Omocisteina. Cistationina beta sintasi. Cistationasi

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Mattia Bonfanti
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1 Vitamina B6, folati e vitamina B12 sono vitamine correlate Tutte partecipano alla trasformazione della metionina in cisteina. Importante intermedio di queste reazioni è l omocisteina Omocisteina Cistationina beta sintasi Cistationasi Carenza di B6 causa omocistinuria Carenza di folati o B12 causano iperomocistinemia L aumento della omocisteina nel sangue pare associata a malattie vascolari, trombosi, malattie neurodegenerative etc.

2 Vitamina B12 cobalamina Fonti alimentari: SOLO da alimenti di origine animale (fegato, carne, pollo, pesce, uova, latte, yogurt, formaggio), NON dalle verdure RDA: 2,4 microgrammi/die (M e F) Coenzima: metil-cobalamina, deossiadenosil-cobalamina Funzione: coinvolta in 2 reazioni: metabolismo del propionil CoA(metil malonil CoA mutasi), metabolismo amminoacidi solforati (metionina sintasi). Carenza: rara, anemia megaloblastica e demielinizzazione del SNC (anemia perniciosa) (scoperta nel 1855). Tossicità: assente

3 Vitamina B12 : sintetizzata solo dai BATTERI 2 Premi Nobel per l identificazione come vitamina a Whipple, Murphy e Minot nel 1934 per l dentificazione della struttura a Dorothy Hodgkin nel CH3 anomalo His negli enzimi

4 Assorbimento e metabolismo della vitamina B12 Biodisponibilità: l assorbimento medio dagli alimenti è del 50% Nella saliva si lega alle aptocorrine o proteine R Nel duodeno viene rilasciata (ph acido) e si lega al fattore intrinseco o di Castle (IF), glicoproteina secreta dalle cellule parietali della mucosa gastrica Nell ileo un recettore specifico internalizza il complesso IF-Vit B12. Solo 1-2 % viene assorbito per diffusione passiva Nella cellula intestinale B12 si lega alla proteina transcobalamina II (TCII) Il complesso viaggia nel siero (anche TCI e TCIII), raggiunge fegato ed altri organi Esiste un circolo enteroepatico della B12 Il principale vitamero plasmatico è la metilcobalamina

6 FUNZIONE METABOLICA della vitamina B12 Coenzima (come adenosil cobalamina) dell enzima L-metilmalonil-CoA mutasi, enzima omodimerico di matrice mitocondriale Nel metabolismo del propionil CoA (prodotto del catabolismo di valina e isoleucina, metionina,treonina, acidi grassi a catena dispari) In carenza di B12 si accumula acido metilmalonico, marcatore diagnostico

7 FUNZIONE METABOLICA della vitamina B12 Coenzima (metil cobalamina) della metionina sintasi, citosolico

8 B12:Valutazione dello stato nutrizionale Livelli di cobalamina nel siero Livelli di: acido metil malonico (MMA) (specifico) omocisteina (non specifico, può dipendere da carenza di folati) cistationina (non specifico, può dipendere da carenza di folati e B6) Opportuno il contemporaneo dosaggio dei folati Sintomi dell anemia perniciosa (prognosi infausta, se non trattata) Alti livelli di omocisteina, metilmalonico, cistationina Anemia macrocitica o megaloblastica (globuli rossi immaturi) Sangue periferico: bassi globuli rossi, emoglobina ed ematocrito, alto volume cellulare medio Midollo osseo: megaloblasti, alterato pattern della cromatina Demielinizzazione

9 Cause di carenza di B12 (rara) Congenita (difetto del fattore intrinseco, autoimmune) Basso consumo di prodotti di origine animale (vegetariano, vegano ) Carenza nel latte materno (conseguenze neurologiche fatali per il neonato) Età (carenza nel 15 % degli individui sopra i 60 anni) Malassorbimento per - morbo celiaco, morbo di Crohn - gastrectomia parziale o totale - by-pass gastrico - resezione dell ileo - alcolismo

10 Cause della carenza di vitamina B12 Causa Dieta vegetariana stretta Difetto del fattore intrinseco Disfunzione dell ileo Tempo di insorgenza dei sintomi clinici (anni) breve

11 INTERRELAZIONE TRA B12 E FOLATO La trappola del THF Carenza spinta di vit B12 può provocare carenza secondaria di folato Escreto con le urine

12 VITAMINE LIPOSOLUBILI

13 Vitamina A (retinoidi) Retinolo, retinil-esteri, retinaldeide o retinale, ac. retinoico (alimenti animali) pro-vit A : alcuni carotenoidi (es. beta-carotene) (alimenti vegetali) Fonti alimentari: beta-carotene (carote, spinaci, pomodoro, arance, mais ); retinil esteri (prodotti lattiero-caseari - latte, formaggi, burro), fegato, tuorlo d uovo, pesce (olio fegato merluzzo) RDA: 900 microgrammi/die RAE (Retinol Activity Equivalent) (M), 700 (F) Riserva: mg, come retinil-esteri, soprattutto nel fegato Ruolo biologico: visione, modulazione espressione genica, riproduzione, sviluppo embrionale, crescita e differenziamento cellulare,funzione immunitaria Carenza: emeralopia, xeroftalmia, cecità, suscettibilità alle infezioni Tossicità: UL 3 mg/die

14 DIGESTIONE e ASSORBIMENTO INTESTINALE della vitamina A Il movimento del retinolo tra i diversi organi e cellule richiede idrolisi e formazione di retinilesteri (con palmitato o stearato) Biodisponibilità Vit A assorbita per il 70% Carotenoidi 2-50% Lume intestinale Enterocita Plasma Fegato cellule parenchimali Fegato cellule stellate Retinilestere (sali biliari) idrolasi Retinolo β-carotene Retinilestere LRAT ARAT Retinolo + CRBP II β-carotene reduttasi ossigenasi Retinilestere nei chilomicroni Retinilestere LRAT ARAT Retinolo + RBP idrolasi Retinilestere LRAT ARAT idrolasi Retinolo + CRBP I RBP-retinolo-TTR RBP-retinolo

15 Trasformazione di beta-carotene in retinolo Nell enterocita e nell epatocita β-carotene15,15 monossigenasi retinale reduttasi Sulla base dell efficienza di questa trasformazione si considera che (DRI, USA) 1 microgrammo RAE (retinol activity equivalent) equivale a : 1 microgrammo retinolo tutto-trans 12 microgrammi di beta-carotene tutto-trans 24 microgrammi di altri caroteni ad attività vitaminica

16 Enzimi per l idrolisi e riesterificazione del retinolo Retinil -estere idrolasi (es. lipasi nell intestino) Lecitina: retinolo acil-transferasi (LRAT), utilizza fosfolipidi come donatori di acili Acil-CoA: retinolo-acil-transferasi (ARAT), utilizza Acil-CoA come donatori di acili Proteine leganti il retinolo Nel plasma (mediante legami idrofobici) RBP (retinol Binding Protein) + transtiretina (TTR) (impedisce la filtrazione glomerulare del complesso e l escrezione) Nel citoplasma di tutte le cellule il retinolo viene legato a proteine che consentono la sua solubilità in ambiente acquoso CRBP (Cellular Retinol Binding Protein, Proteina intracellulare legante il retinolo) CRBP II : nell enterocita (lega anche retinale) CRBP I: in epatociti e cellule stellate del fegato (forma di deposito), in altri tessuti

17 All interno di tutte le cellule il retinolo può essere ossidato a retinale (reazione reversibile) e il retinale ossidato a acido retinoico (reazione irreversibile) visione retinaldeide isomerasi retinol retinolo deidrogenasi retinaldeide deidrogenasi, Cit P450 regolazione espressione genica

18 Ruoli biochimici della vitamina A Gruppo prostetico di pigmenti visivi Modulatore nucleare di espressione genica Funzioni Visione ( meccanismo visivo, differenziamento cellule cornea e membrane congiuntivali) Differenziamento cellulare Morfogenesi Risposta immunitaria (linfociti T-helper)

19 Nelle cellule a bastoncello della retina Responsabile della visione in condizioni di bassa intensità luminosa Il retinale è legato ad una proteina di membrana (opsina) a formare la rodopsina L isomerizzazione del retinale (cis/trans) è indotta dalla luce base Schiff

20 Regolazione di fattori di trascrizione da parte dell ac retinoico Recettori nucleari dell acido retinoico RAR (famiglia di proteine) lega ac retinoico tutto trans e ac retinoico 9-cis RXR lega solo ac retinoico 9-cis Formano omo- o etero-dimeri tra loro RXR forma etero-dimeri anche con PPAR (Recettori attivati dai Proliferatori Perossisomiali), recettore della vit D, recettore degli ormoni tiroidei Riconoscono sequenze RARE e RXRE nei promotori dei geni bersagllio

21 VITAMINA A Valutazione dello stato nutrizionale test funzionale di percezione della luce crepuscolare livelli plasmatici di retinolo misura del RBP (rapporto RBP/retinolo 1:1) Sintomi della carenza Per livelli delle riserve < mg/g nel fegato Cecità crepuscolare (emeralopia), xeroftalmia, cecità Suscettibilità alle infezioni Cheratinizzazione delle mucose Anemia Alterazione delle ossa Tossicità: acuta anche letale (farmaci, supplementi) UL : 3 mg/die vit A preformata manifestazioni cutanee, effetti teratogeni, ipercalcemia

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