FATTORI IN GRADO DI MODIFICARE LE RISPOSTE AI FARMACI

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1 FATTORI IN GRADO DI MODIFICARE LE RISPOSTE AI FARMACI Mariapia Vairetti Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica Sezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e Molecolare! "

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4 quando si ha interferenza nella farmacocinetica (es. legame proteine, nell assorbimento, ecc) quando si ha interferenza a livello del meccanismo di azione dei farmaci 9

5 Interazioni Farmacodinamiche: influenzano il tipo di risposta Interazioni Farmacocinetiche (la maggior parte): influenzano lintensit della risposta farmacologica Incidenza di reazioni avverse Farmaci somministrati e pi; Incidenza delle reazioni avverse (%) 4,2 7,4 24,2 40,0 45,0 :

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8 I: Alterazioni dell'assorbimento gastrointestinale >

9 I: Alterazioni dell'assorbimento gastrointestinale L'assorbimento GI di un farmaco pu" essere ridotto, compromettendo l'efficacia terapeutica, oppure ritardato, il che non desiderabile nei casi in cui necessario un effetto rapido per risolvere una sintomatologia acuta. Alterazioni del ph: il ketoconazolo (antimicotico) richiede un ambiente acido per dissolversi in maniera adeguata e non deve essere somministrato insieme ai farmaci antiacidi, agli anti-h2 o agli inibitori della pompa acida (protonica) (p. es., l'omeprazolo). Se sono indispensabili, tali farmaci devono essere somministrati almeno 2 h dopo il ketoconazolo. - I: Alterazioni dell'assorbimento gastrointestinale Formazione di complessi e assorbimento: nel tubo digerente le tetracicline possono combinarsi con ioni metallici (p. es., calcio, magnesio, alluminio, ferro) per formare complessi che vengono scarsamente assorbiti. Determinati alimenti (p. es., il latte) o farmaci (p. es., gli antiacidi; i preparati contenenti sali di magnesio, alluminio e calcio) possono ridurre in maniera significativa l'assorbimento delle tetracicline. L'assorbimento della doxiciclina e della minociclina viene alterato in misura minore dal latte ma viene ridotto in maniera analoga dagli antiacidi contenenti alluminio. L'antiacido innalza il ph del contenuto GI, contribuendo probabilmente alla riduzione dell'assorbimento della tetraciclina.?

10 I: Alterazioni dell'assorbimento gastrointestinale Gli antiacidi riducono l'assorbimento dei composti fluorochinolonici (la ciprofloxacina) percha gli ioni metallici formano complessi con il farmaco. L'intervallo di tempo tra l'assunzione di un antiacido e quella di un fluorochinolone deve essere il pi; lungo possibile: almeno 2 h, ma preferibilmente superiore. Alcuni farmaci antidiarroici adsorbono altri farmaci, riducendone l'assorbimento. Nonostante non siano state condotte indagini approfondite, l'intervallo tra l'assunzione di questi preparati e quella di un altro farmaco deve essere il pi; lungo possibile. I: Alterazioni dell'assorbimento gastrointestinale Alterazioni della motilit: dal momento che causano un incremento della motilit GI, la metoclopramide e la cisapride possono accelerare il transito dei farmaci lungo il canale digerente provocando una riduzione dell'assorbimento, soprattutto dei farmaci che necessitano di un contatto prolungato con la superficie assorbente e di quelli che vengono assorbiti soltanto in una determinata porzione del tratto GI. L'aumento della motilit GI pu" inoltre ridurre l'assorbimento delle preparazioni farmaceutiche a rilascio controllato o di quelle entero-protette.!

11 I: Alterazioni dell'assorbimento gastrointestinale Effetto del cibo: il cibo pu" ritardare o ridurre l'assorbimento di molti farmaci. Spesso il cibo rallenta lo svuotamento gastrico o pu" legarsi ai farmaci, diminuire il loro accesso ai siti di assorbimento o alterare la loro velocit di dissoluzione o il ph del contenuto GI. La presenza di cibo nel tratto GI riduce l'assorbimento di molti antibiotici. Con alcune eccezioni (p. es., la penicillina V, l'amoxicillina, la doxiciclina), le penicilline e le tetracicline e diversi altri antibiotici (p. es., alcune preparazioni di eritromicina) devono essere somministrati almeno 1 h prima o 2 h dopo i pasti percha l'assorbimento sia ottimale. II: Alterazioni della distribuzione I farmaci possono essere spiazzati dai siti di legame con le proteine quando vengono somministrati contemporaneamente due composti con legame proteico, specialmente se essi hanno la capacit di legarsi ai medesimi siti della molecola proteica (spiazzamento competitivo). La frazione legata (inattiva) e quella libera (attiva) dei farmaci si trovano all'equilibrio. Man mano che il farmaco libero viene metabolizzato ed escreto, il farmaco legato viene liberato gradualmente, mantenendo costanti l'equilibrio e la risposta farmacologica.

12 II: Alterazioni della distribuzione Il rischio di interazioni derivanti dallo spiazzamento dalle proteine significativo soprattutto per i farmaci che hanno un alto legame proteico (> 90%) e un piccolo volume apparente di distribuzione. Le interazioni tendono a verificarsi durante i primissimi giorni della somministrazione contemporanea. III: Alterazioni del metabolismo #

13 III: Alterazioni del metabolismo III: Alterazioni del metabolismo Stimolazione del metabolismo: un farmaco pu" aumentare l'attivit degli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo di un altro farmaco (fenomeno dell'induzione enzimatica). l fenobarbital aumenta il metabolismo del warfarin, riducendo la sua azione anticoagulante. Il dosaggio del warfarin deve essere aumentato per compensare il fenomeno, ma se il fenobarbital viene sospeso la dose di warfarin deve essere ridotta per evitare una tossicit potenzialmente pericolosa.

14 III: Alterazioni del metabolismo Il fenobarbital accelera anche il metabolismo di altri farmaci (p. es., gli ormoni steroidei). I barbiturici e farmaci come la carbamazepina, la fenitoina, la rifabutina e la rifampicina causano induzione enzimatica. Il fumo in grandi quantit pu" ridurre l'efficacia di farmaci come la clorpromazina, il diazepam, il propoxifene e la teofillina, percha gli idrocarburi policiclici presenti nel fumo di sigaretta aumentano la velocit del loro metabolismo epatico attraverso il meccanismo dell'induzione enzimatica. III: Alterazioni del metabolismo Inibizione del metabolismo: un farmaco pu" inibire il metabolismo di un altro farmaco, prolungandone e intensificandone l'azione. L'allopurinolo riduce la produzione di acido urico inibendo l'enzima xantina ossidasi, che metabolizza farmaci potenzialmente tossici come la mercaptopurina e l'azatioprina (dose ridotta a circa 1/3-1/4) La cimetidina inibisce le vie metaboliche ossidative e pu" incrementare l'azione dei farmaci metabolizzati attraverso di esse (es., la carbamazepina, la teofillina, il warfarin e la maggior parte delle benzodiazepine [compreso il diazepam]). La cimetidina non ha influenza sull'azione delle benzodiazepine lorazepam, oxazepam e temazepam (coniugazione con acido glucuronico). 9

15 III: Alterazioni del metabolismo Inibizione del metabolismo: Pompelmi, arance amare, mapi possono determinare variazioni anche importanti delle concentrazioni nel sangue di numerosi farmaci. Basta un solo bicchiere di succo di pompelmo I componenti del succo di pompelmo e di altri agrumi sono infatti in grado di inibire l'attivit di un importante sistema enzimatico al livello intestinale (citocromo CYP3A4) coinvolto nel metabolismo di molti farmaci correntemente prescritti. III: Alterazioni del metabolismo Esempi: ' ( ' 0 ) B ( CD) 0 ( 5 ) 0 ( & ) 0( 4) & ( D) ( ') ( ) 4( * ) 4 ( 5 4) 5( $) 5 ( ' ) 5( C) :

16 III: Alterazioni del metabolismo Per le persone in terapia con questi farmaci sarebbe prudente evitare o limitare l'assunzione di succo di pompelmo e altri agrumi (questi effetti non sono riscontrabili per arance dolci, mandaranci, mandarini e limoni) poich anche l'assunzione separata del farmaco e del succo non in grado di prevenire l'interazione. Inoltre probabile che interazioni analoghe a quelle indotte dal succo si presentino anche in seguito ad ingestione del frutto intero. IV: Alterazioni dell'escrezione urinaria <

17 IV: Alterazioni dell'escrezione urinaria Alterazioni del ph urinario: il ph urinario influenza l'ionizzazione degli acidi e delle basi deboli, modificando in tal modo il loro riassorbimento e la loro escrezione. Un farmaco non ionizzato diffonde pi; facilmente in via retrograda dal filtrato glomerulare al sangue. La quota non ionizzata di un farmaco acido maggiore in presenza di urine acide che di urine alcaline. In presenza di urine acide, un farmaco acido (p. es., un salicilato) diffonde per via retrograda nel sangue in quantit superiori, con conseguente prolungamento e probabilmente intensificazione della sua azione. E pi; probabile che quest'effetto si verifichi nei pazienti che assumono alte dosi di salicilati (p. es., per l'artrite). IV: Alterazioni dell'escrezione urinaria Alterazioni del ph urinario: Gli effetti sono opposti per un farmaco basico (p. es., la destro-amfetamina). In uno studio, il 54,5% di una dose di destroamfetamina risultava escreto entro 16 h quando il ph urinario veniva mantenuto intorno a 5, mentre questa quota era pari al 2,9% quando il ph veniva mantenuto intorno a 8. =

18 IV: Alterazioni dell'escrezione urinaria Alterazioni del trasporto attivo: il probenecid innalza la concentrazione sierica e prolunga l'attivit delle penicilline, principalmente bloccandone la secrezione tubulare. Tali associazioni sono state impiegate a fini terapeutici. E stato osservato che diversi FANS aumentano l'attivit e la tossicit del metotrexato. Una tossicit fatale da metotrexato stata osservata in pazienti che assumevano ketoprofene. Il ketoprofene pu" inibire la secrezione tubulare renale attiva del metotrexato, ma ad aumentare le concentrazioni sieriche del farmaco contribuiscono probabilmente anche altri meccanismi. Definizioni Le interazioni possono essere -desiderate8 o Findesiderate Interazioni desiderate: possono diminuire la tossicit o aumentare lefficacia di una terapia (esempi storici: penicillina G + probenecid, sulfametossazolo + trimetropim) Interazioni indesiderate: possono aumentare la tossicit o diminuire lefficacia di una terapia (esempi storici: etanolo + barbiturici) >

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