Tumori del polmone. Anatomia Patologica Speciale I Semestre IV anno

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1 Tumori del polmone Anatomia Patologica Speciale I Semestre IV anno Prof. Dr. Dr. h.c. Stefano A. Pileri Cattedra di Anatomia Patologica Dipartimento di Ematologia e Scienze Oncologiche L. e A. Seràgnoli

2 Classificazione WHO (modificata) Carcinoma broncogeno non a piccole cellule: Adenocarcinoma: varianti: bronchiolo-alveolare mucinoso ( colloide ) papillifero Carcinoma squamoso: varianti: a cellule fusate basaloide altre Carcinoma pleomorfo Carcinoma a grandi cellule Carcinoma misto

3 Carcinoma neuro-endrocrino: ben differenziato (carcinoide) moderatamente differenziato (carcinoide atipico) poco differenziato: a piccole cellule misto a grandi cellule Tumori tipo ghiandola salivare: carcinoma adenoideo-cistico tumore misto carcinoma acinare carcinoma muco-epidermoide carcinoma mio-epiteliale oncocitoma

4 Neoplasie bifasiche (epiteliali/mesenchimali): carcinosarcoma blastoma polmonare Neoplasie mesenchimali: neoplasie benigne e sarcomi di tutti i tipi Linfomi Tumori da tessuti ectopici: meningioma timoma tumore glomico melanoma maligno paraganglioma ganglioneuroblastoma tumori a cellule germinali

5 Tumori ad istogenesi incerta: tumore a cellule della granulosa del bronco emangioma sclerosante tumore a cellule chiare ( sugar ) pseudotumore infiammatorio Tumori benigni di vario tipo: amartoma cartilagineo lipoma endobronchiale adenoma alveolare adenoma mucoso adenoma papillifero adeno-fibroma chemodectoma polmonare Tumori metastatici

6 CARCINOMA POLMONARE

7 Il carcinoma polmonare è attualmente una delle principali cause di mortalità al mondo. Soggetti nella VI-VII decade Esso è chiaramente associato al fumo di tabacco. Tuttavia, ha genesi multi-fattoriale, riconoscendo fattori predisponenti ambientali e genetici.

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9 Il carcinoma polmonare è attualmente una delle principali cause di mortalità al mondo. Soggetti nella VI-VII decade Esso è chiaramente associato al fumo di tabacco. Tuttavia, ha genesi multi-fattoriale, riconoscendo fattori predisponenti ambientali e genetici.

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20 Nel corso degli anni, si sono osservate variazioni di frequenza di istotipo in relazione anche alle abitudini individuali (ad esempio, l adenoca. è divenuta la forma più comune negli USA, ma non nel resto del Mondo ove prevale ancora il ca. squamoso). Esistono, inoltre, variazioni razziali (in aumento fra i maschi di colore). E probabile che l incidenza del carcinoma del polmone abbia raggiunto il suo massimo e tenda in futuro a diminuire. E in ogni caso una patologia a cattiva prognosi, che trova per lo più nella chirurgia la terapia d elezione.

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22 Stadiazione

23 T0: ca. occulto od in situ

24 Screening Ca. squamoso Adenoca. Ca. a piccole cellule

25 Ca. centrale (squamoso) Ca. intermedio Ca. periferico (adenoca.) ( scar cancer ) Forme centrali: sintomi da ostruzione bronchiale. Forme intermedie e periferiche: asintomatiche (broncorrea; cavitazione).

26 Versamento pleurico con citologia negativa o positiva (T4; d.d. con mesotelioma). Interessamento degli organi circostanti con: - sindrome mediastinica, - sindrome di Pancoast, - sindrome di Bernard-Horner.

27 Adenoca. Citocheratine (AE1/3) -/+ + Citocheratine 5/6 - + Calretinina - + Trombomodulina - + CEA + - CD Ber EP4 + - TTF Mesotel.

28 Versamento pleurico con citologia negativa o positiva (T4; d.d. con mesotelioma). Interessamento degli organi circostanti con: - sindrome mediastinica, - sindrome di Pancoast - sindrome di Bernard-Horner.

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30 Metastasi a distanza: - ln. extra-toracici, - SNC, -fegato, - osso, - midollo osseo, - surrene, - tessuti molli. MO

31 Stadiazione / sopravvivenza Ca. squamoso Ca. piccole cellule

32 Mattioli S, D Ovidio F, Tazzari P, Pilotti V, Daddi N, Bandini G, Piccioli M, and Pileri S: Iliac crest biopsy versus rib segment resection for the detection of bone marrow isolated cells from lung and esophageal cancer. Eur J Cardiothor Surg, 19: , 2001 Ruffato A, Mattioli S, Pileri S, Daddi N, D Ovidio F, Pilotti V, and Tazzari P: Do bone marrow isolated tumor cells influence longterm survival on non-samll cell lung cancer? Eur J Cardiothor Surg, 35: , 2009 Kaplan-Meier Cum. Survival Plot for FU REC Censor Variable: Status REC Grouping Variable: ITC STAGES IA&B DF Cum. Survival 1,8,6,4,2 ABSENT ITC ANEUPLOID ITC EUPLOID ITC Event Times Time Rank Tests for FU REC Censor Variable: Status REC Grouping Variable: ITC Logrank (Mantel-Cox) Breslow -Gehan-Wilcoxon Tarone-Ware Peto-Peto-Wilcoxon Harrington-Fleming (rho =,5) POS vs. NEG Chi-Square DF P-Value 6,178 1,0129 7,705 1,0055 6,966 1,0083 7,473 1,0063 6,834 1,0089 Rank Tests for FU REC Censor Variable: Status REC Grouping Variable: ITC Logrank (Mantel-Cox) Breslow -Gehan-Wilcoxon Tarone-Ware Peto-Peto-Wilcoxon Harrington-Fleming (rho =,5) Chi-Square DF P-Value 6,912 2,0316 8,630 2,0134 7,794 2,0203 8,365 2,0153 7,647 2,0219

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34 Stadiazione ca. a piccole cellule

35 Sindromi paraneoplastiche

36 Classificazione WHO (modificata) Carcinoma broncogeno non a piccole cellule Adenocarcinoma varianti: bronchiolo-alveolare mucinoso ( colloide ) papillifero Carcinoma squamoso varianti: a cellule fusate basaloide altre Carcinoma pleomorfo Carcinoma a grandi cellule Carcinoma misto

37 Adenocarcinoma Definizione: tumore a differenziazione ghiandolare. Sede anatomica più frequente: periferica.

38 Adenocarcinoma Grading: ben differenziato moderatamente differenziato scarsamente differenziato BD: ghiandole costituite da elementi atipici colonnari o mucinosi [a citoplasma ampio (spesso chiaro), nucleo basale, prominente nucleolo ed elevata attività mitotica] e circondate da stroma. MD: proliferazione ghiandolare più disordinata, con maggior grado di atipia, attività proliferativa, reazione stromale e quota flogistica. SD: scarsa tendenza alla formazione di ghiandole; evidenza di produzione intracellulare di mucina.

39 Adenocarcinoma ben differenziato Adenocarcinoma moderatamente differenziato

40 Adenocarcinoma scarsamente differenziato Con cellule ad anello con castone PAS + PAS +

41 Adenocarcinoma Fenotipo: cheratine a basso peso molecolare EMA CEA CD15 TTF-1 (neuroendocrini) ME: lumi microvilli

42 Adenocarcinoma Varietà: - bronchiolo-alveolare - mucinoso (c.d. colloide) - papillifero

43 Varietà bronchiolo-alveolare Definizione: è un tipo di adenocarcinoma che in maniera distintiva si accresce rivestendo i setti interalveolari, senza infiltrazione dell interstizio. Sotto il profilo macroscopico, la lesione può essere singola, multifocale o diffusa. Multifocale Diffusa: simil-polmonite

44 Varietà bronchiolo-alveolare Due istotipi: - mucinoso: cellule colonnari, secernenti muco - non-mucinoso: cellule rotondo-cubiche, con disposizione a bulletta (pneumociti di II tipo o cellule di Clara). Per porre diagnosi di ca. bronchiolo-alveolare il quadro deve essere puro e debbono essere escluse sedi primitive diverse rispetto al polmone; aree del tipo bronchiolo-alveolare possono occorrere negli adenocarcinomi comuni.

45 Varietà bronchiolo-alveolare mucinosa

46 Varietà bronchiolo-alveolare non mucinosa

47 Varietà bronchiolo-alveolare non mucinosa

48 Varietà mucinosa ( colloide ) Varietà di recente identificazione, in passato indicata quale cistoadenoma mucinoso o tumore cistico mucinoso border-line. Provvisto di potenziale metastico. Normale struttura distrutta da laghi di muco, nel cui contesto sono compresi piccoli aggregati di elementi muco-secernenti. Escludere sempre natura metastatica.

49 Varietà mucinosa ( colloide )

50 Varietà papillifera Il termine si applica ad una neoplasia con un quadro papillifero nettamente prevalente Cellule neoplastiche disposte a rivestire assi vascolo-stro= mali, che aggettano negli spazi respiratori. Prognosi peggiore rispetto al bronchiolo-alveolare. Escludere natura metastatica.

52 Carcinoma squamoso Neoplasia maligna epiteliale che mostra aspetti di differenziazione squamosa (epidermoidale). Cheratina Ponti

53 Carcinoma squamoso Grading: - ben differenziato, - moderamente differenziato, - scarsamente differenziato. Si basa sulla valutazione del grado di differenziazione squamosa, che dipende da: 1. presenza di cheratinizzazione, 2. presenza di ponti intercellulari.

54 ben differenziato moderamente differenziato scarsamente differenziato

55 Desmosomi e tonofilamenti Carcinoma centrale, talora endobronchiale

56 Carcinoma squamoso Varietà: -a cellule fusate - basaloide - papillare -a piccole cellule - simil-linfoepitelioma - a cellule chiare

57 Varietà a cellule fusate Detta anche carcinoma sarcomatoide, perchè morfologicamente simula un sarcoma. Importante per la diagnosi è la determinazione delle citocheratine.

58 Varietà basaloide Cellule neoplastiche di dimensioni relativamente grandi con crescita in isolotti e disposizione periferica a palizzata, Decorso clinico più aggressivo (distinta entità clinicopatologica).

59 Varietà papillare Massa polipoide endobronchiale. Minima infiltrazione della lamina propria. Pattern di crescita papillare.

60 Varietà a piccole cellule d.d.: ca. a piccole cellule: cromatina nucleare più vescicolosa, nucleoli più prominenti, citoplasma più abbondante, bordi cellulari più netti, focale differenziazione squamosa. Ca. squamoso a piccole cellule Ca. neuroendocrino a piccole cellule

61 Varietà simil-linfoepitelioma ed a cellule chiare Simil-linfoepitelioma (EBV + ) A cellule chiare (PAS - )

63 Carcinoma pleomorfo Caratterizzato da: cellule neoplastiche con severo polimorfismo (cellule giganti e soprattutto fusate), elevata frazione di crescita, frequenti aree di emorragia e/o di necrosi. Cheratine

65 Carcinoma a grandi cellule Conosciuto anche come carcinoma indifferenziato a grandi cellule od anaplastico: - cellule neoplastiche di grandi dimensioni, - abbondante rima citoplasmatica, - cromatina nucleare vescicolare, - nucleoli prominenti, - assenza di differenziazione ghiandolare e squamosa. C.d. cancro - ascesso

66 Classificazione WHO (modificata) Carcinoma broncogeno non a piccole cellule Adenocarcinoma varianti: bronchiolo-alveolare mucinoso ( colloide ) papillifero Carcinoma squamoso varianti: a cellule fusate basaloide altre Carcinoma pleomorfo Carcinoma anaplastico Carcinoma misto

67 Forme miste Neoplasie costituite dalla associazione di più di una varietà istologica. Il tipo più frequente è il carcinoma adenosquamoso: - almeno il 5-10% della neoplasia deve essere rappresentato da una delle due componenti, - raramente netta delimitazione tra le due componenti, - decorso clinico più aggressivo rispetto all adenoca. ed al ca. squamoso Adenosquamoso

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70 Cellule neuroendocrine del polmone normale Le cellule neuroendocrine (conosciute anche come cellule di Kultschitsky, cellule di Feyrter, cellule APUD) sono presenti: - nello strato basale dell epitelio di rivestimento brochiale, - nelle ghiandole bronchiali. Sono disposte singolarmente ed in gruppi (corpi neuroepiteliali alla biforcazione delle vie aeree). Aumentano di numero passando dal bronco principale ai bronchioli. Rare nei bronchioli terminali e negli alveoli. Sono più numerose nel polmone fetale che in quello dello adulto.

71 Corpo neuro-epiteliale

72 Carcinomi Neuroendocrini Neoplasie che hanno differenziazione neuroendocrina, dimostrabile per la presenza di: crescita organoide, granuli di neuro-secreto, markers neuroendocrini, come la cromogranina A, la sinaptofisina e/o gli ormoni peptidici (serotonina, ACTH, bombesina).

73 Carcinomi Neuroendocrini In base al grado di differenziazione si distinguono in: carcinoma ben differenziato (carcinoide), carcinoma moderatamente differenziato (carcinoide atipico), carcinoma scarsamente differenziato (a piccole cellule).

74 Carcinoma neuroendocrino ben differenziato (carcinoide) Anche denominato adenoma bronchiale (termine da abbandonare). Popolazione neoplastica di aspetto blando e monotono, dimensioni relativamente piccole e forma variabile, con nucleo spesso eccentrico, cromatina a sale e pepe e citoplasma eosinofilo, granuloso. Granuli neurosecretori

75 Crescita organoide Attività mitotica generalmente assente, raramente presente: < 1-2 mitosi per 10 campi microscopici ad alto ingrandimento Assenza di aree di necrosi

76 Crescita spindle cell

77 Crescita trabecolare

78 Cromogranina A

79 Generalità cliniche Rappresenta l 1-2% dei tumori primitivi polmonari. Colpisce individui di ogni età. Al contrario di quello gastrointestinale, può dar luogo ad una sindrome da carcinoide (da increzione di serotonina, cromogranina A, NSE o sinaptofisina) anche in assenza di metastasi, rilasciando il suo secreto direttamente nel circolo sistemico e non in quello portale. Nel 10-15% dei casi, può presentarsi con metastasi linfonodali regionali, motivo per cui si parla comunque di neoplasia maligna, anche se a basso grado.

80 Forma centrale: - è la forma più frequente; - massa polipoide solitaria, a lenta crescita, localizzata all interno di un grosso bronco; - a causa della sede e dell elevata vascolarizzazione, si manifesta frequentemente con emottisi ed infezioni polmonari secondarie ad ostruzione bronchiale; - la maggior parte dei casi sono silenti da un punto di vista endocrinologico ; - sono stati riportati dei casi associati con S. di Cushing (ACTH), con neoplasie endocrine di altre sedi e con MEN; - prognosi eccellente. Polmonite ostruttiva

81 Forma periferica - spesso localizzata subito sotto la pleura; - per la sede, in genere asintomatica e scoperta casualmente; - più spesso multipla; - noduli grigiastri non capsulati; - assenza di rapporti con i bronchi; - da distinguere dai tumorlets. - prognosi: eccellente. Tumorlet (Ø < 5mm): riscontro autoptico occasionale

82 Carcinoma neuroendocrino moderatamente differenziato (carcinoide atipico) Caratteristiche morfologiche, ultrastrutturali ed immunoistochimiche del carcinoide. E atipico per: * maggiore attività mitotica (> 5 x 10HPF), * maggiore atipia cellulare, * frequenti focolai di necrosi, * maggiore tendenza a metastatizzare (metastasi linfonodali nel 70% dei casi). Terapia simile al carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato.

83 Carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato Neoplasia ad alto grado di malignità, con decorso clinico estremamente aggressivo. 20% dei carcinomi neuroendocrini del polmone. Età: aa. Markers neuroendocrini non sempre presenti. Metastasi precoci.

84 Carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato Tipi istologici: - a piccole cellule, - a cellule intermedie, - a grandi cellule, -forme miste.

85 Carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato Tipi istologici: - a piccole cellule, - a cellule intermedie, - a grandi cellule, -forme miste. Cromogranina

86 Ker Cromogranina CD56 TTF1 Ki-67

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94 Tumori tipo ghiandole salivari Così definiti, perchè morfologicamente analoghi ai tumori delle ghiandole salivari. Origine più probabile: ghiandole sottomucose della parete bronchiale. Fondamentale per la diagnosi l esclusione della secondarietà della lesione polmonare. Frequenza: globalmente rari. Individui di ogni età, senza predilezione di sesso. Più spesso endo-bronchiali. Comportamento da carcinomi a basso grado di malignità, fatta eccezione per il carcinoma adenoideo-cistico.

95 Carcinoma adenoideo cistico Diversi pattern di crescita: cribriforme, tubulare, solido. Invasione peri-neurale frequente (non condiziona la prognosi, ma aumenta la possibilità di recidive). Possibile comportamento biologico aggressivo, con metastasi ed elevata mortalità (dipende soprattutto dallo stadio clinico).

96 Tumore misto (adenoma pleomorfo) Costituito da una popolazione bifasica: epiteliale e connettivale. La forma primitiva polmonare è rara. Basso grado di malignità (la chirurgia radicale è curativa). Rare le forme aggressive: - presenza di necrosi, - aumento dell attività mitotica, -atipie cellulari.

97 Tumori ad istogenesi incerta: tumore a cellule della granulosa del bronco emangioma sclerosante tumore a cellule chiare ( sugar ) pseudotumore infiammatorio Tumori benigni di vario tipo: amartoma cartilagineo lipoma endobronchiale adenoma alveolare adenoma mucoso adenoma papillifero adeno-fibroma chemodectoma polmonare Tumori metastatici

98 Amartoma cartilagineo Sinonimi: amartoma condroide, adenoma condroide, condroma, mesenchimoma. Frequenza: è il tumore benigno polmonare più frequente. Maggiore incidenza, nei maschi adulti. In genere, lesione solitaria di piccole dimensioni. Sede: più spesso periferica, subito sotto la pleura viscerale, occasionalmente all interno di un bronco.

99 Macro: Sintomi: ben delimitato e lobulato spesso asintomatico Istologia: commistione di elementi epiteliali e connettivali, comprendente una quantità variabile di tessuto cartilagineo. Fessure epiteliali Cartilagine

100 Diagnosi differenziale: - metastasi di neoplasie germinali ovariche o testicolari dopo chemioterapia, - alcune di queste metastasi sono costituite quasi completamente da cartilagine neoplastica (immatura a differenza degli amartomi) con epitelio alveolare intrappolato, ricordando un amartoma, - in questi casi in genere c è una storia precedente di orchiectomia o di ovariectomia.