Gli alfa-litici nella terapia dei LUTS da IPB associati ai disturbi sessuali

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1 Gli alfa-litici nella terapia dei LUTS da IPB associati ai disturbi sessuali Abstract scelti dalla letteratura internazionale Vol. 10, n. 4, 2007 In caso di mancata consegna restituire al mittente che si impegna a pagare la relativa tassa. Periodicità bimestrale - Spedizione in abbonamento postale - 45% - art. 2 comma 20/b legge 662/96 - Filiale di Milano vol. 10, n. 2, 2007

2 Indice Le disfunzioni sessuali e i sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) associati a ipertrofia prostatica benigna (BPH) Rosen RC, Giuliano F, Carson CC European Urology 2005; 47: pag. 2 1 L efficacia di alfuzosina 10 mg una volta al giorno nella normale pratica clinica sui sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS), sulla qualità della vita e sulla disfunzione sessuale in uomini affetti da LUTS ed eiaculazione dolorosa Nickel JC, Elhilali M, Emberton M, Vallancien G, ALF-ONE Study Group BJU International 2006; 97: pag. 4 Confronto tra tamsulosina e alfuzosina sulla fase espulsiva dell eiaculazione nel ratto Giuliano F, Clément P, Denys P, Alexandre L, Bernabé J BJU International 2006; 98: pag. 6 Associazione inibitori della 5 fosfodiesterasi e α-bloccanti in pazienti con iperplasia prostatica benigna: trattamenti per i sintomi del tratto urinario inferiore, per la disfunzione erettile o per entrambi? Carson CC BJU International 2006; 97 (Suppl 2):39-43 pag. 8 La combinazione alfuzosina e sildenafil è superiore alla monoterapia nel trattamento dei sintomi del tratto urinario inferiore e della disfunzione erettile Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE European Urology 2007; 51: pag. 10

3 2 Gli alfa-litici nella terapia dei disturbi sessuali associati ai LUTS da IPB Le disfunzioni sessuali e i sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) associati a ipertrofia prostatica benigna (BPH) Rosen RC, Giuliano F, Carson CC European Urology 2005; 47: La sessualità è un aspetto essenziale nella vita di coppia e ha un impatto significativo sulla qualità della vita. L ipertrofia prostatica benigna (IPB) è una condizione che interessa spesso gli uomini più anziani e spesso si trova associata a sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) e a disfunzioni sessuali. Gli uomini con LUTS di grado moderato o severo sono esposti a un rischio più elevato di disfunzioni sessuali, tra cui la disfunzione erettile (DE) da moderata a grave, la disfunzione dell eiaculazione (EjD) e il calo del desiderio (HD). I risultati di numerosi recenti studi su ampia scala hanno evidenziato la presenza di una forte correlazione tra LUTS, DE ed EjD. Sembra che i meccanismi patofisiologici dei LUTS e l aumento di volume prostatico per IPB, come d altronde alcuni trattamenti farmacologici usati per questa patologia, possano avere un impatto sulla funzionalità erettile e eiaculatoria. Questionari validati che indagano la funzione sessuale forniscono ai medici informazioni utili per le decisioni sulla scelta del trattamento. Tra le terapie mediche di dimostrata efficacia per i LUTS associati a IPB ci sono gli antagonisti dei recettori α 1 -adrenergici (alfuzosina, doxazosina, tamsulosina e terazosina) e gli inibitori della 5 α-reduttasi (finasteride e dutasteride). Gli effetti collaterali legati all uso di questi farmaci, comprese le disfunzioni sessuali, sono importanti caratteristiche differenziative. Il trattamento dei pazienti con LUTS associati a IPB dovrebbe comprendere la valutazione della funzione sessuale e il monitoraggio degli effetti collaterali dei farmaci sugli aspetti sessuali. Negli uomini con LUTS e disfunzione sessuale è auspicabile che ci sia un approccio al trattamento appropriato e integrato, basato sui sintomi del singolo paziente e sugli obiettivi terapeutici.

4 3 Gli uomini con sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) da iperplasia prostatica benigna (IPB) hanno anche un elevata prevalenza di disfunzione erettile (41-71%) ed eiaculatoria (38-70%). LUTS da IPB e disturbi della funzione sessuale hanno meccanismi fisiopatologici comuni: - aumentata attività α 1 -adrenergica - up-regolazione dei sottotipi recettoriali α 1 -adrenergici - disfunzione endoteliale (ridotta attività dell ossido nitrico) - disequilibrio ormonale (rapporto testosterone/estrogeni) - alterazioni dei recettori serotoninergici (5-HT) Meccanismi comuni che legano LUTS/IPB, DE e EjD. Meccanismi LUTS/IPB DE EjD Attività α 1 -adrenergica Alterazione sottotipi recettoriali α 1 -adrenergici Bioattività NO (disfunzione endoteliale)? Squilibrio testosterone/estrogeni Alterazioni recettori 5-HT? L impiego di farmaci che agiscono sui meccanismi fisiopatologici comuni tra LUTS da IPB e disturbi della funzione sessuale può migliorare entrambi le condizioni

5 4 Gli alfa-litici nella terapia dei disturbi sessuali associati ai LUTS da IPB L efficacia di alfuzosina 10 mg una volta al giorno nella normale pratica clinica sui sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS), sulla qualità della vita e sulla disfunzione sessuale in uomini affetti da LUTS ed eiaculazione dolorosa Obiettivo: Determinare l efficacia e la sicurezza dell α 1 -bloccante selettivo alfuzosina in uomini con sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) ed eiaculazione dolorosa, confrontati con i pazienti affetti da soli LUTS, in quanto l eiaculazione dolorosa è uno dei sintomi prevalenti, distintivi e fastidiosi negli uomini con prostatite cronica/sindrome da dolore pelvico cronico. Pazienti e metodi: Al momento dell arruolamento allo studio in aperto di 6 mesi con alfuzosina 10 mg al giorno, un numero totale di 4857 uomini sessualmente attivi e affetti da LUTS hanno dato una risposta valutabile alla domanda del Danish Prostate Symptom Score for Sexual Symptoms riguardante il dolore/disagio durante l eiaculazione. L efficacia è stata analizzata all endpoint nella popolazione intent to treat. Risultati. Dei 4857 uomini, 997 (20,5%) soffrivano di dolore/fastidio al momento dell eiaculazione e 889/997 (89,2%) considerava il disturbo un problema. Al momento dell inclusione, gli uomini con eiaculazione dolorosa avevano LUTS e grado di fastidio più severi rispetto a quelli affetti solo da LUTS. La disfunzione erettile (DE) e la ridotta eiaculazione avevano una maggiore prevalenza (74,5% e 71,9%, rispettivamente) e risultavano più fastidiosi negli uomini con eiaculazione dolorosa rispetto a quelli che non lamentavano dolore (59,6% e 57,4%, rispettivamente). In corso di trattamento con alfuzosina tutti i parametri sono migliorati significativamente in entrambi i gruppi rispetto ai valori basali; gli uomini con eiaculazione dolorosa confrontati con quelli con soli LUTS hanno presentato dei miglioramenti simili nei punteggi dei LUTS (-7,8 vs -7,7), fastidio (-1.7 vs -1.7), e riduzione del volume eiaculato (-0.5 vs -0.4), ma più cospicui miglioramenti nella DE (-0.6 vs -0.4; p < 0.001). Il punteggio relativo all eiaculazione dolorosa è diminuito da 2,2 a 0,8 (p < 0.001). L alfuzosina è risultata ben tollerata in entrambi i gruppi. Conclusioni: Questo studio in aperto della durata di sei mesi suggerisce che l alfuzosina 10 mg una volta al giorno migliora in modo significativo i LUTS, la qualità della vita e la funzione sessuale negli uomini con sintomi riconducibili alla prostatite, e inoltre è ben tollerata. Nickel JC, Elhilali M, Emberton M, Vallancien G, ALF-ONE Study Group. BJU International 2006; 97:

6 5 Nella normale pratica clinica l impiego di alfuzosina 10 mg: migliora i sintomi urinari e la qualità di vita Dolore/disturbo eiaculatorio No dolore/disturbo p tra Media (DS) Basale Finale p vs basale Basale Finale p vs basale gruppi LUTS e fastidio IPSS totale 18,8 (6,4) 10,5 (6,3) 7,8 (24,6) <0,001 16,7 (6,7) 10,0 (6,4) 7,7 (46,9) <0,001 0,47 Punteggio fastidio 4,1 (1,0) 2,2 (13) 1,7 (6,3) <0,001 3,7 (1,2) 2,2 (1,2) 1,7 (12,1) <0,001 0,09 migliora la funzione sessuale in pazienti con LUTS associati a dolore/fastidio durante l eiaculazione così come nei pazienti che riferiscono solo LUTS Dolore/disturbo eiaculatorio No dolore/disturbo p tra Media (DS) Basale Finale p vs basale Basale Finale p vs basale gruppi DAN-PSSsex Dolore/fastidio 2,2 (2,0) 0,8 (1,4) 1,4 (4,9) <0,001 N.R. N.R. N.R. Ridotta rigidità 2,6 (1,8) 1,8 (1,9) 0,6 (2,4) <0,001 2,1 (1,9) 1,8 (2,0) 0,4 (3,3) <0,001 <0,001 Ridotto eiaculato 2,2 (1,9) 1,5 (1,9) 0,5 (3,0) <0,001 1,4 (1,8) 1,2 (1,8) 0,4 (4,6) <0,001 0,28 - risulta ben tollerata a livello cardiovascolare Effetti collaterali Dolore/disturbo No dolore/disturbo Numero di pazienti trattati Vertigini/vertigini posturali (%) 5,9 4,6 Cefalea (%) 2,6 2,6 Ipotensione/ipotensione posturale (%) 0,5 0,7

7 6 Gli alfa-litici nella terapia dei disturbi sessuali associati ai LUTS da IPB Confronto tra tamsulosina e alfuzosina sulla fase espulsiva dell eiaculazione nel ratto Giuliano F, Clément P, Denys P, Alexandre L, Bernabé J BJU International 2006; 98: Obiettivo: Studiare gli effetti della somministrazione acuta endovenosa (e.v.) di tamsulosina e alfuzosina sulle contrazioni dei muscoli bulbospongiosi (BS) indotte dalla somministrazione endocerebrale di un agonista della serotonina, 8-idrossi-2(di-n-propilamino) tetralina (8-OH-DPAT), in ratti anestetizzati, che rappresenta un modello della fase espulsiva dell eiaculazione. Materiale e metodi: A ratti maschi adulti, anestetizzati con uretano, è stata impiantata una cannula nel ventricolo cerebrale laterale per l iniezione intracerebroventricolare (i.c.v.) e sono stati posizionati degli elettrodi nei BS per il monitoraggio dell elettromiogramma (EMG). Tamsulosina (1 µg/kg) e alfuzosina (10 µg/kg) sono state somministrate ev e 15 minuti dopo è stato inoculato i.v.c. l 8-OH-DPAT. La registrazione dell EMG è proseguita per 30 minuti dopo la somministrazione dell 8-OH-DPAT. Come espressione della energia di contrazione dei BS, è stata calcolata l area sotto la curva (AUC) dei gruppi di onde di contrazione dei BS. Risultati: Dopo la somministrazione i.v.c. dell 8-OH-DPAT si sono registrate gruppi di onde di contrazione nei controlli e nei ratti trattati con tamsulosina o con alfuzosina. Rispetto ai controlli, il numero dei gruppi di onde BS non è risultato modificato dagli α-bloccanti, ma l AUC è apparsa significativamente inferiore nei ratti trattati con tamsulosina (p < 0,001 vs controlli e vs alfuzosina) Conclusioni: L iniezione sistemica di tamsulosina interferisce negativamente sulla capacità contrattile dei BS, mentre ciò non accade con alfuzosina. Ciò potrebbe spiegare la scomparsa dell eiaculazione negli uomini trattati con tamsulosina.

8 7 Nell uomo la somministrazione di tamsulosina si accompagna ad un elevata incidenza di disturbi dell eiaculazione. A livello del sistema nervoso centrale il meccanismo dell eiaculazione è facilitato dai recettori serotoninergici 5HT 1A e dai recettori dopaminergici D 2 -like e D 3. Una ridotta disponibilità di 5HT 1A a livello sinaptico del SNC inibisce l eiaculazione. La tamsulosina ha la stessa affinità per i recettori α 1A, D 2 -like e 5HT 1A. Sperimentalmente l attività dei recettori cerebrali 5HT 1A durante l eiaculazione può essere studiata somministrando nei ventricoli cerebrali di ratto un loro agonista (8-OH-DPAT) e misurando poi a livello perineale le onde elettromiografiche dei muscoli bulbospongiosi che sono responsabili della fase espulsiva dello sperma. Il pretrattamento degli animali con tamsulosina inibisce la forza delle contrazioni dei muscoli bulbospongiosi, mentre ciò non si verifica con alfuzosina. AUC cluster muscoli bulbospongiosi (10 4 V.s) Veicolo i.v. 8-OH-DPAT i.c.v. (20 µg) p < 0,05 p < 0,05 Tamsulosina i.v. (1 µg/kg) Alfuzosina i.v. (10 µg/kg) La somministrazione di 8-OH-DPAT facilita l eiaculazione nel modello sperimentale. L AUC dei cluster delle contrazioni dei muscoli bulbospongiosi indica la forza delle contrazioni. Una minore AUC significa una minor forza contrattile.

9 8 Gli alfa-litici nella terapia dei disturbi sessuali associati ai LUTS da IPB Associazione inibitori della 5 fosfodiesterasi e α-bloccanti in pazienti con iperplasia prostatica benigna: trattamenti per i sintomi del tratto urinario inferiore, per la disfunzione erettile o per entrambi? Carson CC BJU International 2006; 97 (Suppl 2):39-43 Dal momento che la prevalenza della disfunzione erettile (DE) e dei sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) aumenta con l età, i medici potrebbero trovarsi nella condizione di dovere curare contemporaneamente entrambi. Inoltre le terapie mediche di ciascuna di queste affezioni possono influenzare l altra e ciò dovrebbe essere attentamente considerato quando devono essere prese decisioni in merito al trattamento. La terapia farmacologia per l iperplasia prostatica benigna (IPB)/LUTS può causare effetti collaterali che interessano la funzione sessuale. Quindi, gli inibitori della 5 α-reduttasi, come la finasteride e la dutasteride, sono associati, rispetto al placebo) a un maggior rischio di DE, di disturbi dell eiaculazione (DEi) e di calo della libido. Nell ambito degli α-bloccanti adrenergici, tamsulosina è associata ad un maggior rischio di DEi. Tuttavia alcuni α 1 -bloccanti adrenergici possono avere un impatto positivo sull erezione. Questo è il caso dell alfuzosina, che è stato evidenziato potenziare la funzione erettile in modelli sperimentali, probabilmente riducendo il tono simpatico e determinando così il rilassamento delle cellule muscolari lisce dei corpi cavernosi. Gli inibitori della 5 fosfodiesterasi (PDE-5) sono farmaci comunemente impiegati per trattare la DE. Esistono sempre maggiori evidenze che essi possono avere anche effetti benefici sui LUTS, probabilmente attraverso la via dell ossido nitrico. L ossido nitrico è un importante mediatore del rilassamento della muscolatura liscia vescicale e uretrale e potrebbe modulare anche il tono della muscolatura liscia prostatica. Gli α 1 -bloccanti adrenergici e gli inibitori della PDE-5 possono avere pertanto un impatto positivo sia sulla DE sia sui LUTS. Sebbene siano necessari studi controllati vs placebo per confermare l impatto di questi farmaci, da soli o in associazione, sia sulla DE sia sui LUTS, le attuali osservazioni sono a sostegno di un comune approccio terapeutico nel trattamento di queste due affezioni che hanno un elevata prevalenza e sono fonte di notevole fastidio.

10 9 Per il trattamento dei LUTS da IPB associati a disfunzione erettile con la terapia di combinazione bloccante α 1 - adrenergico + inibitore della 5 fosfodiesterasi deve essere tenuto in considerazione il profilo di sicurezza di ciascun farmaco. Una particolare attenzione deve essere rivolta agli effetti dei bloccanti α 1 -adrenergici sull apparato cardiovascolare. Alfuzosina 10 mg, diversamente da altri bloccanti α 1 -adrenergici, non determina significative variazioni emodinamiche quando associata a tadalafil 20 mg. Studio 1 Studio 2 Studio 3 Al 10 mg Al 10 mg Tm 0,4 mg Tm 0,4 mg Tm 0,4 mg Do 0,8 mg Do 0,8 mg Valori pressori alterati (mmhg) +Td 20 mg +P +Td 10 mg +Td 20 mg +P +Td 20 mg +P Numero dei pazienti PAS in ortostatismo < PAD in ortostatismo < PAS in clinostatismo < PAD in clinostatismo < Decremento PAS in ortostatismo dal basale > Decremento PAD in ortostatismo dal basale > Decremento PAS in clinostatismo dal basale > Decremento PAD in clinostatismo dal basale > Al = Alfusozina; Td = Tadalafil; Tm = Tamsulosina; Do = Doxazosina; P = Placebo

11 10 Gli alfa-litici nella terapia dei disturbi sessuali associati ai LUTS da IPB La combinazione alfuzosina e sildenafil è superiore alla monoterapia nel trattamento dei sintomi del tratto urinario inferiore e della disfunzione erettile Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE European Urology 2007; 51: Obiettivo: Questo studio pilota è stato intrapreso con lo scopo di valutare l efficacia e la tollerabilità dell α 1 -bloccante alfuzosina alla dose di 10 mg una volta al giorno (OD), dell inibitore della PDE-5 sildenafil alla dose di 25 mg OD, e della combinazione di entrambi, sui sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS), riconducibili a iperplasia prostatica benigna (IPB), e sulla disfunzione erettile (DE). Materiali e metodi: Un gruppo di uomini di età compresa tra 50 e 76 anni con LUTS ed DE, non trattati in precedenza, sono stati randomizzati a ricevere per 12 settimane alfuzosina (n = 20), o sildenafil (n = 21), o la combinazione di entrambi (n = 21). Alla dodicesima settimana sono state valutate le variazioni, rispetto alle condizioni basali, dell International Prostate Symptom Score (IPSS), del diario minzionale, del flusso urinario massimo (Q max ), del volume postminzionale (PVRU) e della funzione erettile secondo l International Index of Erectile Function (IIEF). Risultati: Il miglioramento dell IPSS era significativo con tutti e tre i trattamenti, ma è risultato più marcato per la combinazione (-34,1%) rispetto al trattamento con sola alfuzosina (-15,6%) o con solo sildenafil (-11,8%) (p < 0,03). Frequenza, nicturia, PVR e Q max sono significativamente migliorati con la sola alfuzosina e con la terapia di combinazione. Il miglioramento dell IIEF è stato lieve con alfuzosina (16,7%) e marcato con sildenafil (49,7%), ma maggiore quando i due farmaci sono stati somministrati in combinazione (58,6%). Analogamente sono stati osservati aumenti nella frequenza della penetrazione (Q3) e della capacità di mantenere l erezione (Q4) maggiori con terapia combinata (65,2% e 68,2%, rispettivamente) che con sildenafil (41,7% e 59,1%, rispettivamente) o con alfuzosina (27,3% e 33,3%, rispettivamente) da soli. Tutti e tre i trattamenti sono stati ben tollerati. Conclusioni: In questo studio pilota la combinazione alfuzosina 10 mg OD e sildenafil 25 mg OD è sicura ed è risultata più efficace nel migliorare la minzione e le disfunzioni sessuali negli uomini con LUTS da IPB e DE, rispetto alla monoterapia con uno dei due farmaci.

12 11 Alfuzosina è un bloccante selettivo dei recettori α 1 -adrenergici. I bloccanti α 1 -adrenergici, oltre ad essere la terapia più efficace per il trattamento dei LUTS da IPB, possono anche contribuire a migliorare la funzione erettile, sia indirettamente migliorando i LUTS, sia attraverso un effetto diretto sui corpi cavernosi penieni. Gli inibitori della 5 fosfodiesterasi (sildenafil, tadalafil, vardenafil), rappresentano la terapia di prima scelta per il trattamento della disfunzione erettile e possono avere un effetto benefico sui LUTS attraverso la via dell ossido nitrico (NO) presente nella prostata. IPSS IIEF Variazione dal basale (%) p=0,01 p=0,03 p=0,002 Variazione dal basale (%) p=0,11 p=0,01 p=0,002 Nei pazienti con LUTS da IPB e disfunzione erettile la terapia di associazione alfuzosina 10 mg e sildenafil 25 mg migliora significativamente i risultati clinici ottenibili con la sola monoterapia. 0 Alfusozina Sildenafil Associazione 10 mg OD 25 mg OD Basale 0 Alfusozina Sildenafil Associazione 10 mg OD 25 mg OD Finale L associazione alfuzosina 10 mg e sildenafil 25 mg è risultata ben tollerata, senza la comparsa di episodi sincopali e ipotensivi durante i 3 mesi di somministrazione.

13 Vol. 10, n. 4, 2007 Direttore Responsabile Pietro Cazzola Direzione Generale Armando Mazzù Marketing & Pubblicità Antonio Di Maio Consulenza Grafica Piero Merlini Impaginazione Clementina Pasina Redazione & Amministrazione Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini, Milano Tel / Fax scriman@tin.it Stampa Arti Grafiche Bazzi, Milano Registrazione Tribunale di Milano n. 378 del È vietata la riproduzione totale o parziale di articoli, illustrazioni e fotografie, pubblicati su con qualsiasi mezzo, senza espressa autorizzazione dell Editore. L Editore non risponde dell opinione espressa dagli Autori degli articoli. Diffusione gratuita. Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. - Via Bassini, Milano

14 Dep. presso AIFA in data IT. ALF Cod