3 rd Ferring Pharmaceuticals International Paediatric Endocrinology Simposium. Barcellona, Maggio 2004

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1 3 rd Ferring Pharmaceuticals International Paediatric Endocrinology Simposium Barcellona, Maggio 24 In caso di mancata consegna restituire al mittente che si impegna a pagare la relativa tassa. Periodicità bimestrale - Spedizione in abbonamento postale - 45% - art. 2 comma 2/b legge 662/96 - Filiale di Milano Vol. 7, n. 3 Suppl. 1 giugno 24

2 1 3 rd Ferring Pharmaceuticals International Paediatric Endocrinology Simposium. Barcellona, Maggio 24 Crescita e pubertà a cura di Pietro Cazzola Genetica della biosintesi di LH e FSH La differenziazione sessuale durante la vita fetale ed il normale sviluppo puberale necessitano dell integrità dell asse gonadotropico i cui componenti sono l ipotalamo, l ipofisi e le gonadi. L ipofisi, per effetto dello stimolo ritmico del GnRH (Gonadotropin Release Hormon) prodotto a livello ipotalamico in modo pulsatile, secerne le gonadotropine (LH e FSH) che a loro volta stimolano le gonadi a secernere gli steroidi sessuali (Figura 1). Alterazioni ipotalamiche, con deficit di produzione di GnRH, ed ipofisarie, a carico del recettore per il GnRH o della sintesi gonadotropica, determinano la comparsa del cosiddetto ipogonadismo ipogonadotropico che è caratterizzato da ridotti livelli plasmatici degli ormoni sessuali e da normali o basse concentrazioni delle gonadotropine. I casi congeniti di ipogonadismo ipogonadotropico sono legati ad un difetto produzione di GnRH ipotalamico e possono essere classificati in due categorie: quelli associati ad anosmia (sindrome di Kallmann) e quelli senza anosmia (ipogonadismo ipogonadotropico idiopatico). Si tratta di due entità patologiche che per un terzo dei casi sono su base ereditaria e nei rimanenti due terzi appaiono sporadiche e possono essere conseguenti a nuove mutazioni. Nella sindrome di Kallmann la trasmissione genetica è legata al cromosoma X, ma esistono alcune famiglie in cui la trasmissione è autosomica dominante e altre in cui è autosomica recessiva. Nella forma legata al sesso sono state descritte mutazioni e delezioni del gene KAL-1 che codifica l ano- Ipotalamo Ipofisi βlh Neuroni GnRH LH Testosterone GnRH GnRHR αsu Gonadi smina-1, una molecola di adesione che è essenziale sia per la migrazione degli assoni dei neuroni olfattori verso il bulbo olfattorio (Figura 2), sia per la migrazione dei neuroni GnRH secernenti dalla loro sede di origine (il placode olfattivo) all ipotalamo. Per le forme dominanti recentemente è stata descritta una mutazione del gene FGFR1 (Fibroblast Growth Factor Receptor 1) nel braccio corto del cromosoma 8. βfsh FSH Estradiolo, progesterone Specialista in Anatomia e Istologia Patologica e Tecniche di Laboratorio, Milano Figura 1. L asse gonadotropico.

3 2 L ipogonadismo ipogonadotropico senza anosmia è stato ritenuto idiopatico finché non sono state evidenziate mutazioni a carico del gene che codifica il recettore per il GnRH (GnRH receptor) sito nel cromosoma 4 e per il gene che regola la sintesi di LH e FSH (GPR54) sito nel cromosoma 19. La GPR54 è una G-proteina accoppiata al recettore che lega la metastina, un peptide codificato dal gene KISS-1 per la soppressione delle metastasi, che studi recenti hanno evidenziato essere essenziale per fisiologica la secrezione delle gonadotropine ipofisarie. Pubertà precoce e ipogonadismo ipogonadotropico: due applicazione del GnRH Bulbo olfattorio Epitelio olfattorio Normale Figura 2. Sviluppo delle connessioni olfattorie in condizioni normali e nella sindrome di Kallmann. Pubertà precoce I fattori che influenzano il tempo di comparsa della pubertà sono rappresentati dai geni regolatori, dall esposizione ormonale nel periodo prepuberale e dalle condizioni nutrizionali e metaboliche. Con pubertà precoce centrale (gonadotropino dipendente) si definisce l inizio dello sviluppo sessuale prima degli 8 anni nella femmina e prima dei 9 anni nel maschio. Bulbo olfattorio Epitelio olfattorio Sindrome di Kallmann Si tratta di una patologia di più frequente riscontro nel sesso femminile in cui il primo segno è generalmente il telarca (Figura 3). Dal punto di vista ormonale i valori degli estrogeni e delle gonadotropine sono nei limiti fisiologici, con i tipici picchi notturni dell LH, mentre la risposta gonadotropini- Figura 3. Telarca in una bambina di 3 anni. Figura 4. Pubertà precoce centrale: aumento della risposta gonadotropinica dopo stimolo con GnRH. LH U/l 6 5 Pubertà precoce centrale Pubertà precoce centrale FSH U/l Controlli Controlli Basale Stimolata Basale Stimolata Schroor et al., 1995

4 3 ca alla stimolazione con GnRH è aumentata (Figura 4). Ciò fa ritenere che la pubertà precoce idiopatica sia la conseguenza di un accelerato sviluppo del GnRH pulse generator. I farmaci di scelta per la terapia di questa affezione sono rappresentati dagli analoghi del GnRH che hanno lo scopo di desensibilizzare i recettori omologhi delle cellule gonadotropino secernenti con completo blocco dell asse gonadotropico. Occorre tuttavia sottolineare che durante tale terapia l ipotalamo non è inibito, per cui alla sospensione del farmaco lo sviluppo puberale ricomincia rapidamente. Per quanto riguarda la statura, i dati olandesi indicano che nelle femmine la statura finale si colloca in posizione intermedia tra quella prevista all inizio del trattamento e quella target, mentre per i maschi la statura finale non differisce da quella prevista all inizio del trattamento ed è significativamente inferiore di quella target (Figura 5). cm Figura 6. Ipogonadismo ipogonadotropico: crescita dei genitali prima e dopo terapia con GnRH. Figura 5. Pubertà precoce: trattamento con analoghi del GnRH e altezza prevista, finale e target. Altezza prevista Ipogonadismo ipogonadotropico Gli aspetti clinici dell ipogonadismo ipogonadotropo possono così essere schematicamente riassunti: Altezza finale Ragazze Ragazzi Altezza target Mul et al., 2 assenza di segni clinici dello sviluppo puberale; statura eunucoide (nel maschio); arti inferiori lunghi; età ossea ritardata. Poiché spesso questa condizione è la conseguenza di un deficit di GnRH, ben si comprende come essa possa trovare giovamento del trattamento con questo ormone. Infatti quando il GnRH è stato somministrato in modo pulsatile (tramite una pompa) a maschi con ipogonadismo ipogonadotropico congenito, si sono riscontrati in tutti i pazienti sia un aumento di volume dei testicoli, sia la comparsa dei segni di virilizzazione, mentre la spermatogenesi è stata documentata nell 85% dei casi (Figura 6). I problemi incontrati durante il trattamento sono stati la comparsa di flebiti, di desensibilizzazione (se veniva utilizzata la via sottocutanea) e disturbi psicologici, particolarmente nei soggetti più avanti con l età.

5 4 Ormoni sessuali e regolazione della secrezione di GH Nel ratto adulto l aspetto dimorfico della secrezione di GH (Growth Hormone) nei due sessi indica che gli ormoni steroidei sessuali sono in grado di modulare la sintesi e la secrezione di GH attraverso azioni esercitate sia sull ipotalamo, sia sull adenoipofisi. A livello ipotalamico è stato evidenziato che negli animali castrati la concentrazione di mrna GHRH si riduce significativamente e che la somministrazione di testosterone e di estrogeno è in grado di ripristinarla (Figura 7). Tuttavia indagini immunoistochimiche hanno mostrato che la maggior parte dei neuroni GHRH secernenti possiedono recettori per gli estrogeni, mentre sono privi di recettori per gli androgeni: ciò significa che l azione di questi ormoni sui neuroni GHRH secernenti deve avvenire attraverso vie neuronali o endocrine intermedie. Esperimenti condotti somministrando testosterone ai ratti in differenti età di sviluppo hanno evidenziato che tale ormone in epoca neonatale aumenta il numero nei neuroni GHRH secernenti, mentre tale effetto non si verifica nell animale adulto. Occorre inoltre sottolineare che nell ipotalamo gli steroidi sessuali esercitano la loro azione anche sulle cellule della glia che a loro volta esplicano molteplici effetti sui neuroni contigui (proliferazione, migrazione, crescita dendritica e assonale, sinaptogenesi, plasticità sinaptica). A questo proposito è stato osservato che nelle femmine la densità dei processi gliali è inferiore a quella del maschio e che il testosterone Grani/cellule Figura 7. Livelli di mrna GHRH in condizioni normali, dopo castrazione e dopo somministrazione di testosterone o di estrogeno Normali Castrati Castrati + testosterone può aumentarla in modo marcato (Figura 8). A livello adenoipofisario l azione degli ormoni sessuali sulle cellule GH secernenti è meno chiarita in quanto sono stati riportati risultati contrastanti (stimolazione, inibizione, assenza di effetti). Castrati + estrogeno Le discrepanze possono essere ascritte alle differenze esistenti tra le varie specie, all età degli animali e alle varie metodologie impiegate. Tuttavia nel ratto le cellule somatotrope sono più numerose nel maschio rispetto alla femmina ed in quest ultime l esposizione al testo- Figura 8. Differenze sessuali nella densità dei processi astrogliali nel nucleo arcuato ed effetti della terapia con testosterone nelle femmine. Densità * * * p <,1 * p <,1 Maschi Femmine Femmine con testosterone

6 5 Figura 9. Ampiezza media dell incremento staturale puberale in funzione dell età di insorgenza della pubertà. Maschi Femmine sterone in epoca neonatale, ma non in quella adulta, ne aumenta significativamente il numero. È infine interessante sottolineare un dato funzionale: nelle femmine i livelli di GH mrna nelle cellule somatotrope sono incrementati dalla somministrazione di testosterone in età adulta, ma non in età neonatale, mentre la combinazione dei due trattamenti fa sì che le femmine adulte abbiano livelli indistinguibili dai maschi. Come ottimizzare la crescita durante la pubertà L ampiezza dell incremento staturale puberale (dal punto di flessione all altezza finale da adulto) è variabile ed è influenzato negativamente dall età di insorgenza della pubertà (Figura 9). Questi rilievi auxologici, in aggiunta all osservazione di Martha e coll. (1989) che nei soggetti normali i livelli e l ampiezza delle pulsazioni del GH aumentano marcatamente solo nella fase puberale tardiva, hanno rappresentato la base di partenza per indagini volte a comprendere come ottimizzare la crescita puberale negli adolescenti con bassa statura. Ovviamente il primo dato che è necessario conoscere per affrontare queste problematiche si riferisce all entità dello spurt nei due sessi in condizioni fisiologiche e all effetto su quest ultimo dell età: questi rilievi effettuati in una popolazione di bambini francesi hanno fornito i risultati illustrati nella Tabella 1. In un recente studio condotto da Carel JF et al. (24) è stato analizzato l'incremento staturale puberale di bambini trattati in età prepuberale con GH per un deficit idiopatico di questo ormone: i risultati (Tabella 2 ) indicano che al picco la velocità di crescita è simile a quella dei bambini normali, mentre permangono delle differenze per In condizioni fisiologiche la crescita staturale che avviene durante la pubertà rappresenta circa il 15-2% dell altezza da adulto e precede la fusione del disco cartilagineo. Prima della pubertà la velocità della crescita staturale si riduce progressivamente per poi accelerare repentinamente in corrispondenza della pubertà (spurt puberale). Tabella 1. Maschi Femmine Ampiezza dello spurt (cm) 27,1 ± 4,7 25,4 ± 6,7 Effetto dell età (cm/anno ritardo puberale) 4,4 ( 3,4/ 5,4) 5,2 ( 6,5/ 3,8)

7 6 Tabella 2. Crescita staturale puberale in bambini trattati con GH. quanto riguarda l altezza sia al punto di flessione sia da adulti. L analisi multivariata ha messo in evidenza che l ampiezza dello spurt (dalla punto di flessione alla fine della crescita) è influenzata negativamente dall età e dall altezza al punto di flessione e dalla durata del trattamento con GH durante la pubertà, mentre esiste una correlazione positiva con il ritardo dell età ossea al punto di flessione Negli adolescenti con bassa statura e nati piccoli per l età gestazionale (forme idiopatiche) sono stati proposti parecchi approcci terapeutici: trattamento con androgeni; blocco della pubertà con agonisti del GnRH; riduzione dell attività degli estrogeni con inibitori dell aromatasi; trattamento con GH; combinazione dei trattamenti precedenti. In questa tipologia di pazienti l impiego dei soli agonisti del GnRH si è rivelato inefficace, mentre il GH ad alto dosaggio può portare ad un Bambine Bambine Bambini Bambini trattate non trattate trattati non trattati Punto di flessione Età (anni) 12,1±1,3 1,3±1, 13,8±1,3 12,1±1, Statura (cm) 133±6 135±8 141±7 147±8 Ritardo età ossea (anni) 1,8±1,1,5 2,2±1,3 Picco di crescita Età (anni) 13,1±1,3 12,2±,9 15,4±1,1 13,9±,9 Velocità (cm/anno) 8,5±1,4 8,4±1,3 9,6±1,1 9,6±1,3 Ritardo età ossea (anni) 1,6±1,3±,5 1,8±1,1,2±,4 Statura adulta Ampiezza dal punto di flessione (cm) 2,6±5 25,4±6,7 24,7±6 27,1±4,7 Statura (cm) 153±4 161±6 166±6 173±7 guadagno dell altezza di,4 unità del punteggio SDS (standard deviation score) per anno di trattamento (Figura 1). Quando al GH è stata associata anche una terapia con agonisti del GnRH l incremento staturale è stato maggiore, ma questo dato deve essere ancora validato attraverso trial controllati che prendano in Altezza al basale (punteggio SDS) considerazione l altezza da adulti. Crescita e diabete Molti degli effetti postnatali del GH sono mediati dall IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1). L IGF-1 è un peptide prodotto nel fegato e dai fibroblasti presenti nei differenti tessuti; la sua azione si esplica sia attraverso un meccanismo endocrino che paracrino/autocrino (Figura 11). Nel plasma l IGF-1 circola legato a una proteina specifica (IGFBP-3) e ad una subunità acido labile (ALS) sottoforma di un complesso di 15 kda le cui componenti sono tutte GH-dipendenti. Nella forma di complesso di 15 kda, l IGF-1 non è in grado di attraversare la barriera ematocapillare per cui deve essere staccato dalla proteina legante ad opera di proteasi specifiche. L azione dell IGF-1 viene esercitata attraverso il legame a recettori specifici (IGF-1-R) che possiedono un elevata omologia con il recettore insulinico. Altezza da adulti (punteggio SDS) Figura 1. Effetti del trattamento con GH sull altezza da adulti (punteggio SDS) di adolescenti con bassa statura e nati piccoli per l età gestazionale.

8 7 GH IGF-1 GH IGFBP-3 ALS Complesso 15 kda IGF-1 endocrino IGF-1 autocrino L IGF-1 svolge un azione insulinosimile e mitogena: a livello della cartilagine del disco di accrescimento oltre a promuovere la proliferazione cellulare ha anche un effetto differenziante. In condizioni fisiologiche i livelli plasmatici di IGF-1 sono bassi alla nascita e si elevano progressivamente con l età sino alla pubertà in concomitanza con lo scatto accrescitivo; in seguito si verifica una graduale riduzione. Per comprendere la fisiopatologia del sistema GH-IGF-1 in corso di diabete occorre sottolineare che GH ed insulina esercitano tra loro effetti reciproci: infatti è stato evidenziato che i livelli portali di insulina sono critici per l integrità dei recettori epatici per il GH e per sopprimere l effetto inibitorio esercitato dalla IGFBP-1 sui recettori per l IGF-1 e, per converso, che l inibizione del GH migliora la Figura 11. Asse GH - IGF-1 - IGFBP-3. Proteasi Frammenti IGFBP-3 IGF-1 paracrino Ipofisi Fegato Intravascolare Disco di accrescimento sensibilità all insulina nei topi con deficit epatico di IGF-1. Nel diabete di tipo 1 il deficit di insulina provoca pertanto una ridotta sintesi epatica di IGF-1 e questo riduce il feed-back negativo Altezza (punteggio SDS),4,2 Normali (Oxford 82) che porta alla soppressione della secrezione di GH, che quindi risulta aumentato con conseguente incremento della resistenza insulinica. Negli anni immediatamente successivi all introduzione dell insulina nel trattamento del diabete di tipo 1 gli studi condotti sulla crescita dei bambini con tale affezione dimostravano che essi erano di statura più piccola dei loro coetanei. Tuttavia da quando il controllo glicemico è divenuto più efficiente i risultati delle indagini effettuate sull altezza dei bambini con diabete di tipo 1 sono stati più eterogenei. Ad titolo di esempio valga lo studio di Brown et al. (1994) che hanno evidenziato che essi sono più piccoli della norma quando la malattia è diagnosticata prima dell età di 5 anni e dopo i 1 anni, mentre sono più alti quando la diagnosi avviene tra i 5 e i 1 anni (Figura 12). In questo studio il salto puberale è risultato attutito in tutti i gruppi di pazienti, ma con maggiore evidenza nelle femmine. Figura 12. Altezza (SDS) ed età di insorgenza del diabete di tipo 1.,8 * p <,5 ** p <,1 p <,5,6 ** * < > 1 Età alla diagnosi (anni) *

9 8 In quest ultime la crescita puberale subottimale si ripercuote anche sulla altezza da adulte che Du Caju et al. (1995) hanno rilevato lievemente ridotta. Successivamente Holl et al. (1998) hanno osservato che la crescita dei bambini con diabete di tipo 1 è in rapporto al buon controllo glicemico (Figura 13) e recentemente Donaghue et al. (23) hanno confermato che i moderni regimi di cura di questa malattia (terapia insulinica intensiva) sono in grado di far raggiungere un altezza da adulti che è più elevata di quella dei diabetici delle passate generazioni. Figura 13. Nel diabete di tipo 1 l altezza finale è influenzata dal controllo glicemico. Altezza (z-score),6,5,4,3,2,1,,1,2,3,4,5 Buon controllo Controllo scarso Altezza finale Durata del diabete (anni) INFORMED Direttore Responsabile Pietro Cazzola Marketing & Pubblicità Armando Mazzù Consulenza Grafica Piero Merlini Redazione & Amministrazione Edizioni Scripta Manent s.n.c.- Via Bassini, Milano Tel Fax scriman@tin.it Stampa Arti Grafiche Bazzi, Milano Registrazione Tribunale di Milano n. 378 del È vietata la riproduzione totale o parziale di articoli, illustrazioni e fotografie, pubblicati su INFORMED, con qualsiasi mezzo, senza espressa autorizzazione dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli Autori degli articoli. Diffusione gratuita. Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. - Via Bassini, Milano