Dialoghi in Farmacologia Medica. Riflessioni sulle Statine: verso la personalizzazione della terapia?

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1 Università degli Studi di Brescia Istituto Clinico Città di Brescia Dialoghi in Farmacologia Medica Riflessioni sulle Statine: verso la personalizzazione della terapia? Brescia 13 novembre 2007 Sala Convegni Istituto Clinico Città di Brescia Sandra Sigala Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica, Facolta di Medicina e Chirurgia, Universita degli Studi di Brescia Farmacologia Medica, Istituto Clinico Citta di Brescia Centro di Studio e Ricerca D.I.F.F.

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3 Composti di derivazione naturale Lovastatina Simvastatina Pravastatina Di sintesi Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina

4 STATINE LIPOFILE Simvastatina Lovastatina Atorvastatina Fluvastatina Simvastatina Lovastatina Atorvastatina sono metabolizzate da CYP3A4 e CYP2C8 Fluvastatina è metabolizzata da CYP2C9 Marcato effetto di primo passaggio:eliminazione presistemica Le statine dotate di minori interazioni sono quelle idrofile, che vengono in genere eliminate sia per via biliare che per via renale quasi immodificate, con scarso metabolismo epatico STATINE IDROFILE Pravastatina Rosuvastatina (a lunga emivita) entrano nell epatocita tramite un meccanismo di trasporto attivo, per mezzo di OATP: trasportatore degli acidi organici The relative hydrophilicity of rosuvastatin imparts greater selectivity for uptake into hepatic versus nonhepatic cells. In vitro studies in rats revealed that the potency of the drug was about 1000-fold greater in hepatocytes vs fibroblasts. The potency of rosuvastatin as an inhibitor of cholesterol synthesis was greater than that of other statins in rat hepatocytes. There was also some in vivo evidence of hepatic selectivity: Hepatocyte uptake of rosuvastatin appears to occur by both active transport and passive diffusion (Nezasa et al, 2000; McTaggart et al, 2001). MICROMEDEX Healthcare Series

5 Gli effetti sul profilo lipidico sono: Inibizione della sintesi di colesterolo epatico Aumento della sintesi dei recettori per le LDL Aumento della rimozione di LDL e dei loro precursori dal circolo Lieve aumento delle HDL Riduzione dei trigliceridi

6 L effetto cardioprotettivo è dato da: Miglioramento della funzione endoteliale: Le statine potenziano la produzione di NO Azioni sulla placca ateromatosica: Stabilizzano la placca perchè inibiscono l infiltrazione dei monociti ed il rilascio di metalloproteinasi da parte dei macrofagi Riducono l infiammazione perchè riducono I livelli della proteina C reattiva Riducono I processi ossidativi delle lipoproteine Aggregazione Le statine riducono l aggregazione piastrinica

7 La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di diminuzione della colesterolemia che si vuole raggiungere 20%-25% 26%-30% 31%-35% 36%-40% 41%-50% 51%-55% Atorvastatin (mg) Fluvastatin (mg) Lovastatin (mg) Pravastatin (mg) Rosuvastatin (mg) Simvastatin (mg) , Modified from Goodman & Gilman s Pharmacology, XI Edn, 2006

8 J Am Coll Cardiol, 2002; 40:

9 La potenziale tossicità muscolare delle statine potrebbe essere dovuto alla riduzione della sintesi di mevalonato, che è il precursore dell UBIQUINONE (COENZIMA Q10) potente antiossidante utilizzato dai mitocondri per il trasporto di e - il blocco della sua sintesi altera la stabilità delle membrane cellulari ed inibisce la produzione di ATP mitocondriale riduzione del metabolismo energetico nei miociti Non sembra essere, tuttavia, il solo meccanismo della tossicità muscolare mediata dalle statine nell uomo

10 Quali sono i fattori che aumentano il rischio di tossicità muscolare? J Am Coll Cardiol, 2002; 40:567 Caratteristiche del paziente Proprietà delle statine Età avanzata (oltre 80 anni) Sesso femminile Insufficienza renale cronica Insufficienza epatica Politerapia Elevata concentrazione sistemica Elevata biodisponibilità Lipofilia Interazioni con altri farmaci - competizione a livello di CYP - competizione a livello di MDR1 e OATP Emivita Succo di pompelmo Le diverse isoforme di CYP e delle proteine trasportatrici, il ph ed il contenuto intestinale possono influenzare in maniera marcata la biodisponibilità delle statine, in modo diverso a seconda della molecola utilizzata

11 Concomitant Medications That Increase Risk of Statin- Associated Myopathy Fibric acid derivatives, especially gemfibrozil (inhibition of CYP2C8, inhibition of OATPB1) Niacin (independently predispose to myopathy) Cyclosporine (inhibition of OATPB1) Antifungals: ketoconazole, etc (inhibition of CYP3A4) Macrolide antibiotics (inhibition of CYP3A4, inhibition of OATPB1) HIV protease inhibitors (inhibition of CYP3A4, inhibition of OATPB1) Verapamil, Diltiazem (inhibition of CYP3A4) Amiodarone (inhibition of CYP3A4) Corticosteroids (independently predispose to myopathy) Alcohol abuse (independently predisposes to myopathy) J Am Coll Cardiol, 2002; 40:

12 Effect of some CYP or membrane transporter inhibitors (fold increase) and inducers (percentage reduction) on AUC Fold increase of statin AUC by CYP3A4 inhibitors Simvastatin Lovastatin Atorvastatin Fluvastatin Pravastatin Rosuvastatin Itraconazole (4-12) Erythromycin, Clarithromycin Verapamil, Diltiazem ? ( ) ( ) Fold increase of statin AUC by Cyclosporine Gemfibrozil < Grapefruit juice ( ) ( ) Percentage decrease of statin AUC by potent inducers* Rifampin, Carbamazepine Clin Pharmacol Ther 80: 565, (70-95) ? 30 Rifampicina e carbamazepina sono induttori di CYP3A4, di MDR1 e di OATPB1 Anche l iperico è un induttore di CYP3A4 e di MDR1 (glicoproteina P)

13 Clin Pharmacol Ther 80: 565, 2006

14 Uso di statine ed incidenza di cancro 2007 American College of Cardiology Foundation Published by Elsevier Inc. Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer Insights From Large Randomized Statin Trials Alawi A. Alsheikh-Ali, Prasad V. Maddukuri, Hui Han,Richard H. Karas

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16 Background The West of Scotland Coronary Prevention Study (WISCOPS) was a randomized clinical trial comparing pravastatin with placebo in men with hypercholesterolemia who did not have a history of miocardial infarction, with an average follow-up of approximately 5 years. The combined outcome of death from definite coronary heart disease or definite nonfatal myocardial infarction was reduced from 7.9 to 5.5 % (p<0.001) in the treatment group. Extended follow-up data were obtained for approximately 10 years after completion of the trial.

17 This study showed that in men with hypercholesterolemia who did not have a history of miocardial infarction, statin treatment for an average of 5 years provided on ongoing reduction in the risk of coronary events for an additional period of up to 10 years. There was no evidence of an overall increase in the risk of death from noncardiovascular causes or cancer or in the incidence of cancer.

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