Agenzia Italiana del Farmaco. Ufficio Autorizzazioni all Immissione in Commercio di Medicinali

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1 Agenzia Italiana del Farmaco Ufficio Autorizzazioni all Immissione in Commercio di Medicinali

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3 Agenzia Italiana del Farmaco Ufficio Autorizzazioni all Immissione in Commercio di Medicinali Programma di sorveglianza del farmaco Xigris Rapporto finale Guido Bertolini, Carlotta Rossi

4 Guido Bertolini Laboratorio di Epidemiologia Clinica Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri Ranica (BG) Carlotta Rossi Laboratorio di Epidemiologia Clinica Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri Ranica (BG) Direttore responsabile Nello Martini Realizzazione editoriale e grafica Il Pensiero Scientifico Editore

5 Indice Prefazione 5 PROGRAMMA DI SORVEGLIANZA DEL FARMACO XIGRIS RAPPORTO FINALE 7 Introduzione 9 Metodi 1 Raccolta dati 1 Monitoraggio dell aderenza al programma di sorveglianza 11 Utilizzo off-label 11 Pazienti trattati e pazienti non trattati 11 Il consumo del farmaco, un confronto internazionale 12 Risultati e discussione 12 Partecipazione allo studio 12 Uso del farmaco 13 Eventi avversi 15 Outcome 17 Confronto con la letteratura 18 Dati internazionali di consumo 23 Conclusioni 25 Bibliografia 25 XIGRIS SURVEILLANCE PROGRAM FINAL REPORT 27 Introduction 29 Methods 3 Data collection 3 Monitoring of the adherence to the surveillance program 3 Off-label Use 31 Treated and untreated patients 31 International comparison of the drug consumption 31 Results and discussion 32 Participation in the study 32 Use of the drug 33

6 Adverse events 36 Outcome 37 Comparison with the literature 37 International comparison of drug consumption 42 Conclusions 44 References 44 Appendice 1. Prima scheda di raccolta dati, utilizzata fino a giugno Appendice 2. Scheda di raccolta dati modificata, utilizzata dopo giugno Appendice 3. Articolo pubblicato sulla rivista Intensive Care Medicine* (con materiale supplementare, editoriale di accompagnamento e corrispondenza) 59 Appendice 4. Rapporto sui dati raccolti con la prima scheda 83 A. Reclutamento dei pazienti nel tempo B. Statistiche Appendix 4. Report on data collected with the first CRF 88 A. Recruitment of patients with time B. Statistics Appendice 5. Rapporto sui dati raccolti con la scheda modificata 93 A. Reclutamento dei pazienti nel tempo B. Statistiche Appendix 5. Report on data collected with the modified CRF 99 A. Recruitment of patients with time B. Statistics Appendice 6. Lista compilatori e centri partecipanti 15 * Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A. Poole D. Use of Drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Medicine 27; 33(3): With kind permission of Springer Science and Business Media

7 Prefazione 5 Prefazione Il modello regolatorio che è stato fino ad oggi utilizzato per governare l area della Farmacovigilanza è sostanzialmente riferito a quanto nato a seguito del disastro della talidomide. Fu chiaro allora che il processo di registrazione di un nuovo medicinale doveva prevedere anche un sistema di vigilanza, capace di intercettare i segnali di rischio collegati con le prescrizioni. Si trattava quindi di organizzare e standardizzare un flusso di segnalazioni spontanee, da parte dei prescrittori dei medicinali, che costituiscono ancora oggi una fonte informativa molto utile per la definizione del profilo beneficio/rischio di un farmaco. Nel frattempo le agenzie regolatorie hanno sviluppato metodiche e attività di Farmacovigilanza attiva, che hanno aiutato molto nell individuazione di reazioni avverse, specie se rare e non attese. Nonostante i progressi della Farmacovigilanza, il profilo di beneficio/rischio all atto della registrazione risulta incompleto e ha necessità di programmi di monitoraggio post-marketing. Ciò impone nuovi approcci, che mettano insieme le due maggiori esigenze per l Agenzia: non perdere l occasione terapeutica offerta da nuovi medicinali potenzialmente innovativi, ma garantire allo stesso tempo quanto più possibile la sicurezza d uso ed assicurare la sostenibilità del sistema. Il progetto Xigris nasce quindi da questa plurima esigenza e spiega come un agenzia regolatoria, che ha al tempo stesso una missione di governo dell area farmaceutica e di salvaguardia della salute pubblica, abbia scelto la strada di non fermarsi al semplice atto della registrazione. I dati presentati in questo rapporto hanno un significato di fondo: trasformare cioè la decisione regolatoria da un semplice atto amministrativo ad un sistema di monitoraggio delle prescrizioni a supporto dei medici nella normale pratica clinica. Lo sforzo di collegare il rimborso e l utilizzo di un nuovo farmaco ad un programma di monitoraggio e di ricerca trova nella pubblicazione di questo report anche il mantenimento di un impegno volto a restituire i dati ai Centri e clinici che hanno partecipato. Il protocollo d uso e l impegno alla raccolta dei dati non va letto come uno sterile atto burocratico, ma come strumento per qualificare la pratica clinica. L obbiettivo è costituito dalla verifica d utilizzo del medicinale rispetto alle indicazioni terapeutiche registrate, per una migliore definizione del place in therapy, per uno studio più accurato degli effetti collaterali, potenziando la raccolta delle segnalazioni spontanee di Farmacovigilanza. Il gruppo di lavoro ha potuto raccogliere ed analizzare i dati in piena autonomia, presentando le proprie osservazioni e commenti indipendentemente sia dall Agenzia, che ha reso possibile questo monitoraggio, sia da parte della Accademia e da parte privata.

8 6 Programma di sorveglianza del farmaco Xigris L AIFA ha supportato questo progetto non solo dal punto di vista finanziario, ma anche mettendo a disposizioni dati ed analisi che arricchiscono il rapporto finale. Rimane ovviamente immutata l indipendenza dell AIFA nell analisi dei risultati dello studio e tali dati saranno utilizzati dall Agenzia nell ambito della propria attività regolatoria e decisionale sia a livello nazionale sia in ambito EMEA. In questo contesto deve essere tenuta distinta la responsabilità di carattere scientifico dei Centri dalla responsabilità di chi deve assumere le decisioni regolatorie. In conclusione il rapporto del progetto Xigris rappresenta una testimonianza di come la ricerca nella normale pratica clinica possa diventare strumento utile e necessario ai fini del processo decisionale di tipo regolatorio. NELLO MARTINI Direttore Generale AIFA

9 Programma di sorveglianza del farmaco Xigris Rapporto finale

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11 Rapporto finale 9 INTRODUZIONE La sepsi severa (sepsi associata a disfunzione d organo) e lo shock settico (sepsi con ipotensione e ipoperfusione) sono condizioni associate ad alta mortalità. 1 È stato stimato che negli Stati Uniti la sepsi severa causa, ogni anno, circa 215. decessi, tanto quanto l infarto acuto del miocardio. 2 I trattamenti per il controllo della sepsi severa e dello shock settico comprendono un precoce ed appropriato trattamento antibiotico, la rianimazione precoce finalizzata a contrastare l ipoperfusione dei tessuti, la diagnosi ed il trattamento della sede chirurgica dell infezione. 3 Terapie con farmaci non antimicrobici sono state proposte e testate in trial randomizzati, doppio cieco, controllati con placebo con risultati deludenti. 4-8 Nel marzo del 21 la rivista The New England Journal of Medicine ha pubblicato i risultati di uno studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo lo studio PROWESS che valutava l efficacia della proteina C ricombinante attivata drotrecogin alpha (attivato) (DrotAA) un farmaco antinfiammatorio e anticoagulante, in pazienti affetti da sepsi severa e shock settico. 1 I risultati dello studio hanno mostrato una riduzione assoluta di mortalità pari al 6,1% (riduzione del rischio relativo 19,4, IC95% 6,6-3,5) nei pazienti con sepsi severa o shock settico trattati con il farmaco. 9 Analisi per sottogruppi, tuttavia, hanno presentato risultati contrastanti, con effetti del farmaco nulli o addirittura dannosi in determinati sottocampioni di pazienti. Inoltre, il trattamento con DrotAA ha prodotto un aumento dei sanguinamenti seri (3,5 versus 2,; p=,6) 9 ed è particolarmente costoso. Sulla base di questo singolo trial randomizzato 9 (ed in particolare alla luce di risultati di analisi per sottogruppi non previste dal protocollo), nell agosto del 22 l EMEA (European Medicines Agency) ha approvato sotto circostanze eccezionali l utilizzo di DrotAA in pazienti adulti con sepsi severa associata ad insufficienze d organo multiple (MOF). 1 L approvazione sotto circostanze eccezionali è applicata solo nei casi in cui la rarità delle indicazioni, lo stato delle conoscenze scientifiche o i principi di etica medica non consentono la raccolta di dati completi sull efficacia e sulla sicurezza sul farmaco 11 e richiede un attento monitoraggio, rivalutato annualmente, dell efficacia e della sicurezza. Dalla data dell approvazione, tre trial randomizzati hanno valutato l efficacia di DrotAA: due (su pazienti a basso rischio di morte e su pazienti pediatrici) sono stati interrotti per futilità ed uno ha registrato dati negativi (il trial XPRESS, i cui dati, pre sentati in occasione di congressi internazionali, non sono ancora stati pubblicati). L autorizzazione al commercio non è stata ritirata e l approvazione è rimasta sotto circostanze eccezionali. Nel 23 il Ministero della Salute italiano ha approvato la commercializzazione di DrotAA, imponendo a tutti gli utilizzatori la partecipazione ad un programma di farmaco-sorveglianza che valutasse l efficacia e la sicurezza del prodotto, insieme al suo tasso di utilizzo. Poiché la sepsi severa e lo shock settico sono trattate quasi esclusivamente nei reparti di Terapia Intensiva (TI), l AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco Ministero della Salute), promotrice dello studio, ha affidato tale programma di farmaco-sorveglianza al gruppo GiViTI (Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva), un gruppo collaborativo che coinvolge più della metà delle TI presenti sul territorio nazionale.

12 1 Programma di sorveglianza del farmaco Xigris Di seguito sono presentati i dati dei pazienti trattati con DrotAA da luglio 23 sino a settembre 27. METODI Raccolta dati Tutti i pazienti trattati con DrotAA erano eleggibili allo studio. La scheda di raccolta dati (CRF) includeva informazioni demografiche di base, le date di ammissione e dimissione dalla TI, la data di inizio del trattamento e la mortalità in TI. Sono state raccolte le variabili necessarie a valutare il grado dell infezione (in termini di sepsi, sepsi severa e shock settico), 14 i punteggi SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II) 15 e SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) 16 riferite al momento dell inizio del trattamento, insieme alle informazioni sull origine e sulle caratteristiche delle infezioni. Le variabili del punteggio SOFA sono state raccolte anche al termine dell infusione del farmaco. Sono stati registrati tutti gli eventi avversi che hanno causato l interruzione o la sospensione della somministrazione. La raccolta dati è avvenuta grazie all utilizzo di un modulo online e di un software specifico inserito nel programma Margherita. Questo programma è già utilizzato da oltre 2 TI nell ambito di un progetto GiViTI per la valutazione continua della qualità dell assistenza erogata. 17 Il programma Margherita è stato progettato in modo tale da potere facilmente espandere la raccolta dati di base (il Core del programma) per soddisfare le necessità di specifici progetti di ricerca. I dati del Core includono dati demografici, diagnosi all ammissione, comorbilità, provenienza e motivo di ammissione, stato chirurgico, SAPS II, insufficienze d organo e patologie insorte, presidi ed interventi effettuati durante la degenza in TI, esito della TI ed ospedaliero. Entrambe le schede di raccolta dati prevedevano svariati controlli di plausibilità e congruenza dei dati inseriti, segnalati in tempo reale. I controlli erano di due tipi: inconsistenza e implausibilità per sé (ad esempio data non valida); inconsistenza e implausibilità rispetto ad altre variabili (ad esempio insufficienza respiratoria in assenza di ventilazione meccanica). Il sistema consente il salvataggio di dati inconsistenti o implausibili, contrassegnando i record come problematici. Tutti i dati sono stati revisionati dal Centro di Coordinamento GiViTI che ha provveduto a contattare le singole TI per chiarire ogni problema rilevato. Tutte le definizioni utilizzate nella raccolta dati sono dettagliatamente riportate in un manuale. Nel giugno 25 le schede di raccolta dati, che permettevano solo una stima grossolana dell appropriatezza della prescrizione e degli aventi avversi, sono state modificate in modo da descrivere attentamente la tempistica di trattamento, il numero e la natura delle disfunzioni d organo, la tempistica degli interventi chirurgici e la severità degli eventi avversi occorsi. Un evento avverso è stato definito come serio nei seguenti casi: ha causato la morte del paziente, lo ha messo a rischio di morte, ha prolungato la sua ospedalizzazione, ha causato danni permanenti alla sua salute, è un sanguinamento intracranico, ha richiesto la trasfusione di 3 o più unità di sacche di sangue. È importante sottolineare che sono stati registrati i soli eventi avversi, inclusi i sanguinamenti, occorsi nel periodo di infusione del farmaco (sia nella scheda originale che in quella modificata). Per alleggerire la compilazione della nuova scheda, sono state rimosse le informa-

13 Rapporto finale 11 zioni relative al punteggio SAPSII e al punteggio SOFA registrato alla fine del trattamento. Le due schede sono riportate in appendice 1 e appendice 2. Monitoraggio dell aderenza al programma di sorveglianza Agli intensivisti era richiesto di segnalare ogni trattamento con DrotAA. Grazie ai dati di vendita del prodotto ai singoli ospedali, fornitici dal Ministero della Salute, siamo stati in grado di identificare i centri potenzialmente non collaboranti. Abbiamo stimato, a partire dal dosaggio raccomandato pari a 24 mcg/kg/ora per un ciclo di 96 ore ed un peso medio di 72,4 kg (dato registrato nel 25 dal gruppo GiViTI) 17 un quantitativo medio di prodotto per paziente trattato pari a 17 mg. Dividendo i milligrammi acquistati per 17 si ottiene così il numero totale di pazienti trattabili in ogni ospedale. In considerazione dell alto costo del farmaco e della relativa rarità delle indicazioni, abbiamo contemplato, nel calcolo, una scorta di prodotto per singolo ospedale utile a trattare sino a 3 pazienti. I direttori degli ospedali che presentavano una differenza tra il numero di pazienti trattabili ed il numero di segnalati superiore a 3 sono stati contattati dall AIFA, in quanto potenzialmente non collaboranti. Questi solleciti sono stati effettuati nei mesi di luglio 24, agosto 25 e maggio 27. Utilizzo off-label Abbiamo identificato l utilizzo off-label (OL) di DrotAA con diversi gradi di accuratezza a seconda della scheda utilizzata per la raccolta dei dati. Il trattamento è stato definito come OL nei seguenti casi: pazienti di età inferiore a 18 anni; pazienti senza sepsi severa o con singola insufficienza d organo legata all infezione; pazienti in cui la somministrazione di DrotAA era iniziata oltre 48 ore dopo la prima disfunzione d organo indotta dalla sepsi (solo per i pazienti trattati dopo gennaio 25, data in cui questa indicazione è apparsa nel foglio illustrativo del prodotto (SPC)); pazienti con una conta piastrinica inferiore a 3, per mm 3 (le ultime due informazioni sono disponibili solo nella CRF modificata). Per quanto concerne il numero di insufficienze d organo, il trattamento è stato considerato in linea con le attuali indicazioni se il paziente presentava più di una disfunzione d organo (definita da punteggi SOFA per apparati superiori a 1 o da ph 7,3 o deficit di base 5, mmol/litro in associazione con un livello di plasma lattato > 1,5 volte il limite del valore normale per la acidosi metabolica) ed almeno una di queste disfunzioni era legata all infezione. Abbiamo valutato se l uso OL del farmaco risulta associato a mortalità e sanguinamento, il più importante evento avverso legato all utilizzo del prodotto. Pazienti trattati e pazienti non trattati Nel corso del 25, 11 TI aderenti al progetto Margherita hanno preso parte ad un programma per la sorveglianza delle infezioni. Sono state registrate tutte le infezioni presenti all ammissione o insorte nel corso della degenza in reparto dei pazienti. Siamo stati in grado di identificare, con una buona approssimazione, i pazienti eleggibili a ricevere DrotAA: adulti con sepsi severa/shock settico e MOF all ammissione o sviluppata durante la degenza che non presentavano controindicazioni al farmaco. I pazienti eleggi-

14 12 Programma di sorveglianza del farmaco Xigris bili non trattati con DrotAA (controlli) sono stati confrontati con i pazienti trattati da luglio 23 a marzo 26. I risultati e i dettagli dell analisi sono pubblicati in un articolo scientifico, 18 riproposto (con il permesso della rivista) in appendice 3. Il consumo del farmaco, un confronto internazionale Per valutare il consumo in Italia di DrotAA, abbiamo confrontato i dati di vendita del farmaco in differenti nazioni europee. Questi dati, forniti dall AIFA, registravano le vendite annuali di DrotAA nel periodo da giugno 23 a giugno 27 in 12 nazioni: Austria, Belgio, Repubblica Ceca, Finlandia, Francia, Germania, Ungheria, Italia, Polonia, Spagna, Svizzera e Regno Unito. I dati di vendita sono espressi in SU (standard units), indicatore ottenuto dividendo i mg di prodotto venduti per la dose comune minima di prodotto utilizzata. Per permettere un confronto corretto, abbiamo incrociato l indicatore SU di ciascuna nazione con due misure socio-economiche: il PIL PPA (Prodotto Interno Lordo procapite a Parità di Potere d Acquisto) ed il numero di abitanti. Il PIL PPA di una nazione rappresenta il potere d acquisto medio per un paniere di prodotti prefissato; è tratto dal database dell International Monetary Fund (World Economic Outlook Database). 19 RISULTATI E DISCUSSIONE Partecipazione allo studio Da luglio 23 a settembre 27, 161 TI hanno reclutato 183 pazienti trattati con DrotAA. La figura 1 presenta l andamento delle segnalazioni nel tempo mentre la figura 2 mostra la relazione tra il numero cumulato di pazienti potenzialmente trattabili con il quantitativo di prodotto acquistato dai centri (si rimanda alla sezione dei metodi per dettagli) ed il numero cumulato di pazienti arruolati. Si evidenzia un aumento importante delle segnalazioni di trattamento (molte delle quali retrodatate) a seguito di ogni sollecito. Questo certifica la validità dell approccio seguito nell indurre i centri non collaboranti alla partecipazione allo studio. Il calcolo del numero di pazienti trattabili permette di stimare la rappresentatività del campione analizzato rispetto alla popolazione globale dei pazienti trattati con il farmaco. Nel dettaglio, dai dati risulta che 334 centri hanno acquistato DrotAA nel periodo da luglio 23 a giugno 27 per un quantitativo utile a trattare un totale di 2637 pazienti. Se assumiamo che ogni ospedale conservi mediamente una scorta di prodotto necessario a completare 2 trattamenti, la nostra casistica di 183 pazienti copre il 55% di tutti i casi trattati in Italia nel periodo considerato. Questa percentuale cala al 51% se ipotizziamo una scorta per 1,5 trattamenti e sale al 66% con una scorta per 3 trattamenti. In ogni caso, la proporzione di pazienti arruolati è elevata, probabilmente la più alta tra analoghi studi di farmaco-sorveglianza. Infine, è interessante notare che le linee dei pazienti trattabili e dei pazienti arruolati nello studio (figura 2) cominciano a divergere in corrispondenza del mese di novembre 24. A questo riguardo è doveroso segnalare una coincidenza: sino ad ottobre 24 abbiamo potuto contare sull attiva collaborazione della Eli-Lilly (l azienda che commercializza il farmaco) nel raccomandare l adesione allo studio. A ottobre 24 abbiamo

15 Rapporto finale Luglio Settembre Novembre Gennaio Marzo Maggio Luglio Settembre Novembre Gennaio Marzo Maggio Luglio Settembre Novembre Gennaio Marzo Maggio Luglio Settembre Novembre Gennaio Marzo Maggio Luglio Settembre Novembre Numero di pazienti segnalati (cumulato) Le frecce indicano i solleciti dell AIFA agli Ospedali potenzialmente non collaboranti. Figura 1 - Andamento delle segnalazioni nel tempo Luglio Agosto Settembre Ottobre Novembre Dicembre Gennaio Febbraio Marzo Aprile Maggio Giugno Luglio Agosto Settembre Ottobre Novembre Dicembre Gennaio Febbraio Marzo Aprile Maggio Giugno Luglio Agosto Settembre Ottobre Novembre Dicembre Gennaio Febbraio Marzo Aprile Maggio Giugno Luglio Agosto Settembre Ottobre Novembre Dicembre Gennaio Febbraio Marzo Aprile Maggio Giugno Luglio Agosto Settembre Ottobre Novembre Dicembre Numero di pazienti potenzialmente trattabili (cumulato) Numero di pazienti reclutati (cumulato) Il numero di pazienti potenzialmente trattabili è calcolato dividendo il totale (in mg) di prodotto acquistato per 17 (si rimanda ai metodi per ulteriori dettagli) e sottraendo il quantitativo necessario a trattare 2 pazienti per centro (prodotto in scorta). Figura 2 - Reclutamento dei pazienti nel tempo. presentato il primo rapporto dello studio, pubblicato in seguito sul sito del GiViTI ( Il report non è stato accolto positivamente dall azienda (come documentato da comunicazioni personali) e la collaborazione si è probabilmente indebolita. La nostra esperienza sottolinea certamente l importanza del ruolo delle aziende nel favorire il successo di un programma di farmaco-sorveglianza ma testimonia la possibilità di ottenere risultati importanti anche senza la collaborazione delle ditte. Uso del farmaco 82 pazienti (7,6%) sono stati esclusi dall analisi in quanto ancora degenti in ICU o perché caratterizzati da dati incompleti o in fase di revisione. Le analisi coinvolgono 11

16 14 Programma di sorveglianza del farmaco Xigris pazienti: 344 registrati con la prima scheda di raccolta dati e 657 con la scheda modificata. In appendice 4A-4B e 5A-5B sono presentate le statistiche dettagliate per le due differenti schede di raccolta dati mentre in tabella 1 sono presentate le principali caratteristiche dell intero campione di 11 pazienti. Tabella 1. Caratteristiche del campione. Sesso N % Età (anni) Maschi , Femmine 33 37, Dati mancanti* 182 N 999 Media (DS) 58,7 (16,4) Mediana 62 Q1-Q Stato chirurgico N % Medico ,1 Chirurgico d elezione 15 1,4 Chirurgico d urgenza ,5 Dati mancanti Trauma N % No ,2 Si 68 6,8 Dati mancanti Gravità della sepsi N % Infezione senza SIRS/sepsi 77 7,7 Sepsi severa 25 25, Shock settico ,3 Dati mancanti Mortalità in TI N % Durata della degenza (giorni) Dimesso vivo ,6 Deceduto ,4 Dati mancanti N 999 Media (DS) 26,1 (37,3) Mediana 18 Q1-Q * Nella prima scheda di raccolta dati il sesso del paziente non è stato registrato.

17 Rapporto finale 15 È interessante notare che il 46% dei pazienti trattati con DrotAA in Italia erano chirurgici, per il 23% d elezione. Infatti, le agenzie regolatorie dovrebbero prestare una particolare attenzione a questo gruppo di pazienti alla luce dei risultati del trial ADDRESS 12 e dello studio PROWESS 2 che hanno mostrato un eccesso di mortalità tra i pazienti chirurgici con singola insufficienza d organo trattati con il farmaco. A seguito di questi risultati, l FDA (Food and Drug Administration) ha allertato i medici attraverso una Dear healthcare professional letter ed ha modificato le indicazioni 2 mentre l EMEA (European Medicines Agency) ha introdotto uno speciale avvertimento per scoraggiare ulteriormente il trattamento di questa tipologia di pazienti. 1 Nel nostro campione, si registra una mortalità del 46,6% per i pazienti medici, del 37,2% per i pazienti chirurgici d urgenza e del 66,7% nel gruppo di pazienti chirurgici d elezione (p<,1). Alla luce di quanto detto, l alto numero di pazienti chirurgici, in particolare d elezione, trattati con il farmaco dovrebbe essere monitorato attentamente. Abbiamo inoltre osservato un aumento significativo (p=,17) dei pazienti trattati entro 2 giorni dall ammissione in TI: 59% nel periodo da luglio 23 a dicembre 24 (N=329), 65,2% nel periodo da gennaio 25 a dicembre 25 (N=362) e 68,% nell ultimo periodo da gennaio 26 a settembre 27 (N=36 la data di trattamento risulta mancante in 4 casi). Una quota importante di questi pazienti presentava certamente sepsi all ammissione ed è lecito domandarsi se la somministrazione del farmaco è iniziata abbastanza precocemente in questi casi. Dobbiamo ricordare che le indicazioni del farmaco, in Europa, prevedono che il trattamento debba essere iniziato entro al massimo 48 ore (si raccomanda entro le 24 ore) dall insorgenza della prima insufficienza d organo indotta dalla sepsi. 21 Si rileva un frequente utilizzo OL del farmaco: 15,6% prima e 27,3% dopo l introduzione delle restrizioni sulla tempistica di trattamento emesse dall EMEA (gennaio 25). Inoltre, il trattamento di 29 ulteriori pazienti può essere considerato potenzialmente OL in quanto iniziato nello stesso giorno di un intervento chirurgico (le indicazioni scoraggiano il trattamento entro 12 ore da una chirurgia). 21 In tabella 2 sono presentate le ragioni di utilizzo OL (i dati sono presentati distintamente per le due CRF e per i periodi precedente e successivo a gennaio 25). Dopo l introduzione delle restrizioni sulla tempistica di trattamento, l utilizzo OL risulta prevalentemente dovuto ad un inizio tardivo del farmaco e, a seguire, all assenza di insufficienze d organo multiple. Mentre nel primo caso l efficacia di DrotAA sembra ridotta, nel sottogruppo di pazienti senza MOF il farmaco sembra risultare potenzialmente dannoso. Entrambi i fenomeni meritano grande attenzione. Eventi avversi Complessivamente, solo in 645 casi su 998 (64,6%) il trattamento è stato completato senza interruzioni, in 1 casi (1,%) il trattamento è stato interrotto almeno una volta mentre in 253 casi (23,4%) l infusione del farmaco è stata interrotta definitivamente prima del termine del trattamento di 96 ore (tabella 3 il dato relativo al trattamento è mancante in 3 casi). Come atteso, il sanguinamento risulta il più frequente evento avverso, insorto, durante l infusione del farmaco, in 13 pazienti (1,3%). Le sedi del sanguinamento sono elencate in tabella 4.

18 16 Programma di sorveglianza del farmaco Xigris Tabella 2. Ragioni di utilizzo OL. Ragioni di utilizzo Off Label (N, %) Prima CRF Seconda CRF Sino a Dopo GEN 25 GEN 25 N=344 N=74 N=583 Età inferiore a 18 anni 1; 2,9% 2; 2,7% 3;,5% Infezione senza SIRS o sepsi 35; 1,2% 13; 17,6% 29; 5,% Nessuna o singola insufficienza d organo 4; 1,2% 11; 14,9% 12; 2,1% Piastrine < 3/mm 3 Non 5; 6,8% 16; 2,7% applicabile > 48 ore tra inizio del trattamento Non Non 121; 2,8% e insorgenza dell insufficienza applicabile applicabile Totale parziale 45; 13,1% 2; 27,% - Totale 65; 15,6% 159; 27,3% Tabella 3. Trattamento. Trattamento N % Completato (96 ore) senza interruzioni ,6 Completato (96 ore) con interruzioni 1 1, per interventi chirurgici 26 26, per procedure invasive 44 44, per sanguinamento 27 27, per altre ragioni 3 3, Interrotto (meno di 96 ore) ,4 per decesso ,2 per sanguinamento 76 3, per altre ragioni 55 21,7 Dati mancanti 3

19 Rapporto finale 17 Tabella 4. Sedi del sanguinamento. Sede N % Gastrointestinale 26 3,2 Cute e tessuti molli 17 19,8 Intratoracica 14 16,3 Intracranica 7 8,1 Genito-urinaria 7 8,1 Intra-addominale 4 4,6 Retroperitoneale, Altro 7 8,1 Dati mancanti 17 NB: Le sedi Altro sono state riclassificate in accordo alle risposte delle queries. Solo con la CRF modificata è stato possibile raccogliere informazioni dettagliate sugli eventi avversi. Nel 44% dei 59 sanguinamenti registrati con la nuova scheda la relazione tra DrotAA e l evento avverso è stata giudicata come probabile, nel 51% possibile (in 3 casi la relazione è stata definita come non giudicabile). Il 42,4% dei sanguinamenti sono stati definiti come seri (3,8% dei pazienti registrati con la nuova CRF); in due casi il sanguinamento sembra aver comportato il decesso del paziente. In tali due casi la relazione tra il farmaco e l evento avverso è stata definita dal medico curante come possibile. La mortalità non è risultata associata a sanguinamento anche se il p value risulta di poco superiore al valore limite convenzionale scelto per attestare la significatività (53,4% nei casi in cui è insorto un sanguinamento contro 44,4%, p=,8). Si sono inoltre osservati 27 eventi avversi diversi da sanguinamento (tutti casi di ridotta conta piastrinica ad eccezione di due). 4 dei 16 eventi avversi registrati con la nuova scheda sono stati classificati come seri. Complessivamente, la percentuale di eventi avversi seri registrati è pari al 4,4% (29 casi su 657, nuova CRF). Outcome Abbiamo registrato una mortalità in TI pari al 45,4% ed una lunghezza di degenza pari a 26,1 giorni (DS: 37,3). Questo tasso di mortalità risulta molto più elevato rispetto a quanto riportato negli studi PROWESS (mortalità a 28 giorni: 26,5%) ed ENHANCE (mortalità a 28 giorni: 27,1%) nel sottogruppo di pazienti con MOF È possibile, per spiegare questa differenza, ipotizzare che i medici italiani riservino DrotAA a pazienti più complessi. Per interpretare correttamente il fenomeno, sarebbe necessario disporre dei dati dei pazienti italiani eleggibili al farmaco che non l hanno ricevuto. Nel TI italiane aderenti al GiViTI hanno partecipato ad un programma di sorveglianza delle infezioni. Sfruttando i dati a nostra disposizione, siamo riusciti ad identificare, con una

20 18 Programma di sorveglianza del farmaco Xigris buona approssimazione, i pazienti eleggibili al trattamento con DrotAA. In tal modo abbiamo potuto verificare l ipotesi sopraccitata secondo cui i medici italiani riservano DrotAA ai pazienti più gravi e, nel contempo, costruire un gruppo di controllo per testare l efficacia-nella-pratica del farmaco. Queste analisi sono riassunte nell articolo scientifico riportato in appendice Brevemente, emerge chiaramente come la popolazione selezionata nello studio PROWESS e nei trial successivi non sia rappresentativa di quella dei pazienti delle TI italiane con sepsi severa, caratterizzati da un rischio di morte molto più elevato. Abbiamo osservato che l utilizzo di DrotAA risulta associato ad un significativo aumento della mortalità nel gruppo di pazienti con MOF che hanno subito un intervento chirurgico d elezione. Questo risultato è in accordo con quanto emerso nel trial ADDRESS: un possibile danno causato dalla terapia con il farmaco per i pazienti con singola insufficienza d organo sottoposti a recente chirurgia. 12 È bene sottolineare che in Europa tali pazienti sono tuttora considerati eleggibili al farmaco e potrebbero subire i danni causati dal trattamento. Confronto con la letteratura Una revisione sistematica della letteratura internazionale ci ha permesso di identificare solo 5 altri programmi di farmaco-sorveglianza dedicati al monitoraggio dell uso di DrotAA (tabella 5). Sfortunatamente, due di questi sono pubblicati solo come abstract e tre risultano caratterizzati da conflitti di interessi. Rimane quindi una sola pubblicazione completa non affetta da conflitto di interessi. Il nostro studio vanta il numero maggiore di TI partecipanti e un numero di pazienti reclutati tra i più alti. Le principali caratteristiche dei campioni (dove disponibili) risultano abbastanza simili nei diversi studi. Per contro, emergono importanti differenze per quel che concerne l uso di DrotAA, il suo profilo di sicurezza ed efficacia. In Italia il farmaco sembra essere somministrato in ritardo rispetto agli altri paesi (la tempistica di trattamento è tuttavia valutata solo rispetto all ammissione in TI, non alla diagnosi di sepsi severa, corretto punto di partenza per la valutazione). D altro canto, la percentuale di pazienti che hanno completato il trattamento risulta maggiore in Italia che nel Regno Unito (unico studio che presenta il dato: 65% contro 46%). L incidenza di eventi avversi è molto variabile. L Italia si colloca al centro, presentando una percentuale di sanguinamenti pari a 3,8% (Polonia: 1,7%, Canada 9,6%). Solo uno studio (il canadese) riporta la percentuale di uso off-label del farmaco. Come è noto, le indicazioni di trattamento di DrotAA sono molto differenti tra Europa e Canada. In Europa il farmaco può essere utilizzato solo se la somministrazione avviene entro 48 ore dall insorgenza della prima insufficienza d organo indotta dalla sepsi; in Canada è indirizzato a pazienti con sepsi severa caratterizzati da alto rischio di morte (determinato grazie all APACHE II o attraverso il numero di disfunzioni d organo acute). Pertanto, mentre in Europa le indicazioni sono chiare e stringenti, in Canada sono abbastanza implicite e delegano al medico la responsabilità di definire un paziente ad altro rischio di morte. Ne consegue che i risultati italiani e canadesi sono difficilmente comparabili. Relativamente all outcome, gli articoli caratterizzati da conflitti di interessi risultano tutti smisuratamente positivi nei confronti del farmaco. È opportuno interpretare tali risultati con cautela e scetticismo.

21 Rapporto finale 19 Tabella 5. Sinossi dei programmi di sorveglianza. ID Pubblicazione Titolo Autori Conflitto di interessi 1 Abstract (18th Annual Congress - Amsterdam, Netherlands, September 25) Analysis of drotrecogin alfa (activated) use in Belgium: comparison to PROGRESS registry data Vincent J, Laterre P, Janes J et al. Impiegati della Eli Lilly tra gli autori Eli Lilly come Sponsor Dichiarazione di conflitto di interessi degli autori 2 Abstract (19th ESICM Annual Congress - Barcelona, Spain, September 26) Multicentre audit of the use of drotrecogin alpha (activated) in United Kingdom Critical Care Units Rowan K, Welch CA, North E et al. (ICNARC) Impiegati della Eli Lilly tra gli autori Eli Lilly come Sponsor Dichiarazione di conflitto di interessi degli autori 3 Articolo scientifico (Med Sci Monit, 26; 12(3): CR ) Results of severe sepsis treatment program using recombinant human activated protein C in Poland Kubler A, Mayzner- Zawadzka E, Durek G et al. Impiegati della Eli Lilly tra gli autori Eli Lilly come Sponsor Dichiarazione di conflitto di interessi degli autori 4 Articolo scientifico (Intensive Care Med, 27; 33(3): ) Evaluating the use of Drotrecogin alfa (activated) in adult severe sepsis: a Canadian multicenter observational study Kanji S, Perreault MM, Chant C et al. Impiegati della Eli Lilly tra gli autori Eli Lilly come Sponsor Dichiarazione di conflitto di interessi degli autori 5 Articolo scientifico (Curr Med Res Opin, 27; 23(1): ) Timing of drotrecogin alfa (activated) initiation in treatment of severe sepsis: a database cohort study of hospital mortality, length of stay, and costs Erns FR, Johnston JA, Pulgar S et al. Impiegati della Eli Lilly tra gli autori Eli Lilly come Sponsor Dichiarazione di conflitto di interessi degli autori 6 Rapporto Programma di sorveglianza del farmaco Xigris - Rapporto finale Bertolini G, Rossi C Impiegati della Eli Lilly tra gli autori Eli Lilly come Sponsor Dichiarazione di conflitto di interessi degli autori Segue

22 2 Programma di sorveglianza del farmaco Xigris Segue Tabella 5 ID Nazione Periodo di studio Numero di TI Numero di pazienti trattati % Pazienti chirurgici % 2 o più OD % Ventilati Tempistica trattamento (h) 1 Belgio 9/23-9/24 Non disponibile 47 Non disponibile Non disponibile Non disponibile Non disponibile 2 Regno Unito Non disponibile Non disponibile 94.9% 9.5% Mediana: 2 Q1-Q3:11-35 DALL'AMMISSIONE Polonia 4/23-11/ % 1.% 88.4% Non disponibile 3 4 Canada (Ontario e Quebec) 3/23-2/ Non disponibile 99.2% Non disponibile <12: 35.9%; 12-24: 4.1%; 24-48: 15.8%; >48: 8.1% DALLA DIAGNOSI DI SEPSI SEVERA 5 USA 11/21-6/ % Non disponibile Non disponibile Stesso giorno: 43%; il giorno dopo: 3%; giorno 2+: 27% DALLA DIAGNOSI DI SEPSI SEVERA 6 Italia 7/23-9/ % 97.3% 95.8% Stesso giorno: 22.3%; il giorno dopo: 26.8%; giorno 2+: 5.9% DALL'AMMISSIONE Segue

23 Rapporto finale 21 Segue Tabella 5 ID % Trattamenti completati con interruzioni % Trattamenti interrotti % Trattamenti completati % Sanguinamenti [seri] % Eventi avversi % Mortalità in TI % Mortalità in H % Uso OFF-LABEL [controindicazioni parziali] 1 Non disponibile Non disponibile Non disponibile Non disponibile Non disponibile Non disponibile 51.6% Not available 2 24.% 3.% 46.% 4.6% 6.7% Non disponibile Non disponibile Not available 3 Non disponibile Non disponibile Non disponibile 5.% [1.7%] Non disponibile 38.9% Non disponibile Not available 4 Non disponibile Non disponibile Non disponibile [9.6%] Non disponibile Non disponibile 45.4% 1.5% [19.9%] 5 Non disponibile Non disponibile Non disponibile Non disponibile Non disponibile Non disponibile 51.7% Not available 6 1.% 23.4% 64.6% 1.3% [3.8%] 13.% 45.4% Non disponibile 24.4% [25.3%] Segue

24 22 Programma di sorveglianza del farmaco Xigris Segue Tabella 5 ID Controlli Analisi principale Risultati (pazienti belgi del registro PROWESS con 2 o più OD) Regressione logistica per stimare gli odds ratio (OR) del trattamento con DrotAA e della mortalità ospedaliera, dopo aver aggiustato per insufficienza d'organo ed età. Il trattamento con DrotAA riduce il rischio di morte del 39% (OR=.61, 95% CI=.4-.92, p=.2). Riduzione assoluta del rischio di morte pari a 12.8%. 2 Non applicabile Analisi descrittiva dei pazienti trattati con DrotAA, confrontati con lo studio PROWESS e ENHANCE. I pazienti erano maggiormente ventilati e presentavano più disfunzioni d'organo che negli studi PROWESS e ENHANCE. Il tasso di sanguinamenti seri è risultato più elevato del PROWESS e inferiore a quanto rilevato nello studio ENHANCE (Registro Nazionale per la Sepsi Severa) Regressione logistica per stimare l'efficacia terapeutica di DrotAA. I pazienti trattati con DrotAA presentano, rispetto ai non trattati, un rischio relativo di morte inferiore del 31% (riduzione assoluta del rischio di morte: 17.3%). Il modello di regressione logistica multivariata ha dimostrato che il trattamento con DrotAA era, indipendentamente dall'età, dal tipo di disfunzione d'organo e dal decorso clinico, il fattore più significativo legato alla riduzione del rischio di morte. 4 Non applicabile Regressione logistica multivariata (metodo forward) per determinare i predittori della mortalità e dei sanguinamenti maggiori. La mortalità e i sanguinamenti associati all'uso di DrotAA sono maggiori rispetto a quanto riportato nei trial randomizzati. La regressione logistica ha rilevato che l'età superiore a 65 anni, 3 o più OF e l'origine nosocomiale dell'infezione sono predittori della mortalità e che il trattamento con DrotAA effettuato entro 12 ore dalla diagnosi di sepsi severa è associato ad una diminuzione del rischio di morte. Il modello ha inoltre dimostrato che avere 4 o più OF e una controindicazione relativa al farmaco sono predittori di sanguinamenti seri. 5 Non applicabile Regressione logistica multivariata per la mortalità in H, regressione lineare per la lunghezza di degenza (trasformata logaritimica) e per i costi (trasformata logaritmica). La tempistica del trattamento con DrotAA è associata ad outcome sia economici che clinici nei pazienti con sepsi severa. Il trattamento precoce è associato ad una mortalità inferiore (giorno 2+ versus stesso giorno)

25 Rapporto finale 23 Dati internazionali di consumo La figura 3 mostra l andamento delle vendite di DrotAA (SU) dal 23 al 27 in 12 nazioni europee (per 1. abitanti) x Austria Belgio Repubblica Ceca Finlandia Francia Germania Ungheria Italia Polonia Spagna Svizzera Regno Unito Figura 3 - SU (Standard Units) di DrotAA vendute dal 23 al 27, in 12 nazioni europee (per 1. abitanti). Se si escludono la Gran Bretagna ed il Belgio, chiari outlier, l Italia è tra le nazioni che consumano maggiormente il farmaco. È però importante sottolineare che in Italia, così come in altre 4 nazioni (Austria, Belgio, Repubblica Ceca e Ungheria), il farmaco è stato commercializzato con un anno di ritardo rispetto agli altri stati. È importante considerare questo fatto nell interpretazione del grafico. L Italia si posiziona centralmente tra i paesi europei rispetto al quantitativo di farmaco venduto (ogni 1. abitanti). Nella maggior parte delle nazioni (7 su 12, 58%), Italia inclusa, le vendite registrate nel secondo anno di commercializzazione superano quelle ottenute nel primo. È interessante notare che l Italia si posiziona al secondo posto per riduzione relativa delle vendite tra il 27 e il 26 (tabella 6). In figura 4 le SU di DrotAA vendute sono valutate a parità di PIL PPA (Prodotto Interno Lordo a Parità di Potere d Acquisto) pro capite. Questa figura permette una valutazione dei consumi di farmaco che tenga conto del benessere della nazione. Il Regno Unito rimane il principale consumatore del farmaco, seguito dal Belgio. La Polonia e la Germania guadagnano molte posizioni. L Italia rimane in alta posizione nelle vendite ma registra un netto andamento decrescente nel corso dell ultimo anno.

26 24 Programma di sorveglianza del farmaco Xigris Tabella 6. Riduzione relativa delle vendite di DrotAA nel 27 rispetto al 26. Nazione Riduzione relativa nella vendita (27-26) Belgio - 33% Italia - 25% Regno Unito - 21% Spagna - 1% Francia - 6% Austria % Finlandia % Ungheria % Svizzera % Germania + 8% Polonia + 17% Repubblica Ceca x Austria Belgio Repubblica Ceca Finlandia Francia Germania Ungheria Italia Polonia Spagna Svizzera Regno Unito Figura 4 - SU (Standard Units) di DrotAA vendute dal 23 al 27, in 12 nazioni europee (per PIL PPA).

27 Rapporto finale 25 Conclusioni Tutti i programmi di farmaco-sorveglianza che mirano a monitorare l uso di farmaci costosi dovrebbero valutare attentamente la partecipazione dei centri. Risulta di fondamentale importanza la disponibilità e lo sfruttamento dei dati di vendita del prodotto ai singoli Ospedali. Un campione sufficientemente rappresentativo dei pazienti trattati con il farmaco offre importanti informazioni sulla sicurezza del farmaco nella reale pratica clinica e sulle prescrizioni. La disponibilità di dati relativi a pazienti potenzialmente eleggibili al farmaco e non trattati (gruppo di controllo o non esposti) è fondamentale per ricavare importanti indicazioni sull efficacia-nella-pratica del trattamento. Questo studio, insieme ai dati tratti dalle sperimentazioni cliniche disponibili, sottolinea come il profilo di rischio-beneficio di DrotAA sia discutibile. In particolare il trattamento con DrotAA può sortire effetti controproducenti in particolari sottogruppi di pazienti considerati eleggibili secondo le attuali indicazioni. In considerazione del fatto che il farmaco è stato approvato sulla base dei risultati di un singolo trial (frutto di analisi non programmate e su sottogruppi di pazienti non predefiniti), che tutti i trial successivi all approvazione sono stati prematuramente arrestati per futilità o hanno mostrato risultati negativi, che il farmaco è stato approvato sotto circostanze eccezionali, consideriamo come necessario, nell interesse del paziente, il ritiro del prodotto dal mercato e la richiesta di un nuovo trial confermatorio, randomizzato e indipendente in grado di chiarire il profilo di rischio-beneficio di DrotAA. BIBLIOGRAFIA 1. Rangel-Frausto MS, et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. Jama 1995; 273: Angus DC, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 21; 29: Dellinger RP, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 24; 3: Abraham E, et al. Double-blind randomised controlled trial of monoclonal antibody to human tumour necrosis factor in treatment of septic shock. NORASEPT II Study Group. Lancet 1998; 351: Fisher CJ Jr, et al. Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor receptor:fc fusion protein. The Soluble TNF Receptor Sepsis Study Group. N Engl J Med 1996; 334: Nasraway SA. The problems and challenges of immunotherapy in sepsis. Chest 23; 123: 451S- 9S. 7. Opal SM, et al. Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. The Interleukin-1 Receptor Antagonist Sepsis Investigator Group. Crit Care Med 1997; 25: Warren BL, et al. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. Jama 21; 286: Bernard GR, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 21; 344: EMEA. European Public Assessment Report. Scientific discussion for the approval of Xigris Last access: April, 27; Available at: EMEA. Guideline on procedures for the granting of a marketing authorisation under excep-

28 26 Programma di sorveglianza del farmaco Xigris tional circumstances, pursuant to article 14 (8) of regulation (ec) no 726/24. Last access: January 26; Available at: Abraham E, et al. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med 25; 353: Nadel S, et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomised controlled trial. Lancet 27; 369: Levy MM, et al. 21 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med 23; 29: Le Gall JR, et al. A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. JAMA 1993; 27: Vincent JL, et al. Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective study. Working group on sepsis-related problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Crit Care Med 1998; 26: Boffelli S, et al. Continuous Quality Improvement in Intensive Care Medicine. The GiViTI Margherita Project - Report 25. Minerva Anestesiol 26; 72: Bertolini G, et al. Use of Drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 27; 33: International Monetary Fund. World Economic Outlook Reports Last access: December 27; Available at: 2. US Food and Drug Administration. 25 Safety Alert: Xigris [drotrecogin alfa (activated)]. Last access: January 26; Available at: DHCP.htm. 21. EMEA. Xigris - Summary of Product Characteristics Last access: April, 27; Available at: Dhainaut JF, et al. Drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis patients with multiple-organ dysfunction: data from the PROWESS trial. Intensive Care Med 23; 29: Vincent JL, et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global openlabel trial ENHANCE: further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 25; 33:

29 Xigris Surveillance Program Final Report

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31 Final Report 29 INTRODUCTION Severe sepsis (sepsis associated with organ dysfunction) and septic shock (sepsis with hypotension and hypoperfusion) continue to carry a high mortality rate. 1 It has been estimated that in U.S. severe sepsis causes every year about 215, deaths, so reaching the acute myocardial infarction. 2 Strategies for management of severe sepsis and septic shock include early and appropriate antibiotic treatment, early resuscitation finalized to contrast tissue hypoperfusion, diagnosis and treatment of surgical source of infection. 3] Pharmacological therapies other than antimicrobial drugs have been proposed and tested in randomized, doubleblind placebo-controlled trials, with deluding results. 4-8 On March 21 The New England Journal of Medicine published the results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, the PROWESS study, that investigated the efficacy of recombinant human activated protein C, drotrecogin alpha activated (DrotAA), an anti-inflammatory and anticoagulant drug, in patients with severe sepsis and septic shock. 1 These results suggested that DrotAA could reduce mortality of patients affected by severe sepsis or septic shock: treatment with this drug provided a statistically significant 6.1% absolute reduction of mortality (relative risk reduction 19.4, 95%-CI ). 9 Subgroup analyses, however, showed intriguing results, demonstrating that the use of DrotAA could be ineffective or even detrimental in some subgroups of patients. Moreover, treatment with DrotAA produced an increase in serious bleeding events (3.5 versus 2.; p=.6) 9 and it is really expensive. On the basis of this single randomized trial, 9 and relying on the results of nonprespecified subgroup analyses, in August 22 the European Medicines Agency (EMEA) approved under exceptional circumstances drotrecogin alpha activated (DrotAA) for adult patients with severe sepsis associated with multi-organ failure (MOF). 1 The EMEA approval under exceptional circumstances is applied when the rarity of the indication, the state of scientific knowledge or the principles of medical ethics do not allow for the provision of comprehensive data on the efficacy and safety of the drug 11 and calls for a strict monitoring with annual reassessment of safety and efficacy. Since the approval, out of the three randomized clinical trials performed on DrotAA, two (one on low-risk-of-death patients and one on paediatric patients) have been stopped early for futility, and one was negative (the XPRESS trial, not yet published but presented at international congresses). The authorization was not withdrawn and the approval remained under exceptional circumstances. In 23 the Italian Ministry of Health approved DrotAA use, requiring all users to participate in a pharmaco-surveillance program to evaluate the safety and efficacy of the drug, and the degree of drug utilization. Since severe sepsis and septic shock are almost exclusively treated in intensive care units (ICUs), the Italian Medicines Agency of the Ministry of Health (AIFA-Agenzia Italiana del Farmaco), which has founded the study, entrusted it to GiViTI (Italian Group for the Evaluation of Interventions in Intensive Care Medicine), a nationwide network that includes more than half of the Italian ICUs. Here we present data of patients treated with DrotAA from July 23 through September 27.