1. La cardiopatia ischemica cronica sintomatica

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1 Cardiopatia ischemica cronica sintomatica: il nuovo che avanza dopo oltre 100 anni di nitroderivati 5 1. La cardiopatia ischemica cronica sintomatica Introduzione La malattia coronarica, di cui l angina pectoris costituisce la più comune manifestazione clinica, rappresenta la principale causa di morte e invalidità nei Paesi industrializzati. Nei soli Stati Uniti la prevalenza di angina è di circa 9 milioni, a cui si aggiungono ogni anno nuovi casi (1). I progressi nel trattamento della sindrome coronarica acuta, l invecchiamento della popolazione, l aumento epidemico della prevalenza di patologie come diabete e obesità hanno portato ad un aumento del numero di pazienti affetti da cardiopatia ischemica cronica (2). L angina cronica stabile è una condizione con considerevoli implicazioni sul piano clinico, sociale ed economico (3). L utilizzo delle risorse economiche tra i pazienti con angina stabile è sostanziale (1). In particolare, il carico economico imposto dall angina cronica stabile è comparabile a quello di condizioni come il dolore cronico non neoplastico (4). Un notevole numero di evidenze dimostra che i pazienti affetti da cardiopatia ischemica cronica presentano una riduzione della qualità della vita correlata allo stato di salute (Health-Related Quality of Life, HRQL) in molteplici aree che includono la funzionalità fisica, sociale ed emozionale e il rendimento lavorativo (5). nostante il trattamento con i farmaci antianginosi convenzionali, molti pazienti rimangono sintomatici (6). I risultati di recenti studi dimostrano, inoltre, che le strategie di rivascolarizzazione, in particolare gli interventi coronarici percutanei, non sono in grado di ridurre morbidità o mortalità cardiaca in misura maggiore rispetto a quanto ottenuto con il solo trattamento farmacologico (7). Persino dopo rivascolarizzazione e terapia farmacologica antianginosa tradizionale, fino ad un quarto dei pazienti con angina cronica stabile continua a presentare episodi di angina, che rappresentano il più significativo determinante della QoL in tale categoria di pazienti (8). Un trattamento efficace nel controllo dei sintomi nel paziente con angina cronica stabile è un obiettivo terapeutico essenziale per migliorare la QoL e la prognosi clinica (9). I progressi nel trattamento della sindrome coronarica acuta, l invecchiamento della popolazione, l aumento di diabete e obesità hanno portato ad un aumento dei pazienti con cardiopatia ischemica cronica nella pratica clinica La malattia coronarica stabile è caratterizzata da episodi di squilibrio reversibile tra apporto di ossigeno e richieste miocardiche di ossigeno Meccanismi fisiopatologici dell ischemia La malattia coronarica stabile è caratterizzata da episodi di squilibrio reversibile tra apporto di ossigeno e richieste miocardiche di ossigeno, correlati ad ischemia o ipossia, generalmente indotti da sforzo, emozione o altri stress, sebbene possano verificarsi anche in assenza di fattori scatenanti (10). Nella maggior parte dei casi il substrato patogenetico dell angina stabile è rappresentato da un ateroma, che determina una stenosi 70% del lume di un vaso coronarico epicardico con una riduzione obbligata del flusso. La maggior parte delle cause in grado di scatenare l attacco di angina agisce su uno o più dei determinanti della richiesta miocardica di ossigeno, cioè frequenza cardiaca, carico ventricolare e contrattilità (11). Altri meccanismi responsabili di ischemia miocardica sono rappresentati da disfunzione microvascolare e spasmo coronarico focale o diffuso. Inoltre, tutti i meccanismi possono agire singolarmente o in combinazione nello stesso paziente (10). L ischemia miocardica, tipicamente, attiva una cascata di eventi fisiopatologici caratterizzati da disfunzione ventricolare diastolica e sistolica con anomalie regionali della motilità parietale, alterazioni elettrocardiografiche e infine comparsa del dolore ischemico (angina pectoris) o di equivalenti anginosi (12). L ischemia miocardica attiva una cascata di eventi caratterizzati da disfunzione ventricolare diastolica e sistolica, con anomalie regionali della motilità parietale, alterazioni ECG e infine comparsa del dolore ischemico o di equivalenti anginosi

2 6 Le modificazioni del flusso ionico nell ischemia: la corrente tardiva del sodio In condizioni di ischemia miocardica si verifica un aumento della corrente tardiva del sodio nelle cellule attraverso i canali del sodio, che non si chiudono o si riaprono, consentendo agli ioni sodio di continuare a penetrare nella cellula In condizioni fisiologiche, la produzione di ATP mitocondriale fornisce l energia necessaria per la funzione delle pompe NA + /K + -ATPasi del sarcolemma e Ca 2+ -ATPasi del reticolo sarcoplasmatico. L energia immagazzinata nel gradiente elettrochimico di Na + in tal modo stabilito consente l espulsione di Ca 2+ dalla cellula tramite lo scambiatore Na + /Ca 2+ (13). L attivazione elettrica dei cardiomiociti determina una breve apertura dei canali di membrana del sodio, attraverso i quali gli ioni sodio penetrano rapidamente nella cellula, generando la fase di depolarizzazione rapida del potenziale d azione. In condizioni normali, tali canali sono rapidamente inattivati, rimanendo chiusi durante la fase di plateau del potenziale d azione. Gli ioni sodio consentono l apertura dei canali del calcio, attraverso i quali durante la fase di plateau del potenziale d azione entrano nella cellula ioni calcio che inducono la liberazione del calcio dai depositi del reticolo sarcoplasmatico. L aumentata concentrazione di calcio nel citoplasma induce l interazione tra actina e miosina, responsabile del processo di contrazione. Dopo la contrazione miocardica, gli ioni calcio sono riportati attivamente all interno del reticolo sarcoplasmatico, con conseguente rilasciamento miocardico (14). L ischemia miocardica determina un alterazione della sintesi di ATP, che si traduce in un deficit dell energia disponibile per il mantenimento dell omeostasi ionica miocitaria e, di conseguenza, in un abnorme aumento dei livelli intracellulari di sodio e calcio, che si ritiene contribuisca allo squilibrio tra richieste miocardiche di ossigeno e apporto di ossigeno (15). In particolare, in condizioni di ischemia miocardica, si verifica un aumento della corrente tardiva del sodio nelle cellule attraverso i canali del sodio, che non si chiudono o si riaprono, consentendo agli ioni sodio di continuare a penetrare nella cellula (2) (Figura 1). Figura 1. Correlazione tra corrente tardiva del Na +, potenziale d azione ventricolare e contrazione. (A) Condizioni normali. (B) Inattivazione ritardata o incompleta in condizioni di ischemia, insufficienza cardiaca o ipertrofia ventricolare sinistra. Figura 1 di (14). A Corrente del sodio rmale 0 0 Tardiva Picco B Inattivazione ritardata e/o incompleta (ischemia, insufficienza, IVS) Picco Tardiva Potenziale d azione Fasica Fasica Tonica Contrazione

3 Cardiopatia ischemica cronica sintomatica: il nuovo che avanza dopo oltre 100 anni di nitroderivati 7 Il sovraccarico intracellulare di ioni sodio provoca significative alterazioni della contrattilità, metaboliche ed elettrofisiologiche. Infatti, l aumento della concentrazione intracellulare di sodio attiva il meccanismo di scambio Na + /Ca 2+. Si viene, pertanto, a determinare un sovraccarico intracellulare di calcio che, causando una contrattura tonica con una aumentata rigidità diastolica, aumenta il lavoro contrattile miocardico, il consumo di ossigeno e infine la compressione dello spazio vascolare coronarico durante la diastole. Poiché tale compressione, riducendo il flusso ematico al miocardio, causa un ulteriore riduzione dell apporto di O 2, si viene a realizzare un circolo vizioso in cui la presenza di ischemia aggrava l ischemia (14) (Figura 2). Figura 2. Fattori importanti nella cardiopatia ischemica cronica. Figura 1 di (2). Richiesta O 2 Frequenza cardiaca Rigidità arteriosa Precarico Contrattilità Tensione di parete PO 2 miociti ATP e ph Ossidazione glucosio Sovraccarico Ca 2+ Na Disfunzione miocardica ( Funzione sistolica / Rigidità diastolica) Attivazione simpatica Instabilità elettrica Apporto fisso di O 2 Rimodellamento negativo Stenosi flusso-limitante Disfunzione endoteliale/ dilatazione compromessa Disfunzione microvascolare Ridotta pressione aortica diastolica (ampiezza e durata) Disfunzione arteriolare Edema miocardico L ischemia miocardica genera ulteriore ischemia La diagnosi di ischemia cronica La diagnosi e la valutazione della gravità dell angina si basano sulla valutazione clinica, su test di laboratorio per l identificazione di significativa dislipidemia, iperglicemia o altri fattori biochimici di rischio e su specifici esami cardiaci. Tali indagini, oltre a confermare la diagnosi di ischemia in pazienti con sospetta cardiopatia ischemica, sono utili per identificare o escludere condizioni o fattori precipitanti e per la stratificazione del rischio associato e la valutazione dell efficacia del trattamento (10). La figura 3 illustra l algoritmo diagnostico iniziale raccomandato dalle linee guida ESC Il trattamento dell ischemia cronica: le linee guida ESC 2013 Il trattamento della cardiopatia ischemica cronica stabile si propone il conseguimento di due obiettivi principali: ottenere il sollievo dai sintomi e prevenire gli eventi cardiovascolari.

4 8 Figura 3. Algoritmo per la valutazione iniziale del paziente con sintomi clinici di angina. CAD= coronaropatia; CTA= angiografia con tomografia computerizzata; CXR= esame radiografico del torace; ECG= elettrocardiogramma; ICA= coronarografia invasiva; LVEF= frazione di eiezione ventricolare sinistra; PTP= probabilità pre-test; SCAD= cardiopatia ischemica stabile. a Può essere evitata in pazienti molto giovani e sani con elevato sospetto di una causa extracardiaca del dolore toracico e in pazienti con molteplici comorbilità in cui i risultati dell ecocardiografia non hanno conseguenze per l ulteriore gestione del paziente. b Se la diagnosi di SCAD è dubbia, può essere ragionevole il ricorso all imaging con stress farmacologico prima del trattamento. Figura 1 di (10). TUTTI I PAZIENTI Valutare i sintomi Effettuare esame obiettivo Sintomi compatibili con angina instabile Seguire le linee guida specifiche NSTE-ACS ECG Biochimica Ecocardiografia a riposo a CXR in pazienti selezionati Considerare comorbidità e QoL Comorbidità o QoL rendono impraticabile l opzione di rivascolarizzazione Terapia medica b Cause di dolore toracico diverse dalla CAD? Trattare in maniera appropriata LVEF <50%? Angina tipica Proporre ICA se la rivascolarizzazione è praticabile Selezione di test Valutare probabilità pre-test (PTP) per la presenza di stenosi coronarica PTP alta (>85%) PTP bassa (<15%) PTP intermedia (15-85%) Diagnosi di SCAD stabilita Investigare altre cause Considerare malattia coronarica funzionale Test non invasivo per propositi diagnostici Decisioni basate su test non invasivi e scelta tra stress test e CTA coronarica Ulteriori vie di management Procedere a stratificazione del rischio. In pazienti con sintomi gravi o quadro clinico suggestivo di anatomia coronarica ad alto rischio iniziare la terapia medica secondo le linee guida e proporre ICA

5 Cardiopatia ischemica cronica sintomatica: il nuovo che avanza dopo oltre 100 anni di nitroderivati 9 Il miglioramento della prognosi richiede l utilizzo di un appropriata terapia antitrombotica e ipolipemizzante attuata in accordo con le attuali linee guida. Particolare attenzione va riservata, inoltre, al controllo ottimale e alla gestione delle comorbilità, come ipertensione, diabete, dislipidemia e nefropatia (16). La terapia standard di prima linea della sintomatologia anginosa è rappresentata dall utilizzo dei beta-bloccanti, che riducono frequenza cardiaca e contrattilità miocardica o calcio-antagonisti, che agiscono mediante vasodilatazione coronarica e riduzione delle resistenze vascolari periferiche. Secondo le nuove linee guida ESC 2013 per la gestione della cardiopatia ischemica cronica stabile (SCAD), a causa del possibile peggioramento della disfunzione endoteliale, la comune pratica dell utilizzo di routine dei nitrati a lunga durata di azione deve essere riesaminata (10). Le linee guida sottolineano altresì come i nitrati a lunga durata di azione siano farmaci di seconda linea nel trattamento dei sintomi anginosi e hanno recepito gli avanzamenti della ricerca farmacologica introducendo, accanto o in sostituzione dei farmaci antianginosi tradizionali, farmaci innovativi come ranolazina. La figura 4 riassume il trattamento farmacologico dei pazienti con SCAD. Tale strategia va personalizzata in base a comorbilità, controindicazioni, preferenze personali del paziente e costi. Figura 4. Trattamento farmacologico dei pazienti con cardiopatia ischemica cronica stabile. ACEI= inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina; CABG= bypass graft coronarico; CCB = calcio-antagonisti; CCS= Canadian Cardiovascular Society; DHP= diidropiridina; PCI= intervento coronarico percutaneo. a Dati per diabetici. b in caso di intolleranza, considerare clopidogrel. Figura 4 di (10). Sollievo dei sintomi anginosi Prevenzione degli eventi 1 a linea Nitrati a breve durata di azione, più Beta bloccanti o calcio antagonisti che riducono la frequenza cardiaca Valutare calcio-antagonisti diidropiridinici se frequenza cardiaca bassa o intolleranza/ controindicazioni Valutare beta-bloccanti + calcio-antagonisti diidropiridinici se CCS Angina >2 Management dello stile di vita Controllo dei fattori di rischio + Educazione dei pazienti Si può aggiungere o sostituire (1 a linea in alcuni casi) 2 a linea Acido acetilsalicilico b Statine Considerare ARB e ACE-inibitori Ivabradina Nitrati a lunga durata di azione Nicorandil Ranolazina a Trimetazidina a + Valutare angio PCI-stent o CABG