Francesco Berti, PhD - Roma, 5 Ottobre 2013

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1 Il vaccino innovativo contro il meningococco B Francesco Berti, PhD - Roma, 5 Ottobre 2013

2 La Rapida Progressione della Malattia Meningococcica Tipica evoluzione temporale del quadro clinico dall esordio dei sintomi clinici Irritabilità Inappetenza Febbre Nausea Mal di gola Sintomi precoci (4-8 ore) Rash emorragico Meningismo Fotofobia Sintomi classici (12-15 ore) Sintomi terminali (15-~24 ore) Confusione/delirio Convulsioni Perdita di coscienza Shock settico Possibile decesso Ricovero in ospedale (tempo medio di ~ 19 ore) 2 Thompson MJ, et al. Lancet. 2006;367:

3 Ebola 1 La Meningite Meningococcica è la malattia invasiva più grave prevenibile con la vaccinazione Malattia Tasso di letalità Note 50% 89% H5N1 (influenza aviaria) 59% Casi riportati in Africa e Asia Vaiolo 30% Considerato eradicato nel1980 Malattia meningococcica invasiva Difterite 4 Pneumococcal pneumonia 4 Polio paralitica 4 Meningite da Hib 4 9% 12% 5% 10% 5% 7% 2% 5% 2% 5% A dispetto di appropriato trattamento antibiotico Varicella 4 <1% Bambini e adolescenti Morbillo 4 0.2% United States, Rotavirus % US 3 1. Rouquet P, et al. Emerg Infect Dis. 2005;11: ; 2. WHO. cases_table_2010_12_09/en/index.html; 3. WHO. 3 Plague factsheet. fs267/en/print.html; 4. Atkinson W et al, eds. Epi and Prev of Vacc-Prev Dis. 11th ed Gerba CP, et al. Wat Res. 1996:30;

4 Il vaccino 4CMenB: una sfida della ricerca scientifica Agenda A che età somministrare il vaccino contro il MenB: La risposta dai dati di epidemiologia Dalla scheda tecnica Dati di immunogenicità e sicurezza 4

5 Il nuovo vaccino multicomponente contro il MenB: una sfida della ricerca scientifica 5

6 Il vaccino quadrivalente ACWY-CRM: CRM: Polisaccaridi A, C, W e Y della capsula coniugati alla proteina CRM197 Antigene A Antigene C Antigene W Antigene Y 6

7 Il successo del vaccino contro il MenC Introduzione del vaccino Gruppi d età 0-19 anni 20 anni Effetto di herd protection dimostrato 7

8 La capsula del meningococco B è un self-antigen: Non può essere usato per la vaccinazione MenB 8)- -D-Neu5Ac-(-2 Non ci sono vaccini universalmente efficaci per proteggere dal MenB 8

9 Reverse Vaccinology: la tecnologia innovativa che ha permesso di identificare nuovi antigeni per il MenB In base alla sequenza del genoma di MC58, sono state identificate 600 ORFs potenzialmente codificanti per nuove proteine esposte in superficie ~350 vennero espresse con successo in E.coli, purificate e usate per immunizzare topi IHT-C 2,200,000 2,100,000 2,000,000 1,900,000 1,800,000 1,700, , ,000 IHT-A 300, , , ,000 IHT-B expression and purification purified proteins 1,600, ,000 1,500,000 1,400,000 1,300,000 1,200, , ,000 1,000,000 1,100,000 immunizations fhbp NadA NHBA Testate per attività battericida 9 Pizza M. et al., Science 2000; Giuliani MM et al., PNAS 2005

10 Il vaccino multicomponente 4CMenB: Composizione finale 3 antigeni proteici Outer Membrane Vesicle (ceppo NZ, PorA is P1.4) PorA LPS fhbp - 50 μg NHBA - 50 μg Class 5 PorB Class 4 NadA - 50 μg OMV-NZ 25 μg 10 fhbp NadA NHBA OMV-NZ

11 A che età somministrare il vaccino contro il MenB? 11

12 Indicazioni terapeutiche 4CMenB è indicato a partire dai 2 mesi di età 12

13 Casi/ Incidenza N.meningitidis nelle diverse fasce di età Dati Simi , ,5 2 2 C nonb nonc Incidenza meningococco, 15.4% 2011 B 77% (Tot casi tipizzati <1 anno =13) 1.5 1, ,5 0 < >64 Dati SIMI 2011 (tot=152) L incidenza del meningococco nei bambini sotto l anno di vita è più di 3 volte superiore all incidenza nei bambini di 1-4 anni di età 13

14 Number of reported cases Distribuzione dei casi di MenB nei lattanti Distribuzione dei casi nei primi 2 anni di vita in UK Ungrouped Other groups ACWY B Age (months) Il picco di casi di MenB si verifica tra il 4 e l 8 mese di vita Ladhani SN. Vaccine 2012

15 Dati di immunogenicità e sicurezza 15

16 Sviluppo Clinico 4CMenB 13 Studies 9 Randomised Controlled 5 Extension 7812 soggetti (a partire da 2 mesi di età) hanno ricevuto alemno una dose di vaccino Bambini 2 mesi -2 anni 5850 hanno ricevuto almeno una dose di 4CMenB 2949 hanno ricevuto il booster nel secondo anno di vita Children 2-10 anni 250 Adolescenti e adulti 11 anni Data on file, Novartis Vaccines and Diagnostics.

17 Posologia 4.2 Posologia e modo di somministrazione 17

18 Immunogenicità tra i 2 e 6 mesi di età Schedula

19 % Serorispondenti Il vaccino 4CMenB può essere co-somministrato con l esavalente 4CMenB a 2, 4, 6, e 12 mesi + routine o solo vaccini di routine 4CMenB più routine vaccines * Routine vaccines * 0% (-1, 2) 0% (-2, 2) -4% (-8, -1) -2% (-5, -1) -4% (-8, -1) -1% (-5, 2) -5% (-11, -1) -1% (-4, 2) -2% (-5, -1) -1% (-3, 1) % 0.1 IU/mL % 0.1 IU/mL % 1:8 % 10 miu/ml % 0.15 mcg/ml *Routine: Infanrix Hexa, Prevenar. n= Criteria met for LL 95% CI for difference in seroresponders > -10%. Prelievo a 7 mesi. Gossger N. et al. JAMA

20 % Seroresponders ( 0.35 mcg/ml) Il vaccino 4CMenB può essere co-somministrato con PCV7 4CMenB a 2, 4, 6, e 12 mesi + routine o solo vaccini di routine 4CMenB plus routine vaccines Routine vaccines 2% 0% 0% 1% ( 4, 0) 0% 2% ( 4, 8) ( 2, 1) ( 4, 3) ( 3, 1) ( 3, 4) -3% ( 8, 2) Pneumococcal serotype Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib Criteria met for LL 95% CI for difference in seroresponders > 10%. Blood drawn at 7 months. 20

21 % of infants Tollerabilità in Infants 4CMenB+Routine 2-4-6* MenC+Routine 2-4-6* Indolenzimento Eritema Indurimento Gonfiore % of infants 4CMenB+Routine 2-4-6* MenC+Routine 2-4-6* Routine 2-4-6* Cambiam ento delle abitudini alimentari Sonnolenza Vomito Diarrea Irritabilità Pianto inusuale Post-dose 1 Sfogo cutaneo Febbre 38 C La febbre viene classificata come grave quando 40 C. Le altre reazioni vengono classificate come gravi quando irisultano alterate le normali attività giornaliere. Routine: PCV7 e DTaP-HBV-IPV/Hib; 4CmenB+Routine 2-4-6: N=624; 4CMenB N= ; Routine: N=612. Gossger N, et al. JAMA. 2012;307:

22 Riassunto Attraverso l analisi genomica è stato possibile identificare nuovi antigeni per il vaccino contro il MenB Il nuovo candidato vaccino (4CMenB) è basato su 4 componenti, di cui 3 nuovi antigeni (fhbp, NHBA e NadA), più le OMV-New Zealand Ciascun antigene induce anticorpi battericidi in soggetti vaccinati a partire dai 2 mesi di età 22

23 Il 14 Gennaio 2013 la Commissione Europea ha autorizzato l immissione sul mercato del vaccino contro il meningococco B, con il nome commerciale di Bexsero Il 27 Maggio 2013 l Agenzia Italiana per il Farmaco ha rilasciato l AIC 23

24 24 Back up

25 Profilo degli eventi febbrili 38 C <39 C 39 C <40 C 40 C Dose 4CMenB + Routine mo N= CMenB + Routine mo N= CMenB Alone mo N= Routine mo N= Routine mo N= Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib. 25 Gossger N, et al. JAMA. 2012;307:

26 % of Infants Profilo degli eventi febbrili Quando si manifesta, lo stato febbrile segue un pattern prevedibile e di durata limitata 38.5 C <39 C 39 C <40 C 40 C Post 2 N= Post 4 N= Post 6 N= Soggetti che richiedono intervento medico a causa della febbre/ soggetti totali (%) 4CMenB + Routine * MenC + Routine o solo routine Alone* Singolo cieco 26/493 (5.27%) 13/470 (2.77%) Open-Label 28/1966 (1.42%) 12/659 (1.82%) Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib. 26

27 Immunogenicità tra i 2 e 6 mesi di età Schedula 3+1 Schedula al

28 Come valutare l impatto di 4CMenB sulla salute pubblica? 28

29 Come valutare la performance di 4CMenB A causa della bassa incidenza della malattia non è possibile condurre studi clinici di efficacia. L immunogenicità è stata dimostrata con gli studi clinici 1-4 (Misurata con il saggio di battericidia 5,6 ) Stimare la copertura dei ceppi circolanti (percentuale di ceppi circolanti che causano la malattia in un dato paese che può essere coperta dalla risposta immunitaria indotta da 4CMenB) 1. Santolaya ME, et al. Lancet. 2012;379: ; 2. Vesikari T, et al. Presented at the 17 th International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC); September 2010; Banff, Canada; Poster #180; 3. Vesikari T, et al. Presented at the 29 th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID); 7-10 June 2011; The Hague, The Netherlands; Poster #749; 4. Gossger N, et al. JAMA. 2012;307: ; 5. Goldschneider I, et al. J Exp Med. 1969;129: ; 6. Andrews N, Borrow R, Miller E. Clin Diagn Lab Immunol. 2003;10:

30 L approccio innovativo: MATS The Meningococcal Antigen Typing System Almeno uno dei componenti di 4CMenB è espresso dai ceppi circolanti: (i) (ii) ad un livello sufficiente antigenicamente simile agli antigeni del vaccino Tanto da essere riconosciuto e ucciso dagli anticorpi indotti da 4CMenB? MATS Concept MATS definisce i livelli di espressione e antigenicità per ciascuno dei 3 componenti proteici*- sufficienti ad indurre anticorpi capaci di eliminare un dato ceppo di MenB 1. fhbp, NHBA and NadA assessments use ELISA PHENOTYPIC 2. PorA assessment uses PCR sequencing GENOTYPIC *individually 30

31 Stima della copertura: MATS 31

32 Standardizzazione interlab: Tipizzazione di ceppi patogeni in collaborazione con 5 paesi europei Labs di riferimento nazionali hanno testato >1000 ceppi locali di MenB con il MATS per determinare la copertura locale: NIPH Pasteur HPA ISS Wüerzburg Laboratori di riferimento distribuiti globalmente stanno adottando il MATS 32

33 Predizione di copertura di 4CMenB nei diversi paesi Paese Anni epidemiologici No. di ceppi Copertura predetta (95% CI) United States 2000 to 2008 # % (72% - 96%) Greece 1999 to % (64% - 99%) Italy 2007/8* 54 87% (70% - 93%) Norway 2007/8* 41 85% (75% - 98%) France 2007/8* % (70% - 93%) Brazil % (71% - 95%) Germany 2007/8* % (69% - 92%) Australia Jan 2007 to June % (63% - 87%) Czech Republic 2007 to % (59% - 87%) England & Wales 2007/8* % (59% - 88%) Spain 2008 to % (48% - 85%) Canada 2006 to % (46% - 78%) 33 * All invasive capsular group B isolates tested. Represents about 53% of capsular group B cases. # Weighted with respect to outbreak strains from Oregon. Presented by Borrow at IPNC 2012

34 Potenziale copertura di 4CMenB in Italia Copertura calcolata in laboratorio: 86.8% (95%CL: ) Copertura predetta in Europa : 77.5% (66.3% %) Vaccine coverage (percent) 60-70% 3 70% %* 1 1 Coverage predicted by Meningococcal Antigen Typing System (MATS) from 5 EU countries 2 SmPC for Gardasil: 3 Emerg Infect Dis May; 16(5): * Valore predetto! 34