I Tumori germinali del testicolo

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1 I Tumori germinali del testicolo Generalità Sono tumori tipici dei giovani adulti: età mediana anni per i non seminomi, anni per i seminomi. Sono correlati a mutazioni del cromosoma 12. Altre mutazioni dello stesso cromosoma possono causare criptorchidismo o sterilità; ciò spiega la frequente associazione delle tre patologie. Le cause sono ignote. Uno studio ipotizza l assunzione di estrogeni durante le prime 10 settimane di gestazione! Queste neoplasie sono in lenti ma costante aumento. D altra parte, la mortalità è nettamente diminuita negli ultimi 50 anni grazie ai continui progressi delle conoscenze della loro storia naturale, della chirurgia, della chemioterapia e della radiologia. Attualmente, negli USA e nel nostro Paese la mortalità tende a scendere sotto il 5%! Anatomia patologica I tumori germinali del testicolo derivano dalla IGCNU (Intratubular germ cell neoplasia, undifferentiared) definita più semplicemente CIS (carcinoma in situ). Si distinguono seminomi e non seminomi, entrambi con diverse varianti: Seminoma tipico Carcinoma embrionale Sem. con elevato indice mitotico Tumore del sacco vitellino Sem con sinciziotrofoblasto Coriocarcinoma Sem. spermatocitico: normale/sarcomatoide Teratoma: maturo/immaturo I tumori germinali del testicolo (TGT) possono essere puri o presentare diverse combinazioni (il termine misto non viene impiegato per i TGT). La definizione Teratocarcinoma si addice alla combinazione ca-embrionale + T. maturo, ma frequentemente viene impiegata per qualsiasi combinazione di ca. embrionale e teratoma. Storia naturale e vie di diffusione I TGT hanno una aggressività che varia soprattutto in relazione alla loro istologia. L unico tumore benigno è il teratoma maturo nel bambino. Nell età adulta il TM è una neoplasia instabile e può sia mutare che metastatizzare. Il seminoma metastatizza prevalentemente per via linfatica (linfonodi retroperitoneali, mediastinici, sopraclaveari) raramente per via ematica. I seminomi con elevato indice mitotico e/o sinciziotrofoblasto sono più aggressivi di quelli tipici; il seminoma spermatocitico normalmente ha un decorso benigno, ma la varietà sarcomatoide è molto aggressiva. Infine il cosiddetto bad seminoma non è ancora stato identificato morfologicamente, ma è molto aggressivo, recidiva ripetutamente ed è imprevedibile nella sua diffusione. I tumori non seminomatori (NSGCT) metastatizzano sia per via linfatica che ematica. La metastatizzazione è di regola logica : lungo i vasi spermatici ai linfonodi retroperitoneali (paraaortici e alla confluenza della vena spermatica con la vena renale a sin,

2 intercavoarortici e retrolaterocavalli a dx, con possibilità di cross over) poi lungo il dotto toracico dietro i pilastri del diaframma, nel mediastino posteriore, sotto la carena tracheale, nel mediastino anteriore superiore e alla confluenza del dotto toracico con la vena succlavia, solitamente sinistra. Anche la diffusione ematogena è regolare: prima al polmone, poi al fegato e all encefalo. Altre localizzazioni sono molto rare. Possibile l invasione dentro la cava attraverso le vene lombari o spermatiche (nella vena renale a sin. E nella cava a dx). Presentazione clinica Normale: tumefazione(nodulo testicolare di consistenza aumentata, pesante, insensibile, più o meno irregolare. Anomala: 1) dolore e tumefazione acuta del testicolo, di regola per emorragia intratumorale che porta spesso ad errori diagnostici; 2) ginecomastia unilaterale o bilaterale, per produzione di HCG; 3) metastasi sopraclaveari, massa/dolore addominale/lombare, compressione mediastinica e relativa sindrome; 4) reperto occasionala delle suddette metastasi. Diagnosi Tener conto dell età, del fatto che il T. primitivo testicolare può essere autoregredito (burned-out) e dell esistenza di tumori germinali extragonadici: pineali e sacrali nel bambino, retroperitoneali e mediastinici nell adulto. Esame fisico: testicoli, addome, torace (reticolovenoso) collo: linfonodi sopraclaveari, turgore/edema Ecografia: testicolare bilaterale e addominale. Marcatori T.: dosaggio ematico di AFP e HCG (specifici), LDH (aspecifico) Espl. Testicolare: per via inguinale si esteriorizza il testicolo e si apre la vaginale comune. Nei casi dubbi, biopsia con congelatore dopo clampaggio del funicolo e isolamento del testicolo dal campo operatorio con compresse. Es. istiologico: esame istologico definitivo del testicolo e dei suoi annessi dopo asportazione radicale con sezione del funicolo all anello inguinale interno. Biopsia: di masse retroperitoneali, mediastiniche o sopraclaveari se i testicoli sono clinicamente ed ecograficamente normali con AFP e HCG normali (diagnosi differenziale soprattutto con i linfomi). Stadiazione Categoria T: definire tutti gli istotipi e la loro %, la presenza o meno di IGCNU (CIS), invasione: vascolare peritumorale, della rete testis, della vaginale, del funicolo. Categorie N.M.S.: TC torace e addome (+ cranio se metastasi polmonari) T½ AFP e HCG dopo l orchietomia (T½ normale: 5 giorni per l AFP, 1 giorno per l HCG) Classificazione prognostica internazione I stadio: buona prognosi: assenza di invasione vascolare Cattiva prognosi: invasione vascolare peritumorale (invasione rete testis per il seminoma) Malattia metastatica: evidenza clinica di metastasi, radiografica e/o sierologica:afp e/o HCG elevati dopo l orchiectomia con tempo di dimezzamento >5 giorni per AFP e > 1 giorno per HCG.

3 Buona prognosi: non seminomi: AFP < 1000 ng/ml; HCG < 5000 mul/ml, LDH < 1.5 N (valore max normale) senza metastasi viscerali extrapolmonari Seminomi: nessuna metastasi viscerale extrapolmonare (mortalità 10%) Prognosi intermedia: non seminomi: AFP Ng/ml; HCG mul/ml; LDH N senza metastasi viscerali extrapolmonari. Seminomi: metastasi viscerali extrapolmonari (mortalità 20%) Cattiva prognosi: non seminomi AFP > e/o HCG > e/o LDH >10 Ne/o metastasi viscerali extrapolmonari (mortalità 50%) Terapia dopo diagnosi e stadiazione Trattamento del T primitivo Orchifunicolectomia radicale per via inguinale con sezione del funicolo all anello inguinale interno. Si raccomanda la crioconservazione del seme dopo l intervento. Chirurgia testicolare conservativa ammessa solo nei monorchidi o nei pazienti con neoplasia bilaterale se: il tumore interessa meno della metà del testicolo, non è adiacente alla rete testis, viene resecato con tessuto sano circostante e l attività ormonale è normale. In caso di CIS dopo chirurgia conservativa è indicata RT:18-20 Gy sul residuo testicolare o un attentissimo follow-up (sviluppo di un secondo tumore nel 50% dei casi entro 5 anni, nel 70% dopo 7 anni). Seminomi allo stadio clinico I Negli studi di wait & se l incidenza di progressione di malattia dopo sola orchiectomia al I stadio è inferiore al 20%, le ricadute vengono diagnosticate in oltre il 90% dei casi entro 2 anni e sono guaribili nella quasi totalità dei casi. Il trattamento precauzionale con RT o chemioterapia ha effetti collaterali precosi e tardivi. Per ridurre tali effetti, la RT è stata ridotta a 25 Gy sui soli linfonodi paraaortici e la chemioterapia ad un solo ciclo di carboplatino, con il conseguente incremento delle recidive di malattia da meno l 1 al 5% il che riduce significamene l utilità di queste terapie, che proteggono solo una parte del paziente con metastasi occulte e causano inutili tossicità, precosi e tardive, nel gran numero di pazienti (>80%) che non hanno metastasi! Si può concludere che attualmente un attento wait&see è il trattamento di prima scelta per i seminomi del testicolo al I stadio clinico: controlli ogni 3 mesi nel 1 anno, 4 nel secondo, 6 fino al sesto e annuali successivamente con TC addome solo nei primi 3 anni poi sostituito da ecografia. Inoltre, ad ogni controllo, Rx torace, controllo ecografico del testicolo controlaterale e dei marcatori tumorali. Seminomi al II stadio clinico! (adenopatie 2 cm) È raccomandabile la RT sui linfonodi paraaortici ed iliaci omolaterali da D12 all anello inguinale interno schermando i reni ed il testicolo, tenendo conto che la linea mediana del campo di RT è costituita dall aorta addominale e non dalla mezzaria corporea. Probabilità di guarigione con la sola RT >98%. Non seminomi al I stadio clinico (TC torace e addome normale, AFP e HCG normali o normalizzati secondo il T ½ dopo l orchiectomia) Gli studi di wait & see hanno documentato progressioni di malattia nel 30% dei casi: <20% nei casi a buona prognosi (V-) e fino al 50% nei casi a cattiva prognosi (V+). Oltre il 90% delle ricadute avviene nei primi due anni, le ricadute tardive compaiono nella metà dei casi entro il sesto anno e le successive sembrano non avere limiti di tempo. Dopo wait & see le ricadute tardive sono in genere che mio curabili. Il wait & see è consigliabile

4 nei I stadio a buona prognosi (V-) se i pazianti possono garantire un buon follow-up a lungo termine. La chemioterapia precauzionale (2 cicli di PEB standard) nei casi a cattiva prognosi (V+) è seguita generalmente da ricadute (precosi o tardive) in circa il 5% dei casi. In questa situazione la ricaduta precoce comporta una II linea di terapia, con guaribilità nel 50% dei casi, mentre le ricadute tardive sono chemioresistenti e risultano curabile solo se sono operabili radicalmente. Questo trattamento è raccomandato presso centri con scarsa esperienza chirurgica e per pazienti che non si prestano ad un attento follow-up. La linfadenectomia retroperitoneale nerve sparino (unilaterale nei casi N-, bilaterale nei casi N+) elimina il rischio di ricadute retroperitoneali (che sono frequentemente tardive) è seguita da metastasi a distanza nel 10-30% dei casi, a seconda dello stadio linfonodale: dette metastasi sono precocemente diagnosticabili e consentono il rescue con la chemioterapia di I linea in oltre il 90% dei casi, con guarigione nel 98-99% di tutti i pazienti operati al I stadio clinico. Questo trattamento, da noi preferito, può essere eseguito se si dispone di una competenza chirurgica adeguata e si può assicurare un adeguato followup. La somministrazione di 2 cicli di PEB adiuvante in tutti i casi N+ evita la necessità di un accurato follow-up, ma causa tossicità acuta e tardiva anche nei pazienti che guarirebbero con la sola chirurgia (70% del toale dei casi N+) La RPLND previene inoltre la maggior parte delle ricadute tardive, che sono prevalentemente retroperitoneali. Non seminomi al I stadio S (AFP e/o HCG elevati o non normalizzati dopo orchiectomia) Questi pazienti hanno metastasi non documentabili con l imaging. Bisogna escludere i casi con morbo di Gilbert (AFP) ed eventuali errori di laboratorio. Le alternative terapeutiche sono!) la RPLND seguita da chemioterapia nei casi nei quali i marcatori tumorali rimangono elevati dopo l intervento o da wait &see nei casi con normalizzazione postoperatoria dei marcatori stessi. 2) la chemioterapia primaria (3 cicli di PEB standard) come nei pazienti metastatici a buona prognosi. Le ricadute sono > 5% e frequentemente sono chemioresistenti. È possibile la RPLND: circa la metà di questi casi ha solo metastasi retroperitoneali e non necessita di altre terapie ma del follw-up. Non seminomi allo stadio II A con AFP e HCG normali. Esistono due alternative terapeutiche: RPLND e follow-up (sia nei casi N- che N+); oppure wait & see e PEB x 3 in caso di progressione. Malattia mestastatica Il trattamento di prima linea dipende dalla categorie prognostiche (GCCCG) che comprendono seminomi e non seminomi. Malattia metastatica a buona prognosi. Il trattamento standard è: 3 cicli di PEB ogni 3 settimane. In alternativa 4 cicli di PE se si vuole evitare la tossicità polmonale da Bleomicina (atleti, broncopneumopatici) Valutazione finale della risposta un mese dopo l inizio dell ultimo ciclo con TC e marcatori tumorali (sono consigliate valutazioni intermedie all inizio di ogni ciclo almeno con AFP, HCG, LDH), A) Nei casi con RC inequivocabile, dopo 3 PEB: wait & see con controllo trimestrale nei primi 2 anni e quadrimestrale nel terzo con TC torace e addome, AFP e HCG sierici. Successivamente, controlli semestrali con ecografia addome e testicolo controlaterale, AFP e HCG e Rx torace fino al VI anno, poi annuali indefinitamente.

5 B) Nei casi con RC equivocabile (residuo 1 cm 0, AFP e HCG normali o borderline) wait & see con controlli bimestrali fino alla fine del primo anno, poi controlli normali come sopra se compare normalizzazione. Se proseguono: chirurgia. Nei casi con AFP e HCG normali o bordeline e residuo > 1 cm: chirurgia per i non seminomi, wait & see per 3-6 mesi nei seminomi e chirurgia in mancanza di tendenza alla regressione. Nei casi con AFP e/o HCG persistentemente elevali, NR, PRO: chemioterapia di seconda linea (VIP/VeIP per 4 cicli). Malattia metastatica a prognosi cattiva o intermedia. Il trattamento di rpima scelta è costituito da 4 cicli di PEB standard. Nessuno altro trattamento si è fino ad ora dimostrato superiore Metastasi cerebrali: chirurgia se operabili, altrimenti RT. RC inequivocabile: follow-up come A) RC equivocabile: wait & see come B) Massa residue con AFP e HCG normali: chirurgia Marcatori elevati, NR, PRO: chemioterapia di II linea Chemioterapia di II linea; VIP/ VeIP o PEI (TIP?) x 4 cicli Chirurgia dopo II linea anche nei casi con AFP e/o HCG elevati (desperation surgery) III linea: TPG (Tavolo, CDDP, GEM); EMA-CO per i tumori trofoblastici Nuovi farmaci Terapie palliative Qualità di vita: si tratta di pazienti in età giovanile, con mortalità intorno al 5% e lunga aspettativa di vita! bisogna evitare quanto più possibile sequele e tossicità tardive.