L albumina umana nella pratica clinica

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1 L albumina umana nella pratica clinica L albumina umana, specie in alcune Regioni italiane, è talora oggetto di controversie e fonte di disagio per pazienti, medici, strutture sanitarie e aziende produttrici. Il fenomeno trae origine da varie cause: incertezze ed eccesso di indicazioni, segnalazioni di difficoltà di reperimento, carenza di piani-sangue locali, costi di trattamento, questi ultimi tanto più elevati quanto più i criteri di utilizzo non rispondono alle indicazioni cliniche di utilità del farmaco. Tutto ciò ha indirizzato la redazione del Bollettino di Informazione sui farmaci a preparare e diffondere una nota informativa aggiornata sull argomento, anche in considerazione del fatto che, di recente, sono stati pubblicati studi che segnalano possibili effetti dannosi della somministrazione di albumina. Preparazioni di albumina L albumina umana è preparata da sangue intero, plasma e siero di donatori sani. E testata per HbsAg, anti HCV e anti-hiv, (vedi legislazione italiana) ed è pastorizzata a 60 C per 10 ore. Non contiene isoagglutinine né altri anticorpi, nè fattori della coagulazione; può essere infusa indipendentemente dal gruppo sanguigno del ricevente. Sono in commercio preparazioni al 5%, iso-oncotiche al plasma, e preparazioni al 20% e al 25%; le ultime due sono a carico del SSN. Tutte le preparazioni contengono meq di sodio per litro. Elementi di farmacologia L albumina è il principale fattore determinante la pressione

2 oncotica del sangue e quindi della oncotica perde importanza mentre regolazione del volume plasmatico la pressione idrostatica diviene e del bilancio tissutale dei fluidi. l elemento determinante dei Interviene nel trasporto di movimenti transmembrana. numerose sostanze endogene come L infusione venosa di la bilirubina non coniugata o gli albumina umana determina entro ormoni, ed esogene come i farmaci. pochi minuti il passaggio di fluido La pressione oncotica in dallo spazio interstiziale al circolo, condizioni normali in decubito che però è scarso o assente in dorsale è 21± 2 mmhg. L albumina pazienti disidratatati se non è esercita dal 65 al 75% della corretta la disidratazione. L emivita pressione oncotica del plasma. Non dell albumina è di circa 3 è chiaramente definito se vi è un settimane, con un tasso di livello soglia di concentrazione degradazione proporzionale alla dell albumina al di sotto del quale concentrazione plasmatica. la sua funzione oncotica viene compromessa in misura clinicamente rilevante. In base a Impieghi terapeutici studi a livello polmonare si ritiene L albumina viene più spesso che l'attività oncotica sia impiegata in due gruppi di mantenuta a livelli fisiologicamente condizioni cliniche, in alcune delle adeguati se rimane al di sopra dei quali con motivazioni 12 mmhg (circa il 50% del fisiopatogenetiche multiple: normale), che dovrebbe 1) Condizioni acute in cui è necessaria corrispondere a 20 g/l di albumina l espansione di volume ed il e a 35 g/l di proteine totali (1). mantenimento della portata, shock, Tuttavia, in condizioni di alterata ipotensione acuta da perdita di permeabilità capillare, la pressione sangue intero, plasma o liquidi:

3 emorragie, ustioni, interventi sistematica di articoli identificati e chirurgici maggiori, traumi. selezionati su banche dati 2) Condizioni croniche a bassa informatiche (Medline) e sulla albuminemia: cirrosi epatica in fase bibliografia degli articoli via via avanzata, sindrome nefrosica, selezionati, con particolare denutrizione. attenzione a reviews sistematiche (meta-analisi) o non sistematiche, All interno di queste trials controllati randomizzati indicazioni e al di fuori di esse l impiego terapeutico dell albumina (RCTs) e linee-guida. E stata valutata l infusione di albumina è stato spesso giudicato rispetto ad altri colloidi, a inappropriato. In uno studio cristalloidi o al non trattamento. condotto in 15 Centri Ospedalieri Universitari degli Stati Uniti (2), il 76% delle prescrizioni di albumina L analisi è effettuata tenendo conto di end-points appropriati per ogni condizione: sopravvivenza, rapidità erano inappropriate, cioè non di risoluzione della condizione coerenti con le linee guida critica o delle modifiche elaborate in una precedente emodinamiche, durata Consensus Conference Nazionale di dell ospedalizzazione e costi. esperti (3) e diffuse negli stessi Centri (tabella 1). Questa 1 gruppo: Condizioni con frequenza di giudizi di uso ipovolemia acuta da perdita di inappropriato di albumina giustifica un riesame delle prove o indizi dell efficacia di questa terapia. sangue, plasma o liquidi ( critically ill patients ). In questo gruppo di condizioni l efficacia dell albumina è stata confrontata con quella di altri Valutazione delle prove (o indizi) di colloidi o di soluzioni di cristalloidi. efficacia delle infusioni di albumina Due recenti meta-analisi Questa valutazione si è pubblicate sulla Cochrane Library e basata su una revisione

4 sul British Medical Journal (4, 5) trials man mano che essi vengono hanno dimostrato che l uso pubblicati) ha dimostrato che dell albumina si associa ad un più elevato rischio di mortalità. La prima meta-analisi (4) che include 37 studi riporta un eccesso di mortalità del 4% (intervallo di confidenza al 95% 0-8%) con l uso l aumento di mortalità nei pazienti trattati con albumina era già significativo con gli studi pubblicati fino al 1983 e confermato anno dopo anno dall apporto degli studi successivi (fig. 1). di colloidi (e tra questi Alcune considerazioni dell albumina al 5%) o concentrata rispetto alle soluzioni di cristalloidi, prevalentemente Ringer lattato. La fisiopatologiche possono rendere conto di questi risultati sfavorevoli inaspettati (7): il richiamo di liquidi seconda meta-analisi (5) che dallo spazio interstiziale a quello include 30 studi riporta un eccesso intravascolare determinato di mortalità del 6% (intervallo di dall albumina può causare o confidenza al 95% 3-9%) con l uso di albumina al 5% o concentrata favorire lo scompenso cardiaco; il passaggio di albumina e liquidi rispetto al non trattamento nello spazio interstiziale polmonare infusionale o a soluzioni di se vi è alterata permeabilità cristalloidi in pazienti con malattie capillare o nella sindrome da critiche ed ipovolemia da trauma o capillary-leak (8) può postchirurgica, ustioni e determinare edema polmonare; ipoalbuminemia; l eccesso di l effetto negativo su emostasi e mortalità è confermato in ognuna aggregabilità piastrinica può di queste categorie. Del tutto recentemente una meta-analisi (6) esporre al rischio di emorragie post chirurgiche e post traumatiche; cumulativa (un procedimento infine, in pazienti con gravi ustioni statistico che analizza e integra con volemia inizialmente quantitativamente i risultati dei mantenuta con infusioni di

5 cristalloidi il passaggio alle infusioni una maggiore probabilità di di albumina ha determinato una riammissioni in ospedale per rapida significativa riduzione della riformazione di ascite, filtrazione glomerulare (9). Sulla encefalopatia e insufficienza base di questi studi la FDA nordamericana renale(11). Almeno tre trials (11, e la MCA inglese sono 12, 13) hanno dimostrato che state investite della responsabilità l infusione di albumina (4 g/l di di riesaminare la sicurezza e liquido estratto) riduce la l efficacia dell albumina (6). Non ci probabilità e intensità della sono ancora risposte conclusive. (v. disfunzione circolatoria postparacentesi "Dear Doctor letter" allegata) e il rischio delle Diversa è l evidenza di complicanze ad essa dovute. In efficacia dell albumina nei pazienti questo impiego l albumina si è cirrotici dopo paracentesi di grandi dimostrata significativamente più volumi di liquido ascitico ( 4 L). La efficace di altri plasma-expanders paracentesi determina una come l emagel o il destrano, con riduzione della volemia efficace con una incidenza significativamente attivazione del sistema reninaangiotensina più bassa di disfunzione circolatoria e del sistema post-paracentesi (11). adrenergico; il significato 2 Gruppo: Condizioni croniche teleologico è un tentativo di con bassa albuminemia compenso, ma le conseguenze sono Nella cirrosi epatica ascitica l insufficienza renale funzionale e/o avanzata, non vi sono studi che una iponatremia clinicamente dimostrino vantaggi dell uso significativa. Questa sindrome si dell albumina in pazienti non definisce disfunzione circolatoria sottoposti a paracentesi evacuativa. post-paracentesi (10) ed è In un piccolo trial non recente (14), associata ad elevata mortalità e ad pazienti trattati con diuretici e con

6 albumina non avevano riduzione di mortalità o complicanze nè indizi di precedenti: nel 1 studio (15), effettuato in pazienti con minimal miglior risposta terapeutica rispetto change nephrosis trattati con ai controlli trattati solo con albumina la remissione era diuretici. Allo stato attuale non vi ritardata e l incidenza di sono dati che giustifichino l uso riacutizzazioni più elevata rispetto dell albumina per correggere ai controlli. Nel 2 studio (16), l ipoalbuminemia cronica nel pazienti trattati con furosemide non paziente con cirrosi epatica. hanno avuto incremento della Considerazioni di ordine diuresi e della natriuresi con fisiopatologico possono però l infusione di albumina. Un aspetto suggerire l opportunità di saggiare se in pazienti con albuminemia inferiore a 20 g/l non responsivi ai particolare della sindrome nefrosica è l aumento della proteinuria postinfusione di albumina, che ne diuretici la correzione vanifica in tempi brevi ogni effetto del ipoalbuminemia può ripristinare sull albuminemia e sulla volemia. la risposta diuretica. Si deve Anche in questo caso tuttavia considerare che pazienti in considerazioni di ordine questo stadio di malattia sono fortemente a rischio di emorragia da rottura da varici, che può essere fisiopatologico possono suggerire l impiego di albumina in pazienti con severa ipoalbuminemia (<20 provocata dall aumento di g/l) che presentino manifestazioni pressione portale conseguente cliniche di grave ipovolemia (shock, all aumento di volemia postinfusione insufficienza renale funzionale) o di albumina. edema polmonare (3, 17). Nella sindrome nefrosica vi Nelle sindromi di sono dati controversi. Due piccoli trials recenti hanno contraddetto i iponutrizione l albuminemia è un indice dello stato di nutrizione e un risultati di studi osservazionali

7 importante indicatore prognostico (18). Per impropria estrapolazione da questi dati, l albumina esogena usando formulazioni basate su peptidi o da nutrizione parenterale totale. è stata largamente impiegata per ristabilire i normali livelli albuminemici in caso di malnutrizione prevalentemente in Reazioni avverse preparazione di interventi Reazioni immediate possono chirurgici. Ma non vi sono trials o anche studi osservazionali che essere di tipo allergico con febbre, brividi, nausea, vomito, urticaria, giustifichino quest impiego, nè basi ipotensione, aumento della fisiopatologiche: l ipoalbuminemia è una conseguenza e un indice della salivazione, effetti su respiro e frequenza cardiaca. Uno studio malnutrizione e della severità di multicentrico prospettivo una prognosi; di per sè non sull incidenza di reazioni determina conseguenze negative. Inoltre, l albumina non è un buon anafilattoidi ai sostituti colloidi del plasma riporta valori dello 0.099% nutriente. La sua composizione è con l albumina, dello 0.058% sbilanciata e relativamente carente all idrossietilamido. L incidenza è di alcuni aminoacidi, potendo più elevata con destrano e gelatine perciò interferire con la sintesi proteica e della stessa albumina (0.34%) (19). Una possibilità teorica è che plasmatica. Per questo, e perchè l albumina possa trasmettere accelera la la degradazione l agente responsabile della malattia dell albumina endogena può in di Creutzfeldt-Jakob. Per questo vi breve tempo accentuare è una legislazione in evoluzione che l ipoalbuminemia. Per fini riguarda la donazione. nutrizionali, l albumina dev essere sostituita dalla nutrizione enterale Considerazioni conclusive

8 L impiego terapeutico attuale ipovolemia) sono estrapolazioni da dell albumina va molto oltre le premesse fisiopatologiche, non evidenze di una sua utilità clinica. sorrette da documentazione clinica. La sola documentazione di efficacia Le meta-analisi più recenti pongono è quella post-paracentesi nei serie riserve sulla sicurezza cirrotici. Altri impieghi dell infusione di albumina in quei (albuminemia < 20 g/l in cirrotici pazienti critically ill che ascitici non responsivi ai diuretici o costituiscono le più frequenti in pazienti con sindrome nefrosica indicazioni al suo uso. in corso di gravi complicaze da

9 Fig.1. Meta-analisi cumulativa dell albumina vs altre soluzioni (colloidi o cristalloidi in pazienti critically ill con ipovolemia, ustioni, e ipoalbuminemia. Il rischio relativo di morte aumenta nei pazienti trattati con albumina. L'aumento diventa significativo nel 1983 e rimane significativo a tutt'oggi. Il numero di studi è mostrato tra parentesi. (6)

10 Tab.1 : Appropriatezza d uso dell albumina in 15 Centri Medici Universitari negli Stati Uniti (2) Indicazioni Uso appropriato N / totale (%) Shock emorragico Chirurgia cardiaca Shock non emorragico Trapianto d organo Cirrosi e paracentesi Interventi nutrizionali Ischemia cerebrale Sindrome nefrosica Plasmaferesi Ustioni Ipoalbuminemia Resezione epatica Sindrome epatorenale Iperbilirubinemia del neonato Pancreatite 121/174 9/241 41/162 3/34 2/31 2/28 11/20 8/20 6/7 0/5 0/5 0/3 0/2 1/1 0/1 (69) (4) (25) (9) (6) (7) (55) (40) (85) Totale 204 / 834 (24) Bibliografia: 1) Utilisation des solutions d'albumine humaine en anesthésie-réanimation chirurgicale de l'adulte. Recommandations du jury. Ann.Fr.Anesth. Réanim 1996; 15: ) Yim JM & al. Albumin and non protein colloid solution use in US Academic Health Centers. Arch. Intern. Med. 1995: 155: ) Vermeleun LC & al. A paradigm for consensus. The University Hospital Consortium guidelines for the use of albumin, non protein colloid and crystalloid solutions. Arch Intern Med 1995; 155: ) Schierhout G & al. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomized trials. BMJ 1998; 316: ) Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomized controlled trials. BMJ 1998; ) Roberts I & al. Intellectual property, drug licensing, freedom of information, and public health. Lancet 1998; 352: ) Offringa M. Excess mortality after human albumin administration in critically ill patients. BMJ 1998; 317: ) Ewan PW & al. Treatment of systematic capillary leak syndrome. Lancet 1988; 2:1946 (letter). 9) Gore DC & al. Colloid infusions reduce glomerular filtration in resuscitated burn victims.j.trauma 1996;40: ) Ruiz-Del-Arbol L & al. Paracentesis-induced circulatory dysfunction: mechanism and effect on hepatic hemodynamics in cirrhosis. Gastroenterology 1997; 113: ) Ginès A & al. Randomized trial comparing albumin, Dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology 1996; 111: ) Ginès P & al. Randomized comparative study of therapeutic paracentesis with and without intravenous albumin in cirrhosis. Gastroenterology 1988; 94: ) Garcìa-Compèan D & al. Total therapeutic paracentesis (TTP) with and without intravenous albumin in the treatment of cirrhotic tense ascites: a randomized controlled trial. Liver 1993; 13:

11 14) Wilkinson P & al. The effect of repeated albumin infusion in patients with cirrhosis. Lancet 1962;2: ) Yoshimura A & al. Aggravation of minimal change nephrotic syndrome by administration of human albumin. Clin. Nephrol. 1992; 37: ) Akcicek Fehmi & al. Diuretic effect of frusemide in patients with nephrotic syndrome: it is potentiated by intravenous albumin?.bmj 1995; 310: ) Hastings GE. & al. The therapeutic use of albumin. Arch. Fam. Med.1992; 1: ) Goldwasser P & al. Association of serum albumin and mortality risk. J.Clin Epidemiol. 1997; 50: ) Laxenaire MC & al. Le Groupe francais d etude de la tolérance des substituts plasmatiques. Réactions anaphylactoides aux substituts plasmatiques. Réactions anaphylactoides aux substituts colloidaux du plasma:incidence, facteurs de risque, mécanismes. Enquete prospectivemulticentrique francais. Ann.Fr. Anesth Réanim 1994; 13: Allegato: traduzione italiana di una Dear Doctor letter. Terapia con albumina umana in pazienti criticamente ammalati. Questa lettera è per informarla di un articolo pubblicato sul British Medical Journal del 25 luglio 1998 dal Cochrane Injuries Group, che riporta una rassegna dei trial clinici sugli effetti dell albumina sulla mortalità. Lo studio riassume i dati di oltre 30 trials che analizzavano gli effetti dell albumina nel trattamento di pazienti in condizioni critiche, con ipovolemia e/o ipoalbuminemia, come emorragie acute o ustioni. Individualmente questi trials hanno molti limiti, ma complessivamente suggeriscono che questi pazienti possono avere minori probabilità di sopravvivere se trattati con albumina anzichè con altre terapie endovenose. Gli Autori suggeriscono che l albumina potrebbe essere responsabile di un eccesso di 6 morti per 100 pazienti trattati. E incerto se l albumina è realmente responsabile delle morti in eccesso, o perchè essa possa essere dannosa. A questo stadio non è possibile dare ai medici un consiglio definitivo sulla base dell articolo. La MCA (Medicines Control Agency) e il CSM (Committee on Safety of Medicines) hanno costituito un gruppo di lavoro di esperti con rappresentanti delle specialità pertinenti che ha in corso una revisione delle evidenze e delle implicazioni per l uso dei prodotti di albumina. Intanto, è importante che quando deve essere somministrata albumina siano seguite le precauzioni nell informazione allegata ai prodotti e il British National Formulary. L argomento può essere ripreso dai media e causare preoccupazioni nei pazienti. I pazienti dovrebbero essere rassicurati se hanno ricevuto albumina e hanno superato la loro malattia. Se preoccupati, essi possono chiedere informazioni sul trattamento ricevuto ai medici interessati. Se i familiari di un paziente ospedalizzato sono preoccupati circa il trattamento che egli sta ricevendo, essi possono discuterne con il medico (o i medici) responsabile/i. Se Lei ha domande relative a questo messaggio, può contattare il Medicines Control Agency Information Center al telefono