce che viene riflessa dal fondo dell occhio; ogni fattore che impedisca o blocchi la trasmissione del fascio di luce indicherà un alterazione del riflesso rosso Riflesso rosso. In tutti i neonati dovrebbe essere effettuata la prova del riflesso rosso prima della dimissione dal nido, in quanto permette il precoce riconoscimento di patologie potenzialmente pericolose: cataratta, glaucoma, retinoblastoma, anomalie retiniche, malattie sistemiche con coinvolgimento oculare, errori di rifrazione 23. La prova del riflesso rosso viene eseguita mediante un oftalmoscopio attraverso la trasmissione di luce che viene riflessa dal fondo dell occhio; ogni fattore che impedisca o blocchi la trasmissione del fascio di luce indicherà un alterazione del riflesso rosso. Per osservare il riflesso rosso è necessaria la presenza di midriasi, che si può ottenere eseguendo il test in un ambiente poco illuminato o attraverso la somministrazione di colliri ad azione simpaticomimetica o anticolinergica. Il risultato dell esame viene considerato normale quando i riflessi di ambedue gli occhi sono equivalenti in colore, intensità e chiarezza, e non ci sono opacità o macchie bianche. SIDS. La sindrome della morte improvvisa del lattante è una la principale causa di morte nel primo anno di vita nei Paesi industrializzati e la terza causa di morte complessiva della mortalità infantile, con un incidenza di circa 1 caso su nuovi nati 24. È definita una morte improvvisa e inattesa che si verifica apparentemente durante il sonno e che rimane inspiegata dopo accurate indagini. I principali fattori di rischio sono rappresentati da: età inferiore a 4 mesi, sesso maschile, prematurità, basso peso alla nascita, posizione prona o sul fianco ed eccessiva copertura della testa durante il sonno, condivisione del letto con i genitori, esposizione ad alte temperature ambientali e a fumo di sigaretta, assunzione di farmaci sedativi e di alcolici da parte dei genitori, basso livello socioeconomico. Per spiegare le cause della SIDS sono state formulate numerose teorie: apnea Bibliografia segue da pag Nelson HD et al. Universal newborn hearing screening: systematic review to update the 2001 US Preventive Services Task Force Recommendation. Pediatrics 2008; 122: e266-e Barbi M, Binda S et al. Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infection and hearing loss. J Clin Virol 2006; 35 (2): Boudewyns F, Declau et al. Cytomegalovirus DNA detection in Guthrie cards: role in the diagnostic work-up of childhood hearing loss. Otol Neurotol 2009 Sep Gelfer P, Kennedy KA. Developmental dysplasia of the hip. J Pediatr Health Care 2008; 22(5): Shipman SA et al. Screening for developmental dysplasia of the hip: a systematic literature review for the US Preventive Service Task Force. Pediatrics 2006; 117: e557-e Sadowski SL. Congenital cardiac disease in the newborn infant: past, present and future. Crit Care Nurs Clin North A. 2009; 21 (1): Thangaratinam S, Khan KS, et al. Accuracy of pulse oximetry in screening for congenital heart disease in asymptomatic newborns: a systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; 92: F176-F Valmari P. Should pulse oximetry be used to screen for congenital heart disease? Arch Dis Child Fetal Neonatal 2007; 92: American Academy of Pediatrics, Section on Ophtalmology. Red reflex examination in neonates, infants and children. Pediatrics 2008; 122: Moon RY, Fu LY. Sudden infant death syndrome. Pediatr Rev 2007; 28: Skinner JR. Is there a relation between SIDS and long QT syndrome?. Arch Dis Child 2005; 90: Schwatz PJ, Priori SG et al. Molecular diagnosis in a child with sudden infant death syndrome. Lancet 2001; 358: Kinney HC, Thach NT. The sudden infant death syndrome. N Engl J Med 2009; 361: Il Pediatra settembre 2010

12 improvvisa, alterazioni metaboliche, instabilità cardiaca, alterazioni a carico di strutture troncoencefaliche e del sistema seratoninergico, polimorfismi dei geni dei canali del sodio e del potassio. Secondo la teoria dell instabilità elettrica cardiaca, nel periodo neonatale si ha una ridotta stabilizzazione elettrica del cuore con prolungamento dell intervallo QT che predispone ad aritmie potenzialmente letali e quindi alla SIDS. È stato proposto di applicare uno screening elettrocardiografico sulla popolazione neonatale per misurare il QT; infatti un intervallo QTc di durata superiore a 440 msec è associato a un rischio significativo di SIDS. Secondo alcuni studi 25, la sensibilità del test diagnostico è del 50%, la specificità del 97,5%, con un valore predittivo positivo dell 1,4% e un valore predittivo negativo del 99,9%; alla luce di questi risultati, sarebbe possibile prevenire il 50% delle SIDS, mentre il 2,5% dei neonati sarebbe falsamente identificato come sano. Alcuni studi sugli aspetti genetici della SIDS e del suo rapporto con la sindrome del QT lungo 26 hanno spostato l interesse su mutazioni nel gene SCN5A che codifica per il canale del sodio nel cuore, e suggeriscono la possibilità di effettuare uno screening per le mutazioni di questo gene. L ipotesi patogenetica più accreditata è rappresentata dal modello del triplice rischio, per azione simultanea di tre fattori: l età critica (2-4 mesi di vita), i fattori di rischio ambientali, e la vulnerabilità e labilità dei meccanismi di sopravvivenza durante il sonno 27. Gli sforzi organizzativi devono essere rivolti pertanto a interventi educazionali sui fattori di rischio noti nei confronti delle famiglie e degli operatori sanitari, che sono un investimento prioritario rispetto ad altri interventi di prevenzione, la cui efficacia non è ancora stata adeguatamente dimostrata. S Alcuni studi sugli aspetti genetici della SIDS e del suo rapporto con la sindrome del QT lungo hanno spostato l interesse su mutazioni nel gene SCN5A che codifica per il canale del sodio nel cuore, e suggeriscono la possibilità di effettuare uno screening per le mutazioni di questo gene