Nel 2002, negli Stati Uniti, l artrite gottosa

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1 La gotta: un aggiornamento AARON T. EGGEBEEN University of Pittsburgh Ogni anno l artrite causata dalla gotta (artrite gottosa) è responsabile, negli Stati Uniti, di milioni di visite mediche ambulatoriali, e la prevalenza della condizione patologica è in aumento. La gotta è causata dalla deposizione nei tessuti di cristalli di urato monosodico, che determina lo sviluppo di artrite, masse a livello dei tessuti molli (tofi), nefrolitiasi e nefropatia da urati. Il precursore biologico della gotta è rappresentato dall elevazione dei livelli sierici di acido urico (iperuricemia). L iperuricemia asintomatica è una condizione frequente, e solitamente non progredisce fino a una gotta clinicamente evidente. La gotta acuta si presenta solitamente con dolore, eritema e tumefazione a livello di una o di più articolazioni degli arti inferiori. La diagnosi è confermata dal riscontro dei cristalli di urato monosodico a livello del liquido sinoviale. Il trattamento di prima scelta della gotta acuta prevede la somministrazione di farmaci anti-infiammatori non-steroidei o di corticosteroidi; la scelta del farmaco dipende dalle patologie associate. La colchicina rappresenta il trattamento di seconda scelta. In seguito ad un primo attacco di gotta acuta occorre intervenire sui fattori di rischio modificabili (es. dieta con elevata introduzione di purine, assunzione di alcool, obesità, terapia diuretica). La terapia volta a ridurre i livelli di urati va iniziata dopo che il paziente ha presentato attacchi multipli, oppure in seguito allo sviluppo di tofi o di nefrolitiasi da urati. L allopurinolo rappresenta il trattamento più comune della gotta cronica. In pazienti con funzione renale conservata e senza una storia di nefrolitiasi una possibilità terapeutica alternativa prevede la somministrazione di uricosurici. Nel corso di un trattamento volto a ridurre i livelli di urati il dosaggio dei farmaci va progressivamente aumentato, fino a che i livelli sierici di acido urico diventano inferiori a 6 mg/dl (355 µmol/l). Quando si inizia una terapia volta a ridurre i livelli di urati la somministrazione profilattica associata di basse dosi di colchicina è in grado di ridurre le esacerbazioni della malattia. (Am Fam Physician 2007; 76: 801-8, Copyright 2007 American Academy of Family Physicians). Nel 2002, negli Stati Uniti, l artrite gottosa è risultata responsabile di 3,9 milioni di visite mediche ambulatoriali. 1 A differenza di quanto avviene per altre patologie reumatiche, per la gotta l eziologia è ben caratterizzata, la fisiopatologia è nota, la diagnosi è semplice, e sono disponibili terapie efficaci e poco costose. I dati disponibili indicano tuttavia che, anche in presenza di un assistenza sanitaria universale, in una percentuale pari al 50% dei pazienti il trattamento della gotta è subottimale. 2 Secondo il National Health and Nutrition Examination Survey III, tra gli uomini di età superiore a 30 anni e le donne di età superiore a 50 anni la prevalenza complessiva della gotta (definita tale in base ai sintomi lamentati dal paziente e alla successiva diagnosi del medico) sarebbe pari al 2%. 3 Nessuno studio di popolazione ha utilizzato, come criterio diagnostico, la deposizione intra-articolare di cristalli. Secondo dati recenti, raccolti negli Stati Uniti da compagnie di assicurazione sanitaria, nel periodo compreso tra il 1990 ed il 1999 l incidenza della gotta sarebbe aumentata ogni anno di 2 casi ogni soggetti. 4 L aumento dell incidenza di condizioni come l obesità, e di patologie mediche croniche come l ipertensione, trattata con la somministrazione di diuretici, sarebbero tra i fattori responsabili dell aumento dell incidenza della gotta. Epidemiologia e fisiopatologia L acido urico è un prodotto collaterale del catabolismo delle purine. Nella maggior parte dei mammiferi l enzima urato ossidasi (uricasi) converte l acido urico in allantoina, per cui i livelli sierici di acido urico si mantengono molto bassi (inferiori a 1 mg/dl [60 mmol/l]). 6 Nell uomo e nelle scimmie antropomorfe, d altro canto, i geni per l uricasi risultano mutati, diventando disfunzionali. 6 L iperuricemia (cioè una concentrazione sierica di acido urico superiore a 6,5 mg/dl [385 mmol/l]) rappresenta pertanto una condizione frequente nella popolazione generale; l iperuricemia è spesso causata da un associazione di fattori come una dieta con elevata introduzione di purine, assunzione di alcool, terapia con diuretici, diminuzione della clearance renale. La gotta è la conseguenza di un alterazione del metabolismo delle purine che conduce a iperuricemia. Quando vengono superati i limiti di solubilità locale dell acido urico la deposizione dei cristalli di urato monosodico a livello delle articolazioni, del rene e dei tessuti molli può causare le manifestazioni cliniche della gotta, come artrite, sviluppo di masse a livello dei tessuti molli (tofi), nefrolitiasi e nefropatia da urati. L iperuricemia asintomatica è peraltro una condizione frequente, che solitamente non porta allo sviluppo di una gotta clinicamente evidente. 5 - febbraio Minuti

2 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze)*: Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Le misurazioni dei livelli sierici di acido urico sono utili nella valutazione della gotta; tali misurazioni, tuttavia, non possono essere utilizzate da sole per confermare o escludere la diagnosi I farmaci anti-infiammatori non-steroidei, i corticosteroidi e la colchicina rappresentano efficaci trattamenti della gotta acuta Nei pazienti con gotta occorre prendere in considerazione alcuni fattori di rischio modificabili, come obesità, terapia con diuretici, dieta con elevato contenuto di purine, assunzione di alcool Livello di evidenza Referenze bibliografiche C 12, 17, 19 B 20, B 13, 14, 17 Una terapia volta a ridurre i livelli di urati è indicata nei pazienti con attacchi di C 20 gotta ricorrenti, tofi, artropatia con danno articolare evidente all esame radiografico Quando si inizia una terapia volta a ridurre i livelli di urati, una profilassi di 3-6 B 20, 28 mesi con basse dosi di colchicina può ridurre il rischio di esacerbazioni L obiettivo terapeutico di un trattamento volto a ridurre i livelli di urati è costituito B 20, 29 da livelli sierici di acido urico inferiori a 6 mg/dl (335 µmol/l) L allopurinolo è il farmaco di prima scelta del trattamento volto a ridurre i livelli C 20 di urati A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente # ; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito Il rapporto tra iperuricemia e malattie cardiovascolari rappresenta un argomento controverso. Secondo uno studio di piccole dimensioni, aperto, randomizzato e controllato, pazienti trattati con allopurinolo presenterebbero, in seguito ad interventi chirurgici di bypass coronarico, outcome post-operatori più favorevoli. 7 Un associazione tra iperuricemia ed ipertensione è stata descritta da numerosi studi, comprendenti coorti dello studio di Framingham 8 ed uno studio di piccole dimensioni, aperto, a crossover. 9 Una recente meta-analisi di studi prospettici, d altro canto, dopo aver preso in considerazione l influenza esercitata da possibili variabili di confondimento (peso, pressione arteriosa, fumo di sigaretta, sesso) non ha invece descritto un associazione tra iperuricemia ed outcome cardiovascolari sfavorevoli. 10 Anche la diagnosi clinica di gotta è stata associata ad outcome cardiovascolari sfavorevoli. Secondo uno studio recente, che ha preso in considerazione le possibili variabili di confondimento, pazienti maschi con gotta presenterebbero un piccolo rischio indipendente di infarto miocardico acuto. 11 Fattori di rischio L artrite gottosa è attribuibile ad un intensa infiammazione, secondaria alla deposizione di cristalli 6 - febbraio Minuti di urato monosodico a livello articolare. I fattori locali che contribuiscono a questa deposizione comprendono modificazioni del ph (ad esempio la chetosi perioperatoria in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici), abbassamenti della temperatura corporea (che renderebbero conto degli attacchi che si manifestano nel corso delle ore notturne), il livello di disidratazione articolare (ad esempio in seguito all inizio di una terapia diuretica). La maggior parte dei pazienti con elevazione dei livelli sierici di acido urico, d altro canto, non sviluppa una gotta clinicamente evidente. Secondo uno studio, in pazienti con livelli sierici di acido urico compresi tra 7 e 8,9 mg/dl ( mmol/l) l incidenza annuale di gotta sarebbe pari allo 0,5%, mentre in presenza di livelli pari o superiori a 9 mg/dl (535 mmol/l) l incidenza annuale sarebbe pari al 4,5%. 12 Qualsiasi fattore sistemico che determini un aumento del rischio di iperuricemia aumenta il rischio di sviluppare una gotta sintomatica. I fattori di rischio modificabili, a tale riguardo, comprendono una dieta con un elevato contenuto di purine, l assunzione di alcool, l obesità e l assunzione di diuretici. Il rischio di gotta aumenta in associazione al consumo di carni rosse e di pesci/crostacei, mentre i latticini esercitano un effetto protettivo. 13,14 I

3 strutture periarticolari. La gotta poliarticolare acuta è una condizione meno frequente, ed ha una presentazione più drammatica. La gotta acuta può causare febbre elevata e leucocitosi (a volte superiore a leucociti/mm 3 [40 x 10 9 /L]), e può essere difficile da distinguere da un artrite settica acuta. Nei casi in cui la diagnosi non è chiara è consigliabile l esecuzione di esami colturali del liquido sinoviale e del sangue. In presenza di una diagnosi incerta non sono consigliabili le iniezioni di corticosteroidi. Gotta cronica Figura 1. Esame radiografico standard che evidenzia una grave gotta tofacea con erosione articolare (indicata dalla freccia) a livello di una falange prossimale. fattori scatenanti un attacco gottoso acuto comprendono: infezioni; somministrazione per via endovenosa di mezzi di contrasto; acidosi; rapide fluttuazioni dei livelli sierici di acido urico, che si verificano ad esempio in seguito a traumi, interventi chirurgici, esacerbazioni della psoriasi, inizio di una chemioterapia, terapia diuretica, inizio o interruzione di una terapia con allopurinolo. Presentazione clinica Gotta acuta L artrite gottosa acuta ha in genere inizio con l interessamento di una o più articolazioni degli arti inferiori, più frequentemente della prima articolazione metatarso-falangea (podagra), delle articolazioni del tarso, della caviglia o del ginocchio. Dolore, eritema e tumefazione hanno spesso inizio nelle prime ore del mattino, presentano poi un aggravamento e raggiungono un picco entro ore. Il dolore è intenso, e durante l attacco acuto il paziente può non essere in grado di indossare le calze, o di tollerare il peso delle coperte del letto al di sopra dell articolazione interessata. L attacco tipicamente si risolve entro 5-7 giorni, anche in assenza di alcun trattamento. La gotta acuta a volte ricorda un attacco di cellulite, e può causare desquamazione cutanea al di sopra dell articolazione interessata. La gotta può causare anche una borsite acuta o una tenosinovite delle Attacchi acuti ricorrenti e frequenti possono causare una gotta tofacea cronica. I tofi sono dei depositi di cristalli di urato monosodico localizzati a livello dei tessuti molli, e possono svilupparsi a livello dell elice auricolare, al di sopra dell olecrano o delle articolazioni interfalangee. I tofi possono svilupparsi anche al di sopra di noduli di Heberden o di Bouchard localizzati a livello delle articolazioni interfalangee Tabella 1. Criteri preliminari per la diagnosi di gotta secondo l American College of Rheumatology La diagnosi di gotta può essere posta se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri: Cristalli di urato monosodico nel liquido sinoviale Presenza confermata di tofi dall esame dei cristalli Almeno 6 dei seguenti reperti: Tumefazione asimmetrica di un articolazione all esame radiografico Prima articolazione metatarso-falangea dolente o tumefatta (podagra) Iperuricemia Picco dell infiammazione sviluppato nell arco di un giorno Attacco di monoartrite Più di un attacco artritico acuto Arrossamento della cute al di sopra delle articolazioni interessate Cisti subcorticali senza erosioni all esame radiografico Sospetto di tofi Esame colturale del liquido sinoviale negativo durante un attacco acuto Attacco artritico monolaterale della prima articolazione metatarso-falangea Attacco artritico monolaterale dell articolazione del tarso Modificata su autorizzazione da: Wallace SL, Robinson H, Masi AT, Decker JL, McCarty DJ, Yu TF. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthritis Rheum 1977;20: febbraio Minuti

4 Tabella 2. Diagnosi differenziale della gotta acuta Diagnosi Gotta Pseudogotta (malattia da deposizione di pirofosfato di calcio) Artrite settica Distribuzione articolare Arti inferiori: articolazioni metatarso-falangee del medio-tarso o del ginocchio; a livello degli arti superiori gli attacchi iniziali sono meno frequenti Ginocchio, polso, o prima articolazione metatarso-falangea Solitamente interessato il ginocchio (può tuttavia interessare qualsiasi articolazione) Reperti a livello del liquido sinoviale Conta leucocitaria * / mm3 (2-50 x 109/L) / mm3 Colorazione di Gram / esame colturale Negativi Negativi Cristalli nel liquido sinoviale Birifrangenza negativa a forma di ago Debole birifrangenza positiva, di forma romboide Reperti radiografici Acuta: tumefazione asimmetrica. Cronica: erosioni periarticolari. Tumefazione dei tessuti molli, condrocalcinosi (calcificazione delle cartilagini) >50.000/mm3 Positivi No cristalli Versamenti articolari; nella fase precoce i risultati degli esami radiografici sono altrimenti normali NOTA: La Tabella riguarda pazienti con funzione immunitaria normale. * La conta leucocitaria nel liquido sinoviale non può essere utilizzata da sola per escludere la presenza di un infezione. Un artrite settica può coesistere con un artrite da deposizione di cristalli. Tabella 3. Accuratezza diagnostica di alcuni reperti riscontrabili in pazienti con gotta acuta Reperto Sensibilità (%) Specificità (%) RVP * RVN * Tumefazione asimmetrica all esame radiografico 16, ,2 0,64 Iperuricemia ,2 0,09 Cristalli di urato monosodico nel liquido sinoviale 16, ,0 0,16 Podagra (interessamento della prima articolazione metatarso-falangea) ,0 0, Conferma della presenza di tofi ,0 0,71 * RVP = rapporto di verosimiglianza positivo; RVN = rapporto di verosimiglianza negativo Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche distali e prossimali; questa localizzazione riguarda in particolare le donne anziane. 15 La gotta tofacea può essere causa di una significativa morbilità, e se non viene trattata può causare erosioni e distruzione articolare (Figura 1). A volte una gotta tofacea poliarticolare si presenta con noduli sottocutanei che possono ricordare quelli tipici dell artrite reumatoide. In casi del genere il riscontro dei cristalli di urato monosodico a livello del materiale aspirato dai noduli può confermare la diagnosi. Diagnosi Lo American College of Dermatology ha proposto dei criteri da utilizzare per porre la diagnosi di gotta (Tabella 1). 16 Una commissione di esperti della European League Against Rheumatism (EULAR) ha analizzato le evidenze disponibili ed ha formulato delle indicazioni per la diagnosi di gotta. 17 Le principali patologie da comprendere nella diagnosi differenziale (Tabella 2) di una gotta acuta sono la pseudogotta (malattia da deposizione di cristalli di pi- 9 - febbraio Minuti

5 rofosfato di calcio) e l artrite settica. La Tabella 3 riporta alcuni importanti considerazioni riguardanti l accuratezza diagnostica della gotta La presenza di podagra e di tofi è nettamente in supporto della diagnosi. Il riscontro di cristalli di urato monosodico nel liquido sinoviale conferma la diagnosi; l esame del liquido sinoviale non è peraltro sempre possibile. In uno scenario clinico appropriato, come ad esempio in un paziente con iperuricemia ed una classica podagra, la diagnosi di gotta può essere posta anche clinicamente, ed in questi casi è possibile intraprendere un trattamento empirico. In presenza di incertezze diagnostiche è invece consigliabile l ottenimento di un campione di liquido sinoviale da sottoporre ad analisi. La determinazione dei livelli sierici di acido urico non è sufficiente per confermare od escludere una diagnosi di gotta; tali livelli possono essere infatti normali anche durante un attacco acuto. 12,17,19 La raccolta delle urine nelle 24 ore, per la determinazione dell escrezione di acido urico, non viene condotta di routine. Questo tipo di esame, così come gli interventi sulla dieta, sono peraltro di difficile implementazione. La maggior parte dei pazienti riceve in effetti un trattamento cronico volto a ridurre i livelli di urati indipendentemente dalla causa dell iperuricemia. Trattamento Gli obiettivi del trattamento della gotta sono il controllo sintomatologico durante gli attacchi acuti, la modificazione dei fattori di rischio e la farmacoterapia per la prevenzione delle recidive e delle sequele croniche. Le principali indicazioni per il trattamento della gotta verranno ora discusse secondo quanto previsto dalle linee-guida di EULAR. 20 Tabella 4. Farmacoterapia della gotta acuta Terapia / dosaggio Precauzioni Commenti FANS Indometacina, 50 mg 3 volte al giorno per 4-10 giorni Naprossene, 500 mg 2 volte al giorno per 4-10 giorni Sulindac, 200 mg 2 volte al giorno per 4-10 giorni Corticosteroidi Prednisone, mg/giorno per 2-3 giorni, con successiva riduzione progressiva dei dosaggi nell arco di giorni Metilprednisolone intra-articolare, una dose da mg Metilprednisolone intramuscolare, una dose da mg Colchicina, 0,6 mg per via orale 2-3 volte al giorno Dosaggi consigliati in base alla funzione renale (valutata mediante clearance della creatinina) >50 ml/min (0,83 ml/s): 0,6 mg 2 volte al giorno ml/min ml/min <10 ml/min (0,17 ml/s): evitare la somministrazione Da utilizzare con cautela in pazienti anziani ed in pazienti con insufficienza renale, scompenso cardiaco, ulcera peptica, patologie epatiche, in pazienti in trattamento con anticoagulanti Da evitare in pazienti con sepsi articolare, e da utilizzare con cautela in pazienti diabetici Da evitare in pazienti con grave limitazione funzionale renale o epatica, in quanto può causare inibizione midollare e neuromiopatia Qualsiasi farmaco di questa classe è efficace La terapia intra-articolare può costituire il trattamento di scelta quando sono interessate solo 1-2 articolazioni in cui il trattamento è possibile Da evitare la somministrazione per via endovenosa; è più efficace quando viene somministrata nelle prime 24 ore dell attacco; i più frequenti effetti collaterali sono nausea, vomito e diarrea; il dosaggio va ridotto nell anziano (0,58-0,83 ml/s): 0,6 mg al giorno (0,17-0,57 ml/s): 0,6 mg ogni 2-3 giorni NOTA: I FANS o i corticosteroidi rappresentano i farmaci di prima scelta, da scegliere in base alle patologie associate; la colchicina rappresenta un efficace terapia di seconda scelta. FANS = farmaci anti-infiammatori non-steroidei. Informazione tratta dalla referenza bibliografica febbraio Minuti

6 Tabella 5. Opzioni farmacologiche per la terapia volta a ridurre i livelli di urati in pazienti con gotta cronica Terapia / dosaggio Precauzioni Commenti Costo mensile (farmaci generici) * Allopurinolo, dosaggio iniziale mg al giorno (dosaggio giornaliero massimo 800 mg) Dosaggio iniziale consigliato in base alla funzione renale (determinata mediante clearance della creatinina): >= 90 ml/min (1,5 ml/s): 300 mg ml/min (1,0-1,49 ml/s): 200 mg ml/min (0,5-0,98 ml/s: 100 mg ml/min (0,16-0,48 ml/s): mg <10 ml/min (0,16 ml/s): somministrare con molta cautela Probenecid, inizialmente 250 mg 2 volte al giorno, dosaggio aumentato progressivamente fino a 500 mg-2 g al giorno Febuxostat, 80 mg al giorno Può scatenare una gotta cronica, una sindrome da ipersensibilità, un eruzione cutanea lieve; non somministrare in associazione ad azatioprina; interagisce con il warfarin Può scatenare una gotta acuta, nefrolitiasi, disturbi gastrointestinali, eruzioni cutanee; modifica il metabolismo renale di altri farmaci; da somministrare con cautela in associazione all eparina Da evitare in pazienti con limitazione funzionale epatica Non iniziare il trattamento prima che siano passate 4-6 settimane dall attacco acuto; una profilassi associata con colchicina (0,6 mg 1-2 volte al giorno per 6 mesi) può prevenire le esacerbazioni; adattare il dosaggio fino al raggiungimento di livelli di acido urico inferiori a 6 mg/dl (355 µmol/l); continuare il trattamento durante le esacerbazioni Mantenere l idratazione (circa 2 L al giorno); evitare la somministrazione in associazione ad acido acetilsalicilico a basse dosi; inefficace se la clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min. Farmaco sperimentale, non ancora autorizzato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti 30 compresse da 300 mg: 34 dollari USA (6-18) 60 compresse da 500 mg : (59-131) NOTA : La terapia volta a ridurre i livelli di urati non va iniziata prima della risoluzione completa della gotta acuta, dal momento che fluttuazioni dei livelli di acido urico possono esacerbare il processo infiammatorio. * Costi stimati per il farmacista in base ai costi medi per l acquisto dal fornitore, secondo Red Book, Montale, N.J.: Medical Economics Data, I costi per il paziente possono essere superiori, in base al ricarico da parte del farmacista. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 21 e Terapia degli attacchi acuti I più importanti sintomi della gotta sono il dolore e la tumefazione articolari, che si possono associare a sintomi sistemici come febbre e malessere. La Tabella 4 riassume la farmacoterapia della gotta acuta. 21 I farmaci anti-infiammatori non-steroidei (FANS) 22,23 o i corticosteroidi 24 rappresentano il trattamento di prima scelta della gotta acuta; la scelta tra i farmaci dipende dalla presenza di patologie associate. La colchicina rappresenta un efficace farmaco di seconda scelta; quando il farmaco viene somministrato a dosaggi elevati, tuttavia, i rischi di effetti collaterali superano i benefici. 25 In alcuni casi è necessario associare al trattamento farmaci oppiacei a breve durata d azione, come l ossicodone. Nel paziente anziano, che presenta una soglia di tossicità più bassa, tutti i farmaci devono essere somministrati con particolari cautele. Terapia della gotta cronica (riduzione dei livelli di urati) Circa il 60% dei pazienti con un attacco di gotta acuta presenta un altro attacco entro 12 mesi. 26 In presenza di un primo attacco occorre pertanto iniziare un trattamento non-farmacologico dell iperuricemia; tale trattamento deve inizialmente focalizzare la propria attenzione su alcuni fattori di rischio modificabili, come la dieta (ad esempio, riducendo l assunzione di carni rosse e di pesci/crostacei, au febbraio Minuti

7 mentando l introduzione di latticini) e l assunzione di alcool. In alcuni pazienti la sostituzione del diuretico con un altro farmaco anti-ipertensivo ottiene una diminuzione dell uricemia. 13,14,17 Una terapia farmacologica volta a ridurre i livelli di urati è indicata nei pazienti con più di 2 attacchi di gotta per anno, nei pazienti con tofi e nei pazienti che presentano danni articolari all esame radiografico (Tabella 5 21,27 ); questo trattamento prevede la somministrazione di un inibitore della xantina ossidasi o di un farmaco uricosurico. 20 Il trattamento non va iniziato prima della risoluzione completa dell attacco acuto; fluttuazioni dei livelli sierici di acido urico possono infatti determinare un esacerbazione del processo infiammatorio. Quando si inizia un trattamento volto a ridurre i livelli di urati occorre intraprendere anche la somministrazione profilattica, per 3-6 mesi, di basse dosi (0,5-1,2 mg al giorno) di colchicina; è stato infatti dimostrato che questo trattamento riduce il rischio di esacerbazioni della malattia. 28 L obiettivo del trattamento è il raggiungimento di livelli di acido urico inferiori a 6 mg/dl (335 mmol/l); 26 il dosaggio dei farmaci va progressivamente aumentato fino a quando questo obiettivo non viene raggiunto. L allopurinolo rappresenta il farmaco di prima scelta per ottenere una diminuzione dei livelli di urati. Nei pazienti con funzione renale normale il farmaco può essere somministrato con un dosaggio iniziale pari a 300 mg al giorno; molti medici preferiscono tuttavia iniziare con dosaggi più bassi (es mg), che vengono poi aumentati di mg ogni 2-4 settimane (dosaggio giornaliero massimo 800 mg) fino al raggiungimento degli obiettivi terapeutici. Nei pazienti con insufficienza renale il dosaggio di allopurinolo va aggiustato in base ai valori di clearance della creatinina. Circa il 2-5% dei pazienti trattati con allopurinolo presenta eruzioni cutanee non gravi ed altri effetti collaterali. In rari casi i pazienti presentano una grave sindrome da ipersensibilità, con febbre, necrolisi epidermica tossica, epatite ed eosinofilia; a tale sindrome è associato un tasso di mortalità del 20%. 27 I pazienti intolleranti all allopurinolo possono essere sottoposti ad interventi di desensibilizzazione, 30 o possono assumere ossipurinolo, il metabolita attivo dell allopurinolo. Nei pazienti intolleranti all allopurinolo i farmaci uricosurici rappresentano il trattamento di seconda scelta per la diminuzione dei livelli di urati. I farmaci uricosurici possono anche essere somministrati, in associazione all allopurinolo, nei pazienti con iperuricemia refrattaria. Negli Stati Uniti il farmaco uricosurico più diffusamente utilizzato è 14 - febbraio Minuti il probenecid. La terapia uricosurica è controindicata nei pazienti con nefrolitiasi, ed è inefficace nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/minuto (0,83 ml/secondo). Losartan e fenofibrato possiedono proprietà uricosuriche, e possono rappresentare un utile terapia aggiuntiva nei pazienti con gotta, ipertensione e iperlipidemia. 31 Nuove opzioni terapeutiche Il febuxostat (farmaco ancora sperimentale, non ancora autorizzato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti) è un nuovo farmaco non-purinico, agonista dell enzima xantina-ossidasi; secondo uno studio recente il farmaco avrebbe un efficacia simile all allopurinolo nell ottenere una diminuzione dei livelli di acido urico. 32 Una percentuale più elevata di pazienti trattati con 80 mg febuxostat ha raggiunto l obiettivo terapeutico rispetto a quanto descritto in pazienti trattati con 300 mg di allopurinolo. 32 In tale studio, d altro canto, non era stato possibile aggiustare il dosaggio dell allopurinolo. Nel gruppo trattato con febuxostat sono stati inoltre descritti tassi più elevati di pazienti usciti dallo studio per lo sviluppo di effetti collaterali. Dopo 52 settimane di trattamento i due gruppi hanno presentato tassi simili di recidive di gotta. Il febuxostat viene principalmente metabolizzato a livello epatico; il farmaco può pertanto risultare utile nel trattamento di pazienti con insufficienza renale cronica che presentano livelli sierici elevati di acido urico pur in presenza di un dosaggio di allopurinolo adattato alla funzione renale. Recentemente si è assistito ad una crescita dell interesse per un trattamento volto a ridurre i livelli corporei totali di urati con la somministrazione di un enzima ricombinante dell uricasi (rasburicasi). Questo trattamento sarebbe indicato nei pazienti con gotta tofacea avanzata. La rasburicasi è stata utilizzata in pazienti con gotta tofacea refrattaria agli altri trattamenti. 33 La somministrazione cronica del farmaco appare peraltro limitata dall induzione di risposte antigeniche. È stato messo a punto anche un enzima uricasi pegilato, che è attualmente in fase di valutazione clinica. 34 L Autore Il Dr. A.T. Eggebeen è Senior Rheumathology Fellow presso lo Arthritis Institute della University of Pittsburgh, di Pittsburgh, Pennsylvania (Stati Uniti)

8 Note bibliografiche 1. Krishnan E, Griffith C, Kwoh C. Burden of illness from gout in ambulatory care in the United States. Abstracts of the American College of Rheumatology 69th annual meeting and the Association of Rheumatology Health Professionals 40th annual meeting. November 12-17, 2005, San Diego, Calif. Arthritis Rheum 2005;52 (9 suppl):s Mikuls TR, Farrar JT, Bilker WB, Fernandes S, Saag KG. Suboptimal physician adherence to quality indicators for the management of gout and asymptomatic hyperuricaemia: results from the UK General Practice Research Database (GPRD). Rheumatology (Oxford) 2005;44: Kramer HM, Curhan G. The association between gout and nephrolithiasis: the National Health and Nutrition Examination Survey III, Am J Kidney Dis 2002;40: Wallace KL, Riedel AA, Joseph-Ridge N, Wortmann R. Increasing prevalence of gout and hyperuricemia over 10 years among older adults in a managed care population. 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