La genetica della Sindrome di Prader-Willi

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1 La genetica della Sindrome di Prader-Willi Dott.ssa Milan Gabriella Laboratorio Endocrino Metabolico DIPARTIMENTO DI SCIENZE MEDICHE E CHIRURGICHE Università degli Studi di Padova Clinica Medica 3

2 Prader, A.; Labhart, A.; Willi, H. : Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach Myatonieartigem Zustand im Neugeborenenalter. Schweiz. Med. Wschr. 86: , PRIMA DESCRIZIONE CLINICA COMPLETA Ledbetter, D. H.; Riccardi, V. M.; Airhart, S. D.; Strobel, R. J.; Keenan, B. S.; Crawford, J. D. : Deletions of chromosome 15 as a cause of the Prader-Willi syndrome. New Eng. J. Med. 304: , IDENTIFICAZIONE DELLA DELEZIONE q15 Butler, M. G.; Meaney, F. J.; Palmer, C. G. : Clinical and cytogenetic survey of 39 individuals with Prader-Labhart-Willi syndrome. Am. J. Med. Genet. 23: , DELEZIONE DE NOVO DEL CROMOSOMA 15 PATERNO Nicholls, R. D.; Knoll, J. H. M.; Butler, M. G.; Karam, S.; Lalande, M. : Genetic imprinting suggested by maternal heterodisomy in non-deletion Prader- Willi syndrome. Nature 342: , DISOMIA MATERNA UNIPARENTALE E FENOMENO DELL IMPRINTING

3 Mappatura citogenetica Bandeggiamento: C-banding D-banding G-banding N-banding T-banding

4 Cromosoma 1 telomero braccio corto p centromero braccio lungo q telomero

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7 CARATTERISTICHE GENETICHE IMPORTANTI DELLA SINDROME DI PRADER-WILLI Sicuramente più di 1 gene è coinvolto nella SPW. Questi geni candidati si trovano nel cromosoma 15, nella regione 15q11-13 I geni di questa regione per essere espressi e quindi funzionare correttamente devono essere contenuti nel cromosoma di origine paterna, poiché quelli presenti nella stessa regione del cromosoma di origine materna vengono inattivati mediante un processo di metilazione che fa parte di una regolazione detta imprinting. Esistono 3 tipi di difetti genetici principali che costituiscono la causa della SPW. I due difetti più comuni (delezione del cromosoma paterno e disomia uniparentale) possono avvenire in ogni concepimento con la stessa probabilità (mutazione de novo). Solo in pochissimi casi i genitori possono avere un rischio del 50% di avere un altro figlio affetto. DIFETTI GENETICI NELLA SINDROME DI PRADER-WILLI Il determinarsi di questa delezione è un evento del tutto casuale che rarissimamente (rischio inferiore al 1%) si ripresenterà in una seconda gravidanza. Non c è comunque nulla che il padre poteva fare o non fare per prevenire questa delezione cromosomica!

8 FISH Fluorescent in situ hybridisation Duplicazione visualizzata in interfase Delezione visualizzata in metafase Detection of PWS by FISH

9 DIFETTI GENETICI NELLA SINDROME DI PRADER-WILLI Questo difetto nasce da un problema di non-disgiunzione dei cromosomi omologhi durante la formazione della cellula uovo (OOGENESI), difetto che è più frequente in cellule più vecchie. Quindi le madri di età avanzata hanno un rischio maggiore di concepire figli con anomalie cromosomiche gravi come questa. DIFETTI GENETICI NELLA SINDROME DI PRADER-WILLI In alcuni casi rari i geni della regione critica del cromosoma paterno sono di fatto presenti, ma non sono tuttavia funzionanti a causa di un problema al processo dell imprinting. In questi casi è molto importante identificare con precisione il difetto genetico perché vi può essere un rischio elevato (50%) di avere altri figli affetti.

10 SOSPETTO CLINICO DI SPW - FISH TEST + TEST DI METILAZIONE - + NON AFFETTO STUDI DI POLIMORFISMO UDP TEST - + DIAGNOSI DI SPW DELEZIONE DIAGNOSI DI SPW DIFETTI DI IMPRINTING da confermare con analisi specializzate DIAGNOSI DI SPW UDP

11 Bittel DC and Butler MG, Expert Rev. Mol. Med., 2005 Geni candidati per la SPW sono geni espressi nel cromosoma paterno, silenziati in quello materno, che mappano nella regione 15q11-q13 e che sono coinvolti direttamente o indirettamente nello sviluppo e nel funzionamento del cervello. Gene bicistronico SNURF-SNRPN Esone 4-10 small nuclear ribonucleoprotein N codifica una proteina dello spliceosoma coinvolta nelo splicing di mrna nel cervello Esone 1-3 SNRPN upstream reading frame codifica una proteina di 71 aminoacidi ricca in Arg di funzione non nota. Il promotore e il primo esone fanno parte del centro dell imprinting (IC) Necdina (NDN) membro della famiglia di geni MAGE (melanoma-associated antigens) gioca un ruolo nella regolazione del ciclo cellulare e dell apoptosi. E presente a livello neuronale dove sembra essenziale per lo sviluppo degli assoni

12 Bittel DC and Butler MG, Expert Rev. Mol. Med., 2005 Siti WEB utili International Prader-Willi Syndrome Organization

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14 Grazie a tutti per l attenzione!