Ecografia con mezzo di contrasto (urosonografia) nel reflusso vescico-ureterale: stato dell arte

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1 Radiol med (2007) 112 DOI /s URO-GENITAL RADIOLOGY RADIOLOGIA URO-GENITALE Contrast-enhanced ultrasonography (voiding urosonography) of vesicoureteral reflux: state of the art Ecografia con mezzo di contrasto (urosonografia) nel reflusso vescico-ureterale: stato dell arte G. Zimbaro G. Ascenti C. Visalli A. Bottari F. Zimbaro N. Martino S. Mazziotti Dipartimento di Scienze Radiologiche, Università degli Studi di Messina, Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico G. Martino, Via Consolare Valeria 2, I Messina, Italy Correspondence to: G. Ascenti, Tel.: , Fax: , Received: 20 December 2006 / Accepted: 15 March 2007 / Published online: 13 December 2007 Abstract Three methods are currently used to identify vesicoureteral reflux (VUR) in children, namely, radiographic voiding cystourethrography, radionuclide voiding cystography and, more recently, echo-enhanced voiding urosonography (VUS). Recent advances in tissue-harmonic and contrast-specific imaging techniques, together with the development of second-generation contrast agents, have improved the potential of ultrasonography both in the diagnosis and grading of VUR in children. Today, VUS is able to accurately assess the grade of reflux and the state of the urethra, previously considered fundamental limitations to the extensive use of this technique. The aim of our paper is to review the role of ultrasonography in the diagnosis of VUR, from the initial experiences up to the recent use of second-generation microbubbles combined with contrast-specific low-mechanicalindex software. We discuss the advantages and limits of VUS with respect to radiographic and radionuclide imaging in the light of an analysis of the most recent literature, and we described the new VUS study technique using second-generation contrast media. Growing requests by paediatric nephrologists and surgeons require that even general radiologists become familiar with this technique. Key words Ultrasonography Urosonography Vesicoureteral reflux Riassunto La diagnostica per immagini del reflusso vescico-ureterale (RVU) si avvale oggi di tre metodiche: la uretrocistografia minzionale, la cistoscintigrafia diretta e, più recentemente, la urosonografia con mezzo di contrasto (VUS). Il recente sviluppo tecnologico dell imaging armonico tissutale e contrasto-specifico, unitamente alla disponibilità di mezzi di contrasto ecografici di seconda generazione, ha comportato un significativo miglioramento della ecografia nella diagnosi e nella stadiazione in gradi del RVU. Oggi la VUS consente un accurata stadiazione in gradi del reflusso ed una valutazione dello stato dell uretra, in passato considerate le principali limitazioni all uso estensivo della metodica. Lo scopo di questo lavoro è quello di rivisitare il ruolo dell ecografia nella diagnosi del RVU dalle esperienze iniziali sino ai più recenti sviluppi tecnologici costituiti dall impiego di microbolle di ultima generazione accoppiato a sistemi contrasto-specifici a basso indice meccanico. Vengono discussi i vantaggi ed i limiti della VUS rispetto alle metodiche radiografica e radioisotopica, anche alla luce dell analisi della più recente letteratura e viene descritta la tecnica di studio VUS con contrasto di ultima generazione. Considerata la crescente domanda da parte di nefrologi e chirurghi pediatri, riteniamo utile che anche il radiologo generale acquisisca familiarità con questa nuova tecnica. Parole chiave Ecografia Urosonografia Reflusso vescico-ureterale Introduction Vesicoureteral reflux (VUR) refers to the retrograde flow of urine from the bladder to the ureter and kidney. It is the most common urological disorder in children, with an incidence of approximately 1% in asymptomatic children and 10% 30% in children with recurrent urinary tract infections. Epidemiologically, the incidence is higher in girls (58%) and in Introduzione Il reflusso vescico-ureterale (RVU) è il passaggio refluo di urina dalla vescica all uretere e, eventualmente, al rene. Esso rappresenta l affezione urologica di maggiore interesse in età pediatrica, con un incidenza di circa l 1% in bambini asintomatici e dal 10% al 30% in bambini con infezioni ricorrenti delle vie urinarie. Sotto il profilo epidemiologico, la

2 whites; the disorder tends to be bilateral (53%), but when unilateral, it has a predilection for the left side [1, 2]. The clinical importance of VUR stems from the observation that, together with recurrent urinary tract infections, it is the most common cause of nonobstructive chronic pyelonephritis, known as reflux nephropathy, characterised by the presence of renal scarring due to a reparative response to inflammation [3, 4]. In 30% of patients, the process may become complicated by nephrovascular hypertension and ultimately renal failure [5, 6]. Based on its cause, VUR is defined as primary or secondary (Table 1). Primary VUR is caused by abnormal development of the ureteral bud, which leads to a complete or partial lack at the ureterovesical junction (UVJ) of prevesical ureteral submucosa, which serves an antireflux function during extrauterine development. This sophisticated control mechanism results from the special arrangement of muscle fibres in the prevesical and intramural ureter that creates a double effect of supravesical sphincter and closure of the ureteral orifice, thus forming a unidirectional valve allowing only antegrade flow of urine [7]. Causes of secondary VUR include dysfunctional disorders, organic lesions or plain infections resulting in functional changes in the UVJ, whose structural anatomy remains, however, normal [8]. The distinction is fundamental for correct treatment: in primary VUR, treatment is aimed at the UVJ, whereas secondary forms require correction of the underlying disorder. Surgery, including endoscopic surgery, although regarded as the treatment of choice until recently, is now reserved for cases of severe reflux or reflux supported by congenital anatomical abnormalities, whereas conservative treatment with antibiotic prophylaxis has gained increasing acceptance on the grounds that most refluxes, even when severe, tend to resolve spontaneously [9]. This has led to a greater use of imaging methods in the follow-up. frequenza è maggiore nel sesso femminile (58%) e nella razza bianca; tendenzialmente bilaterale (53%), quando è monolaterale predilige il lato sinistro [1, 2]. L interesse clinico del RVU deriva dalla constatazione che, in associazione con infezioni ricorrenti delle vie urinarie, rappresenta la causa più frequente della pielonefrite cronica non ostruttiva, definita con il termine di nefropatia da reflusso e caratterizzata dalla presenza di cicatrici renali, espressione di fenomeni riparativi conseguenti al processo flogistico [3, 4]. Nel 30% di questi pazienti il processo può complicarsi con ipertensione nefro-vascolare sino all insufficienza renale [5, 6]. In base alla causa, il RVU viene definito primitivo o secondario (Tabella 1). Il RVU primitivo è sostenuto da anomalie di sviluppo dell abbozzo ureterale che determina a livello della giunzione uretero-vescicale (GUV) l assenza (completa o parziale) della pars sottomucosa dell uretere prevescicale cui compete, durante lo sviluppo e la vita extrauterina, la funzione antireflusso. Questo fine meccanismo di controllo si esplica grazie alla particolare disposizione delle fibre muscolari dell uretere prevescicale ed intramurale con duplice effetto di sfintere sovravescicale e di laccio sul meato ureterale, che creano nel giunto una valvola unidirezionale in grado di consentire all urina la sola progressione anterograda [7]. Le cause di RVU secondario comprendono problemi disfunzionali, lesioni organiche o semplici infezioni in grado di creare un alterazione funzionale della GUV la cui anatomia strutturale è peraltro normale [8]. L importanza di tale distinzione è fondamentale per un corretto approccio terapeutico: nel RVU primitivo il trattamento è mirato alla GUV, mentre nelle forme secondarie deve correggere la patologia sottostante. L intervento chirurgico, anche con approccio endoscopico, considerato nel recente passato il trattamento di elezione, è oggi riservato ai reflussi più gravi o sostenuti da alterazioni anatomiche congenite, essendosi maggiormente diffuso un trattamento di tipo conservativo Tabella 1 Causes of vesicoureteral reflux Tabella 1 Cause di reflusso vescico-ureterale VUR primary VUR secondary RVU primitivo RVU secondario - Congenital anatomical - Urethral obstruction abnormality of the VUJ - Valves - Stenosis - Polyps - VUJ disorder - Diverticulum - Ureteral duplication - Ureterocele - Functional disorders of the bladder - Bladder immaturity - Vesicoureteral dyssinergy - Neurogenic bladder - Urinary tract infection VUR, vesicoureteral reflux; VUJ, vesicoureteral junction - Congenita anomalia - Ostruzione uretrale anatomica della giunzione - Valvole vescica-ureterale (GVU) - Stenosi - Polipi - Patologia della GVU - Diverticolo - Duplicità ureterale - Ureterocele - Turbe funzionali della vescica - Immaturità vescicole - Dissinergia vescico-ureterale - Vescica neurologica - Infezioni delle vie urinarie RVU, reflusso vescicouretrale; GVU, giunzione vescica-ureterale

3 Diagnostic imaging Diagnostic imaging plays a central role in the diagnosis of VUR. Its main aims are to: Confirm the clinical suspicion and, where possible, identify the primary or secondary cause Grade reflux severity Document surgical outcome or follow-up patients during conservative treatment The conventional imaging technique for diagnosing VUR is voiding cystourethrography (VCUG). The main advantages of the technique lie in its high sensitivity and specificity, the panoramic views it affords and accurate grading into five grades according to the International System of Radiographic Grading. Its main drawback is a high radiation dose to the pelvis, even when it is performed with a digital technique and intermittent fluoroscopic imaging [10 14]. This method is still widely used on account of the excellent anatomical evaluation of the urethra that permits distinction between primary VUR and VUR secondary to cervicourethral obstruction (valves, strictures, etc.), making the modality fundamental for identifying anatomical causes of VUR and planning surgical treatment. Direct radionuclide voiding cystography (DRVC) is a valuable alternative to VCUG, with times lower radiation dose. Another advantage is its greater sensitivity in identifying minor reflux (90% 95% with reflux higher than 0.25 ml), in part a result of continuous acquisition of the entire filling and voiding phases, such that it is considered the gold-standard imaging method [15, 16]. Limitations include poor anatomical resolution, inability to study the urethra and less accurate grading based on a simplified system consisting of three grades only [16]. Ultrasonography Conventional ultrasound (US) of the kidneys and bladder relies on indirect signs of reflux, such as urinary tract dilatation, and therefore has poor predictive value for the diagnosis of VUR. Several studies have compared US with VCUG and/or DRVC, showing that US has very limited sensitivity, at least in low-grade refluxes [17 20]. It is generally recognised that US has only a marginal role in the diagnosis VUR, even though it may raise a suspicion of VUR in the presence of intermittent or variable pyeloureteral dilatation during the examination. In addition to a high incidence of false negative results, US is unable to accurately define reflux grade or provide the anatomical information on the urethra needed to distinguish between primary and secondary refluxes. Several authors have proposed the use of colour-doppler US to improve VUR detection by searching for a retrograde colour jet at the UVJ. The results are conflicting and in any case not comparable with the sensitivity of VCUG [21 23]. The first attempts to perform a cystosonographic study date back to the early 1980s, with the retrograde administration of agitated saline, iodinated contrast material or air to generate echo-producing microbubbles able to amplify the con profilassi antibiotica, giustificato dall evidenza della regressione spontanea del maggior numero di reflussi, anche di grado severo [9]. Ciò ha comportato un maggiore ricorso alle metodiche di imaging nel follow-up. Diagnostica per immagini La diagnostica per immagini gioca un ruolo centrale nella diagnosi di RVU. I suoi principali obiettivi sono: conferma del sospetto clinico e, ove possibile, identificazione della causa primitiva o secondaria; stadiazione in gradi del reflusso; verifica del risultato chirurgico o follow-up durante il trattamento conservativo. La tecnica radiologica tradizionalmente utilizzata nella diagnostica del RVU è la cisto-uretrografia minzionale (Voiding Cystouretrography, VCUG). I principali vantaggi della metodica risiedono nella elevata sensibilità e specificità, nella panoramicità, nella accurata stadiazione in cinque gradi secondo l International System of Radiographic Grading. Il limite fondamentale è costituito da una elevata irradiazione pelvica, anche con tecnica digitale e con osservazione radioscopica intermittente [10 14]. Tale metodica trova ancor oggi larghi consensi per la ottimale valutazione anatomica dell uretra con possibilità di distinguere le forme primitive di RVU da quelle secondarie ad ostruzioni cervico-uretrali (valvole, stenosi, ecc.), costituendo un indagine fondamentale nella ricerca di una causa anatomica del RVU ed in previsione di un suo trattamento chirurgico. La cistoscintigrafia diretta (Direct Radionuclide Voiding Cystography, DRVC), costituisce una valida alternativa diagnostica alla VCUG, con riduzione della dose radiante da 50 a 100 volte. Altro vantaggio è rappresentato dalla maggiore sensibilità nella identificazione di reflussi lievi (90% 95% con reflusso superiore a 0,25 ml), derivante anche dall acquisizione continua di tutta la fase di riempimento e svuotamento vescicale, tanto da essere stata considerata come metodica gold standard [15, 16]. I limiti della metodica risiedono nella scarsa risoluzione anatomica, nell impossibilità di studiare l uretra e nella meno accurata stadiazione con un sistema di grading semplificato rispetto a quello della VCUG, con definizione di solo tre gradi [16]. Ecografia L esame ecografico tradizionale (US) dei reni e della vescica, utilizzando segni indiretti di reflusso come la dilatazione delle vie escretrici, ha scarso valore predittivo nella diagnosi di RVU. Diversi studi hanno messo a confronto i risultati ecografici con la VCUG e/o la DRVC, dimostrando una sensibilità estremamente ridotta della metodica, perlomeno nei reflussi di basso grado [17 20]. È opinione pressoché comune che il ruolo dell US nella diagnosi del RVU sia marginale, anche se può consentirne il sospetto in presenza di una dilatazione pielo-ureterale intermittente o variabile nel corso dell esame. Oltre ad essere gravata da un elevata inci-

4 B-mode signal. Despite an elevated sensitivity for highgrade refluxes, the limited stability of the microbubbles conditioned the sonographic examination time and thus detection of low-grade or intermittent refluxes [24 27]. Urosonography The earliest standardisation of a contrast-enhanced sonographic technique was described in a 1993 animal study by Atala et al., in which the use of stabilised microbubbles of sonicated albumin proved to allow prolonged sonographic assessment [28]. In the late 1990s, the availability of firstgeneration sonographic contrast agents consisting of stabilised air-filled microbubbles dramatically improved the sonographic detection of VUR with colour-doppler imaging. Longer assessment times and better depiction of fluid motion along the urinary tract enable identification of mild refluxes which, being small and intermittent, eluded detection during temporally shorter assessments (Fig. 1). This led to a codified sonographic technique for the study of VUR, now commonly known as voiding urosonography (VUS). Numerous reports have demonstrated the high diagnostic accuracy of VUS in comparison with radiological and radionuclide imaging (Table 2) [29 41]. The recent development of harmonic imaging, both tissue and contrast specific, has further improved sensitivity and diagnostic confidence with respect to colour-doppler US [42 45]. Contrast-specific imaging separates the signals produced by the microbubbles from those of stationary tissues, which are almost completely suppressed by the software, to generate grey-scale images based on the nonlinear effects of the microbubbles. These consist of a transient high-intensity sigdenza di falsi negativi, la US non permette di stabilire con accuratezza il grado di reflusso e non fornisce informazioni anatomiche sull uretra, al fine di discriminare tra reflussi primitivi e secondari. Diversi autori hanno proposto l impiego del color doppler per migliorare la diagnosi di RVU, ricercando un jet retrogrado di colore alla giunzione vescico-ureterale. I risultati ottenuti sono discordanti circa la validità di tale applicazione e, in ogni caso, non comparabili con i valori di sensibilità della VCUG [21 23]. I primi tentativi artigianali di effettuare uno studio cistosonografico risalgono ai primi anni ottanta, con somministrazione retrograda in vescica di soluzione fisiologica agitata, mezzo di contrasto iodato o aria, allo scopo di produrre microbolle originanti echi in grado di amplificare il segnale B-mode. Nonostante un elevata sensibilità per reflussi di grado elevato, la limitata stabilità delle microbolle, condizionava il tempo di osservazione ecografica e quindi l evidenziazione di reflussi di grado minore o intermittenti [24 27]. Urosonografia La prima standardizzazione di una tecnica ecocontrastografica si deve ad Atala che nel 1993, in uno studio su modello animale, utilizzò microbolle stabilizzate di albumina sonicata, che consentivano un più prolungato tempo di osservazione [28]. Alla fine degli anni novanta, la disponibilità di mezzi di contrasto ecografici di prima generazione, costituiti da microbolle di aria stabilizzate, ha consentito un salto di qualità nella diagnostica ecografica del RVU utilizzando il color doppler. Prolungando il tempo di osservazione e migliorando l evidenziazione del movimento dei fluidi lungo le vie urinarie si è resa possibile l identificazione di reflussi lievi che, a c b Fig. 1a-c Urosonography: colour-doppler technique with first-generation contrast agent. a Transverse scan of the urinary bladder. The bladder lumen appears full of colour signals representing contrast microbubbles. A colour reflux with mosaic appearance is clearly identified in both distal ureters in retrovesical region. b Parasagittal scan of the urinary bladder; colour signals are present along the distal tract of right ureter. Colour signals from vascular structures, a possible source of artefacts, have been suppressed by applying high pulse-repetition frequency (PRF) values (6,000 7,000 Hz). c Sagittal scan of the right kidney. The pelvicaliceal cavities appear moderately dilated and filled with contrast agent. Fig. 1a-c Urosonografia: tecnica color doppler con contrasto di I generazione. a Scansione trasversale della vescica. Il lume vescicale appare riempito da segnali colore che rappresentano le microbolle di contrasto. In sede retrovescicale è chiaramente dimostrabile il reflusso di colore, con aspetto a mosaico, nel tratto distale di entrambi gli ureteri. b Scansione sagittale paramediana destra della vescica; presenza di segnali colore lungo il tratto distale dell uretere destro. I segnali colore originanti da strutture vascolari, possibile fonte di artefatti, sono soppressi utilizzando elevati valori di PRF ( Hz). c Scansione sagittale del rene destro. Le cavità calico-pieliche appaiono moderatamente dilatate e ripiene di MdC.

5 Tabella 2 Sensitivity and specificity of VUS with a first-generation contrast agent VUS Sensitivity Specificity Gold standard (%) (%) Bosio [29] VCUG-DRVC Mentzel et al. [30] VCUG Darge et al. [31] VCUG Kenda et al. [32] DRVC Farina et al. [33] 77 VCUG Ascenti et al. [34] VCUG Escape et al. [35] VCUG Berrocal et al. [36] VCUG Valentini et al. [37] VCUG Mentzel et al. [38] VCUG Ascenti et al. [39] DRVC Uhl et al. [40] VCUG Valentini et al. [41] VCUG VUS, voiding urosonography; VCUG, voiding cystourethrography; DRVC, direct radionuclide voiding cystography Tabella 2 Sensibilità e specificità della VUS con MdC di prima generazione VUS Sensibilità Specificità Gold standard (%) (%) Bosio [29] VCUG-DRVC Mentzel [30] VCUG Darge [31] VCUG Kenda [32] DRVC Farina [33] 77 VCUG Ascenti [34] VCUG Escape [35] VCUG Berrocal [36] VCUG Valentini [37] VCUG Mentzel [38] VCUG Ascenti [39] DRVC Uhl [40] VCUG Valentini [41] VCUG VUS, urosonografia minzionale; VCUG, cisto-uretrografia minzionale; DRVC, cistoscintigrafia diretta nal produced by the rupture of microbubbles following sonication at high acoustic pressure [intermittent imaging or high mechanical index (MI)] or a continuous signal that mainly depends on the harmonic response of the microbubbles and is detectable using low acoustic pressure (real-time low-mi imaging) (Fig. 2) [46, 47]. The main advantage of harmonic imaging resides in a reduction of artefacts due to hyperechoic tissues, bowel movements or the child s natural restlessness and, consequently, in higher sensitivity and specificity in the detection of minor reflux. The limitation of this imaging modality, which uses a first-generation contrast agent and is therefore based on destructive high-mi techniques, is that the contrast-enhanced scanning time is shorter by half to one third, according to Darge et al. and Papadopoulou et. al, as a result of microbubble rupture [42, 45]. per la loro esiguità o per il carattere intermittente del fenomeno, sfuggivano nel corso di osservazioni temporalmente limitate (Fig. 1). Viene così codificata la tecnica ecografica per lo studio del RVU, oggi comunemente definita urosonografia (Voiding Urosonography, VUS). Numerosi contributi in letteratura hanno dimostrato l elevata accuratezza diagnostica della metodica in comparazione con le tecniche radiologica e scintigrafica (Tabella 2) [29 41]. Recentemente, le tecniche di imaging armonico, sia tissutale che contrasto-specifico, hanno portato un ulteriore vantaggio in termini di sensibilità e confidenza diagnostica rispetto al color doppler [42 45]. L imaging contrasto-specifico, separando i segnali delle microbolle da quelli provenienti dai tessuti stazionari che vengono quasi completamente cancellati dal software, consente di produrre immagini in scala di grigio, basate sugli effetti non lineari delle microbolle. Questi sono costituiti rispettivamente da un segnale transitorio ad alta intensità, conseguente alla rottura della bolla quando si utilizzano tecniche con elevate pressioni acustiche (imaging intermittente o ad alto indice meccanico, IM) o da un segnale continuo, principalmente dipendente dalla risposta armonica delle microbolle, rilevabile utilizzando tecniche a bassa pressione acustica (imaging in tempo reale a basso IM) (Fig. 2) [46, 47]. Il principale vantaggio dell imaging armonico risiede nella riduzione di artefatti legati alla presenza di tessuti iperecogeni, ai movimenti intestinali ed all irrequietezza dei piccoli pazienti, con conseguente incremento sia di sensibilità che di specificità nei reflussi minori. Il limite di tale imaging, che utilizzando un mezzo di contrasto di I generazione è fondato su tecniche distruttive ad alto IM, è costituito da una riduzione della durata dell effetto contrastografico, da metà ad un terzo secondo Darge, come conseguenza della rottura delle microbolle [42, 45]. Il Sonovue (Bracco, Milano, Italia), unico mezzo di contrasto di II generazione approvato per uso clinico in Europa, è costituito da microbolle di esafluoruro di zolfo stabilizzate da una membrana fosfolipidica. Esso è meno fragile ed ha un effetto più prolungato rispetto ai mezzi di contrasto di I generazione [47]. Grazie all emissione di un forte segnale armonico emesso dalle microbolle, il Sonovue viene utilizzato con software a bassa pressione acustica che produce una minore distruzione delle microbolle e, conseguentemente, una più prolungata osservazione, fondamentale vantaggio nella ricerca di un fenomeno estremamente intermittente quale il RVU. VUS con mezzo di contrasto di II generazione: tecnica di studio Dal 2003 nel nostro Dipartimento, di concerto con i nefrologi ed i chirurghi pediatri, utilizziamo il Sonovue nello studio ecografico del RVU secondo una tecnica standardizzata su un modello sperimentale, codificata in letteratura e successivamente modificata [48]. Per tale indagine utilizziamo una macchina dotata di software armonico tissutale e contrastospecifico a basso IM (Technos MPX con contrast tuned imaging CnTI, Esaote, Genova, Italia) e sonde convex 2,5 5 MHz e lineare 4,5 7,5 MHz, dedicate alla ricezione del segnale armonico prodotto dalle microbolle. Un consenso

6 a b Fig. 2a,b Voiding urosonography with first-generation contrast agent. Right kidney sagittal scan in the same patient using tissue-harmonic (a) and high-mechanical index contrast-specific (b) modes. Microbubbles appear as moderately echoic (a) and strongly hyperechoic (b) signals in the pelvicaliceal cavities. Almost complete suppression of stationary tissues provides better depiction of microbubbles in b. Fig. 2a,b Urosonografia con contrasto di I generazione: scansione longitudinale del rene destro dello stesso paziente mediante imaging armonico tissutale (a) e contrasto-specifico ad alto indice meccanico (b). Le microbolle refluenti appaiono come segnali moderatamente ecogeni (a) e fortemente iperecogeni (b) nel contesto delle cavità calico-pieliche In b esse appaiono particolarmente evidenti per la quasi completa cancellazione dei tessuti stazionari. SonoVue (Bracco, Milan, Italy), the only second-generation echoenhancer approved for clinical use in Europe, consists of sulphur hexafluoride microbubbles stabilised by a phospholipid shell. It is less fragile and has a longer enhancement time compared with first-generation contrast media [47]. Owing to the strong harmonic response of the microbubbles, SonoVue is used with dedicated software at low acoustic pressure, with the result that microbubble destruction is less and, consequently, enhancement time is longer, an important advantage for the detection of an extremely intermittent phenomenon such as VUR. VUR with second-generation contrast material: study technique Since 2003, our department has been using, in agreement with paediatric nephrologist and surgeons, SonoVue for the sonographic study of VUR, according to a technique tested on an experimental model, codified in the literature and subsequently reviewed [48]. For this study, we use a scanner equipped with tissue-harmonic and low-mi contrast-specific software (Technos MPX with contrast-tuned imaging CnTI, Esaote, Genoa, Italy) and 2.5- to 5-MHz convex and 4.5- to 7.5-MHz linear probes for the detection of harmonic signals produced by the microbubbles. Written informed consent to the examination is requested from the child s parent or guardian, who are instructed to report any symptoms manifested by the child within 24 h after the examination. The child is brought into the US room after catheterisation and undergoes an initial conventional US study to assess renal size, morphology and parenchymal thickness and possible pelvicaliceal and ureteral dilatation. The bladder is slowinformato scritto, specifico per l indagine, è richiesto al genitore responsabile o al tutore, istruiti per riferire su eventuali sintomi manifestati dal bambino entro le 24 ore successive all indagine. Il bambino giunge cateterizzato in sala ecografica ed è preliminarmente sottoposto ad esame ecografico convenzionale per valutare dimensioni, morfologia, spessore parenchimale dei reni ed eventuale dilatazione delle cavità calicopieliche e dell uretere. La vescica è gradualmente riempita sotto pressione idrostatica con soluzione salina in cui viene diluito Sonovue alla concentrazione di 0,5/100 ml, sino al massimo volume vescicale per l età o sino a quando il piccolo paziente non manifesta l urgenza alla minzione [45]. Lo studio ecografico viene effettuato utilizzando l imaging armonico tissutale (IM=0,2, valore minimo consentito dalla nostra apparecchiatura) o preferibilmente l imaging contrasto-specifico (IM<0,1) in decubito supino, monitorando dapprima il riempimento vescicale da parte delle microbolle iperecogene ed effettuando una valutazione delle regioni retrovescicali mediante scansioni trasversali e longitudinali (Fig. 3). Vengono quindi valutati, alternativamente, la regione retrovescicale, il decorso ureterale ed i reni, anche in decubito prono (Fig. 4). Entrambe le tecniche, con la nostra apparecchiatura, sono accurate nella identificazione delle microbolle [48]; pertanto, teoricamente, tale indagine potrebbe essere effettuata anche con apparecchi sprovvisti di software contrasto-specifico. In presenza di segnali iperecogeni lungo il verosimile decorso ureterale, di dubbia pertinenza intestinale, o di componenti iperecogene del seno renale non completamente cancellate dal software, può essere utile il ricorso a flash ad elevata pressione acustica per discriminare tra presenza di microbolle refluenti, che sono così distrutte, da immagini artefatte che persistono invariate (Fig. 5). In assenza di RVU

7 a b Fig. 3a,b Voiding urosonography with second-generation contrast agent in two different patients. a Low-mechanical index (MI) contrast-specific harmonic imaging. Transverse scan of the bladder shows homogeneous filling of vesical lumen with excellent definition of the posterior wall and retrovesical space. No vesicoureteral reflux is seen. b Low-MI contrast-specific harmonic imaging. Left parasagittal scan shows homogeneous filling of vesical lumen with excellent definition of the retrovesical space. Contrast reflux (asterisks) is evident along the distal tract of the left ureter. Fig. 3a,b Urosonografia con contrasto di II generazione in pazienti diversi. a Tecnica contrasto-specifica, scansione trasversale. Omogeneo riempimento del lume vescicale con ottimale definizione della parete posteriore e delle regioni retrovescicali. Non si rileva reflusso vescico-ureterale. b Imaging in armonica tissutale a basso indice meccanico: scansione sagittale paramediana sinistra. Omogeneo riempimento del lume vescicale ed ottimale definizione dello spazio retrovescicale. Reflusso di contrasto (asterischi) è dimostrabile lungo la porzione distale dell uretere sinistro. ly filled under hydrostatic pressure with saline solution containing a concentration of 0.5/100 ml of SonoVue until agerelated maximum bladder volume is reached or the child manifests the urge to micturate [45]. US study is done by using tissue-harmonic imaging (MI=0.2, lowest value permitted by our scanner) or preferably contrast-specific imaging (MI<0.1) in the supine posifino a completo riempimento vescicale, l osservazione alternata reno-vescicale è prolungata durante la minzione, per la ricerca di eventuale reflusso transitorio. Lo studio dell uretra durante minzione, effettuato con sonda lineare mediante approccio trans-perineale sagittale, dopo rimozione del catetere, è riservato ai pazienti di sesso maschile con RVU già dimostrato durante la fase di riempi- a b Fig. 4a,b Voiding urosonography with second-generation contrast agent using contrast-specific imaging: duplex renal excretory district with reflux in the inferior tract. a Contrast-enhanced longitudinal scan shows clear depiction of the microbubbles along the left ureter. b Sagittal scan of the kidney shows reflux of microbubbles into the lower two thirds of the kidney and lack of contrast medium in the upper third (asterisk). Reprinted with permission from [39]. Fig. 4a,b Urosonografia con contrasto di II generazione con imaging contrasto-specifico: doppio distretto renale con reflusso nel distretto inferiore. a Scansione lungo il decorso ureterale sinistro con evidenza di reflusso. b Scansione longitudinale del rene: presenza di microbolle iperecogene nei due terzi inferiori del rene ed assenza di reflusso al polo superiore (asterisco). Ristampata con il permesso da [39].

8 a b c Fig. 5a-c Voiding urosonography with second-generation contrast agent: right vesicoureteral reflux. a Tissue-harmonic imaging shows a moderately dilated right ureter with reduced sinuosity and lumen filled by microbubbles. b With contrast-specific harmonic technique, microbubbles are more hyperechoic and surrounding tissues are suppressed. c Destruction of microbubbles is obtained by using high-acoustic-power flashes Fig. 5a-c Urosonografia con contrasto di II generazione: reflusso ureterale destro. a Imaging in armonica tissutale. Uretere moderatamente dilatato, non sinuoso, con lume occupato da MdC. Le microbolle sono maggiormente ecogene nello studio con tecnica contrasto-specifica (b) ove si osserva la cancellazione delle strutture circostanti. Dopo flash ad elevata potenza acustica (c) si ottiene la distruzione delle microbolle. tion, monitoring bladder filling by the hyperechoic microbubbles and evaluating the retrovesical regions with transverse and longitudinal scans (Fig. 3). Alternatively, the retrovesical region, ureteral course and kidneys are then also assessed in the prone position (Fig. 4). Using our equipment, both techniques have shown equal accuracy in detecting microbubbles [48], so that ideally, the study can also be carried out on scanners not equipped with contrast-specific software. When the presumed ureteral course shows hyperechoic signals unrelated to the bowel or hyperechoic components in the renal sinus not completely suppressed by the software, it may be useful to apply high-acoustic-pressure flashes to discriminate between refluxing microbubbles, which are destroyed, and artefacts, which remain unchanged (Fig. 5). Where no VUR is detected during complete bladder filling, alternate renovesical observation is continued during voiding to detect possible transient reflux. Study of the urethra during voiding is performed only in boys with VUR demonstrated during the filling phase to assess for possible abnormalities such as posterior valves (Fig. 6); this is done with a linear probe and transperineal sagittal approach after removal of the catheter. Postvoiding evaluation of the bladder and kidneys is then performed. Overall examination time varies from 15 to 25 min depending on whether or not the study includes an assessment mento, al fine di valutare eventuali anomalie come le valvole posteriori (Fig. 6). Viene infine effettuata una valutazione post-minzionale della vescica e dei reni. Il tempo complessivo di esame è variabile da 15 a 25 minuti, a seconda che sia compreso anche lo studio dell uretra. La quantità massima di contrasto utilizzato per paziente è variabile da 0,5 a 1,5 ml, in base all età del paziente ed all eventuale ripetizione del procedimento dopo minzione (studio ciclico). I bambini rimangono sotto osservazione clinica in reparto per almeno 12 ore dopo l indagine. Nella nostra esperienza, in nessun caso si sono verificate reazioni avverse nel corso dell esame o complica- Fig. 6 Voiding urosonography with second-generation contrast agent. Normal male urethra. Transperineal sagittal scan using high-frequency linear probe and contrast-specific technique. Bladder neck (asterisk), posterior urethra with impression of verumontanum (arrow) and anterior urethra (arrowhead) are well defined. Fig. 6 Urosonografia con contrasto di II generazione. Studio dell uretra maschile normale. Scansione trans-perineale sagittale con sonda lineare ad alta frequenza e tecnica contrasto-specifica. Sono ben definibili il collo vescicale (asterisco), l uretra posteriore con la salienza del veru montanum (freccia) e l uretra anteriore (testa di freccia).

9 of the urethra. The maximum quantity of contrast agent used for each patient ranges from 0.5 to 1.5 ml based on patient age and repetition of the procedure after voiding (cyclic study). The children are kept under clinical observation for at least 12 h after the study. In our experience, no child suffered adverse reactions during the examination or contrast-related complications within the following 24 h. Main objections to urosonography In addition to its inability to provide panoramic imaging, the main arguments against the extensive use of VUS for the detection of VUR include poor grading accuracy, an inability to assess the urethra and the high cost of the contrast material [15]. Accurate grading of VUR is justified both by the close correlation between reflux severity and prognosis and by the possible influence of reflux grade on treatment decisions. Different sonographic grading systems have been used in the literature [34, 36, 37, 39, 49]. In 2002, Darge and Troeger [50] proposed an accurate sonographic classification based not only on reflux severity, as demonstrated in the postcontrast study, but also on morphological and volumetric parameters of the urinary cavities determined in the precontrast study, obtaining additional information with respect to radiological and radionuclide studies that do not allow a baseline assessment of the urinary cavities. In addition to a five-grade classification similar to the one proposed for VCUG [10], these authors differentiate between conditions in which the renoureteral unit is primarily nondilated (a) or dilated (b) (Table 3). This further possibility could affect the clinical management of VUR (Fig. 7). In several comparative studies with DRVC and VCUG, VUS was found to be more sensitive in demonstrating both a larger number and higher grade of refluxes [30, 50, 51]. zioni correlabili alla somministrazione del mezzo di contrasto, entro le successive 24 ore. Principali obiezioni all urosonografia I principali argomenti contro l estensivo impiego della VUS nella diagnosi del RVU, oltre alla insufficiente panoramicità insita nella metodica, includono la scarsa accuratezza nella stadiazione, l incapacità di valutare l uretra e l elevato costo del mezzo di contrasto [15]. L accurata stadiazione in gradi del RVU trova giustificazione sia per l elevata correlazione tra severità del reflusso e prognosi, che per la possibile influenza del grado di reflusso sulla decisione terapeutica. Diversi sistemi di grading ecografico del RVU sono stati utilizzati in letteratura [34, 36, 37, 39, 49]. Darge e Troeger nel 2002 [50] hanno proposto un accurata classificazione ecografica, basandosi sia sull entità del reflusso valutato con il mezzo di contrasto, sia su rilievi morfologici e volumetrici delle cavità escretrici in fase pre-contrastografica, ottenendo informazioni supplementari non derivabili dalle indagini radiologica e scintigrafica in cui non è possibile una valutazione delle cavità escretrici in condizioni basali. Oltre alla classificazione in cinque gradi, in analogia a quanto proposto per la VCUG [10], tali autori differenzia condizioni in cui l unità reno-ureterale era primitivamente non dilatata (a) o dilatata (b) (Tabella 3). Tale ulteriore possibilità potrebbe avere una ricaduta sulla gestione clinica del RVU (Fig. 7). In diversi studi di comparazione con DRVC e VCUG, la VUS è risultata più sensibile nel dimostrare sia un maggior numero che un grado maggiore dei reflussi [30, 50, 51]. Ciò è giustificato dalla capacità di identificare anche singole microbolle nel contesto delle cavità calico-pieliche, mentre è necessario un reflusso di maggiore entità per essere individuato alla DRVC ed alla VCUG [39]. Tale sensibilità, al pa- Tabella 3 Vesicoureteral reflux grading with urosonography. Modified from Darge and Troeger [50] Grade Detection of microbubbles 1 Microbubbles detected only in the ureter 2 Microbubbles detected in the renal pelvis; no significant renal pelvic dilatation 3 Microbubbles detected in the renal pelvis + significant renal pelvic dilatation + moderate calyceal dilatation 4 Microbubbles detected in the renal pelvis and calyces + significant calyceal dilatation 5 Grade 4 + loss of renal pelvis contour + dilated tortuous ureter For each grade, two baseline conditions of the renoureteral unit are considered: a, nondilated; b, dilated Tabella 3 Stadiazione del reflusso vescico-ureterale mediante urosonografia. Da Darge [50], modificata Grado Rilevazione di microbolle 1 Microbolle presenti nel solo uretere 2 Microbolle presenti in bacinetto renale non significativamente dilatato 3 Microbolle presenti in bacinetto renale significativamente dilatato, con modica dilatazione caliceale 4 Microbolle presenti nel bacinetto e nei calici renali significativamente dilatati 5 Grado 4 + perdita dei contorni del bacinetto associato ad uretere tortuoso e dilatato Per ognuno dei gradi si considerano due condizioni basali dell unità reno-ureterale: a, non dilatazione; b, dilatazione

10 a b Fig. 7a,b Voiding urosonography with second-generation contrast agent: grade IIA reflux (A); voiding urosonography with second-generation contrast agent: grade VB reflux (B). a Contrast-specific imaging; left ureteral-renal reflux, without significant dilatation of renal cavities. Renal pelvis (arrowheads); ureter (arrows). b Contrast-specific imaging; left ureteral-renal reflux, with dilated convoluted ureter and dilated renal cavities. Fig. 7a,b Urosonografia con contrasto di II generazione: reflusso di grado IIA (a); urosonografia con contrasto di II generazione: reflusso di grado VB (b). a Imaging contrasto-specifico: reflusso uretero-renale sinistro, senza significativa dilatazione delle cavità escretrici. Pelvi renale (teste di freccia); uretere (frecce). b Imaging contrasto-specifico: reflusso uretero-renale sinistro, con uretere convoluto, dilatato e dilatazione delle cavità pielo-caliceali. This is justified by its ability to identify even single microbubbles inside the pelvicaliceal cavities, whereas a more severe reflux is needed to allow detection by DRVC and VCUG [39]. As demonstrated for radiological and radionuclide imaging, this sensitivity can be further enhanced by using cyclic filling and voiding techniques. The technique enabled Novljan et al. to identify 25% more cases of VUR compared with single-cycle VUS [52]. The anatomical limitation, related to a presumed inability to study the urethra, has recently been discussed in the literature, with several reports showing that not only the male urethra but also that of the female can, in fact, be studied by VUS (Fig. 8) [48, 53 56]. The diagnostic yield of sonography in this field has been improved by the advent of highfrequency linear probes devoted to depiction of contrast material. In a comparative study with VCUG, Berrocal et al. [56] demonstrated 100% diagnostic accuracy in the detection of posterior urethral valves, identified by a diameter 7 mm or larger, and in the detection of urethral stenosis, identified by a difference in calibre of at least one third between pre- and postenotic segments. The objection concerning the cost of the technique, which was justified in the case of first-generation contrast agents and particularly felt in cyclic filling and voiding studies, does not apply to studies using second-generation contrast agents [45]. Some recent studies have focused on the administered dose of Levovist (Schering AG, Berlin, Germany). Darge et al. suggest the dose should be 5% of the bladder filling volume [57]; Kopitzko and Cornley et al. s low-dose technique involves a dose of 7.4% of the bladder filling volume, which allows the study of almost all patients with a single vial of contrast [58]. In our experience, SonoVue allows the dose to be significantly reduced and, because the preconstituted solution of ri di quanto dimostrato per le tecniche radiologica e radioisotopica, è ulteriormente incrementata usando tecniche di riempimento e vuotamento ciclico. Novljan ha identificato il 25% in più di RVU utilizzando tale modalità rispetto alla VUS con singolo ciclo [52]. Il limite anatomico, rappresentato della presunta incapacità di studiare l uretra, è stato recentemente affrontato in letteratura con diverse segnalazioni relative alla reale possibilità di indagare non solo l uretra maschile, ma anche quella femminile (Fig. 8) [48, 53 56]. La capacità diagnostica ecografica in tale ambito è oggi incrementata dalla disponibilità di sonde lineari ad alta frequenza, dedicate alla lettura del mezzo di contrasto. Berrocal et al. [56], in uno studio comparativo con VCUG, hanno dimostrato una accuratezza diagnostica del 100% nella diagnosi di valvole dell uretra posteriore, dimostrando calibro uretrale uguale o superiore a 7 mm, e nella diagnosi di stenosi uretrale in presenza di differenza di calibro di almeno un terzo tra segmento pre- e post-stenotico. L obiezione del costo della metodica, sollevato a ragione con l utilizzo di mezzi di contrasto di prima generazione e particolarmente sentito negli studi con riempimento e vuotamento ciclico, viene a cadere con l impiego del contrasto di II generazione [45]. Alcuni recenti contributi della letteratura hanno posto l attenzione sulla dose somministrata utilizzando il Levovist (Schering AG, Berlin, Germania). Darge et al. suggeriscono una concentrazione del 5% rispetto al volume vescicale [57]; Kopitzko utilizza come tecnica a bassa dose una concentrazione del 7,4%, riuscendo a studiare la quasi totalità dei pazienti con una singola fiala di contrasto [58]. Nella nostra esperienza, utilizzando il Sonovue, si ottiene una significativa riduzione della dose somministrata e, poiché la soluzione precostituita di Sonovue ha un efficacia di qualche ora, è possibile teoricamente studiare con un solo flacone di

11 a b c d Fig. 8a-d Voiding urosonography with second-generation contrast agent: urethrovaginal reflux. a During maximum bladder filling, the contrast-distended uterus (asterisk) appears in the middle retrovesical space. b Female urethra during micturition; transperineal scan using convex probe. Communication (arrow) between the distal urethra (asterisk) and vaginal cavity (V) is well demonstrated. c, d Midsagittal magnetic resonance imaging scan, T2-weighted sequence of pelvis before (c) and after (d) micturition. Transitory fluid distension of uterovaginal cavity is confirmed. Fig. 8a-d Urosonografia con contrasto di II generazione: reflusso uretro-vaginale. a Fase di massimo riempimento vescicale. In sede retrovescicale mediana si documenta l immagine uterina distesa da contrasto (asterisco). b Studio dell uretra femminile durante minzione: approccio trans-perineale con sonda convex. La comunicazione (freccia) tra porzione distale dell uretra (asterisco) e canale vaginale (V) è visualizzabile. c,d RM scansione sagittale mediana, sequenza T2 pesata, della pelvi prima (c) e dopo (d) minzione. Si conferma la transitoria distensione fluida della cavità utero-vaginale. SonoVue is stable for a few hours, a single vial of contrast is in theory sufficient to study up to 10 patients, with a consequent reduction of costs for each examination [48]. mezzo di contrasto fino a 10 pazienti, con conseguente significativo abbattimento del costo per esame [48]. Conclusions The principal limitation of VUS, which cannot be overcome by technological advances, is that it does not provide panoramic views and is unable to visualise the urethra and renoureteral system simultaneously during voiding. There is Conclusioni Il principale limite della VUS, non risolvibile con l evoluzione tecnologica, è costituito dalla scarsa panoramicità e dall impossibilità, in particolare, di valutare contemporaneamente uretra e sistema reno-ureterale durante la minzione. La letteratura è oggi abbastanza concorde nel riconoscere alla VUS

12 general agreement in the literature that VUS is indicated for the diagnosis of VUR in female patients, the follow-up of patients with known reflux and the initial differential diagnosis between refluxing and nonrefluxing dilation of the urinary tract. The method is also indicated in the study of reflux in renal transplantation [59]. A role is maintained for VCUG in the diagnosis of VUR in males, as it allows simultaneous assessment of the urethra, and in candidates for surgical treatment. Thanks to the development of new contrast media and dedicated imaging techniques, the use of urosonography in Italy is becoming increasingly widespread, leading to a significant reduction in radiation dose to the paediatric population. Over the past 5 years, the number of VCUG procedures performed at our centre has fallen dramatically, and there is a tendency to abandon DRVC, whose diagnostic features compete with those of VUS. Low-mechanical-index imaging with a second-generation contrast agent represents, in our opinion, the state-ofthe-art technique for the sonographic detection of VUR. The rapid extension of clinical indications for the use of SonoVue in children is required to promote the spread of this technique. un indicazione nella diagnosi di RVU in pazienti di sesso femminile, nel follow-up di pazienti con reflusso già accertato e nell iniziale diagnosi differenziale tra dilatazione refluente o non refluente del sistema escretore. La metodica trova indicazione anche nello studio del reflusso nei trapiantati renali [59]. Viene ancor oggi riservato un ruolo alla VCUG nella diagnosi del RVU nei soggetti di sesso maschile, per la possibilità di contemporaneo studio dell uretra, e nei pazienti in cui sia previsto un trattamento chirurgico. Grazie all evoluzione dei nuovi mezzi di contrasto e delle tecniche di imaging dedicate, la diffusione sul territorio nazionale della urosonografia è in progressivo incremento e ciò ha permesso di ottenere una significativa riduzione dell irradiazione alla popolazione pediatrica. Nel nostro centro, negli ultimi cinque anni, il numero di VCUG si è drasticamente ridotto e vi è una tendenza all abolizione della DRVC, le cui caratteristiche diagnostiche competono con quelle della VUS. In atto, l imaging a basso indice meccanico con contrasto di II generazione costituisce, a nostro modo di vedere, lo stato dell arte nella diagnostica ecografica del RVU. È auspicabile a tal fine una rapida estensione delle indicazioni cliniche all uso del Sonovue in ambito pediatrico. References/Bibliografia 1. King LR (1976) Vesicoureteral reflux: history, etiology and conservative management. In: King LR, Kelalis PP, Belman AB (eds) Clinical paediatric urology. W.B. Saunders Co. 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