Corso ECM-FAD I BISOGNI INSODDISFATTI DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA. Siamo in linea con le Linee Guida: possiamo fare meglio?

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1 Corso ECM-FAD I BISOGNI INSODDISFATTI DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA Siamo in linea con le Linee Guida: possiamo fare meglio? Moduli formativi tratti dalla Campagna Educazionale Nazionale (CEN) ANMCO MODULO 3 Gestione del paziente con cardiopatia ischemica cronica alla luce della Evidence Based Medicine e dei Consensus Documents. Evidenze cliniche nei diversi setting di pazienti con cardiopatia ischemica cronica Antonio Francesco Amico (Copertino) Caso clinico 5: Diabetico con cardiopatia ischemica cronica sintomatica non rivascolarizzabile Francesco Fattirolli (Firenze) Caso clinico 6: Paziente diabetico con disfunzione ventricolare sinistra post-infartuale: quale terapia medica nel paziente non rivascolarizzabile Roberto Caporale (Cosenza)

2 Gestione del paziente con cardiopatia ischemica cronica alla luce della Evidence Based Medicine e dei Consensus Documents. Evidenze cliniche nei diversi setting di pazienti con cardiopatia ischemica cronica Antonio Francesco Amico (Copertino) 1 I dati a disposizione indicano che in Europa il 56% dei pazienti con cardiopatia ischemica cronica è trattato con nitrati, sebbene non esistano solide evidenze scientifiche a sostegno del loro impiego in questa categoria di pazienti, riservando l uso dei nuovi farmaci al restante 44% di casi. In Italia i dati sono ancora più allarmanti, dal momento che i nitrati sono prescritti nell 83% dei soggetti con cardiopatia ischemica cronica, per cui i nuovi approcci terapeutici per la gestione di questi pazienti trovano applicazione solo nel 17% dei casi. Il Documento congiunto elaborato da ANMCO/GICR-IACPR/GISE per l organizzazione dell assistenza nella fase post-acuta delle sindromi coronariche riporta, in accordo con le linee guida ESC, che i farmaci di prima linea nella terapia medica ottimizzata (OMT) del paziente con cardiopatia ischemica cronica sintomatica sono i beta-bloccanti e/o dei calcio antagonisti. In caso di mancato controllo dei sintomi con questi farmaci, possono essere aggiunti i trattamenti di seconda linea, che comprendono ranolazina o ivabradina; questi ultimi rappresentano peraltro l opzione terapeutica di prima linea in caso di controindicazioni o intolleranza all uso dei betabloccanti e/o dei calcio antagonisti. Sempre secondo il suddetto Documento, è definita come da valutare, sempre in seconda linea, la somministrazione dei nitrati a lunga durata d azione (long-acting) e della trimetazidina, farmaco non valutato in trial clinici su larga scala. Tra i limiti di impiego dei nitrati long-acting, va annoverata sicuramente la tolleranza (riguardante tutte le formulazioni), in quanto essi non hanno un efficacia continua se assunti per un periodo prolungato, per cui necessitano di un intervallo libero dall utilizzo; inoltre, va sottolineato il fatto che i nitrati long-acting possono indurre un peggioramento della funzionalità endoteliale. Ferma restando l importanza fondamentale della terapia medica, la gestione clinica ottimale del paziente con cardiopatia ischemica cronica deve includere anche la prevenzione secondaria non farmacologica, attraverso un counseling finalizzato a sottolineare l importanza di modificare gli stili di vita. Pertanto, il paziente deve essere adeguatamente informato sulla necessità di sospendere l eventuale abitudine al fumo, svolgere una regolare attività fisica, attenersi ad un regime dietetico appropriato (in tal caso si devono fornire al paziente indicazioni semplici, fruibili e basate su contenuti scientificamente corretti); inoltre, è importante il raggiungimento dei target pressori, quando questi si mantengono al di sopra dei valori di 140/90 mmhg (soprattutto nei pazienti con diabete mellito, nefropatia cronica o disfunzione ventricolare sinistra), attraverso una adeguata aderenza alla terapia antipertensiva, che si può basare sull impiego di un ACE-inibitore o di un sartano. Ovviamente, il paziente con cardiopatia ischemica cronica deve assumere acido acetilsalicilico alla dose di mg al giorno che, se controindicato, può essere sostituito da clopidogrel (75 mg/die). Per il trattamento degli attacchi anginosi si utilizzano i nitrati a breve durata d azione ( short-acting ) somministrati per via sublinguale. Quando il paziente continua ad essere sintomatico, nonostante il corretto impiego dei presidi farmacologici disponibili e gli interventi sugli stili di vita, può essere preso in considerazione, ove possibile, il ricorso alla rivascolarizzazione. Per quanto riguarda le evidenze cliniche riguardo ai nuovi farmaci per il trattamento dei pazienti con cardiopatia ischemica cronica, dallo studio SIGNIFY è emerso che ivabradina in aggiunta alla terapia medica raccomandata non ha migliorato l outcome nei pazienti con malattia coronarica stabile, ma il suo impiego si è addirittura associato ad un aumento nell incidenza di mortalità cardiovascolare rispetto a placebo. Per spiegare la mancanza di beneficio dell ivabradina in questo studio, in cui il farmaco è stato somministrato alla dose di 10 mg x 2/die (mentre nella pratica clinica si utilizza un dosaggio di 7.5 mg x 2/die), si è ipotizzato che essa riduca eccessivamente la frequenza cardiaca. Secondo il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), ivabradina è indicata per il trattamento sintomatico dell angina pectoris cronica stabile negli adulti con coronaropatia e normale ritmo sinusale e frequenza cardiaca 70 bpm. La dose iniziale di ivabradina non deve superare 5 mg due volte al giorno nei pazienti di età inferiore a 75 anni. Dopo 3-4 settimane di trattamento, se il paziente è ancora sintomatico, mostra una buona tollerabilità e non presenta bradicardia, la dose di ivabradina può essere gradualmente aumentata fino alla dose di mantenimento, la quale non deve superare 7.5 mg due volte al giorno. Sempre secondo il RCP, l uso combinato di ivabradina con i calcio-antagonisti che riducono la frequenza cardiaca (ad es. verapamil e diltiazem) è controindicato.

3 2 Per quanto riguarda la ranolazina, lo studio CARISA ha evidenziato che in seguito all aggiunta di questo farmaco (750 mg o 1000 mg bid) alla terapia standard sono stati osservati una maggiore durata dell esercizio, nonché un aumento del tempo all esordio dell angina e del tempo di comparsa del sottoslivellamento del tratto ST rispetto a placebo in pazienti con angina da sforzo, senza indurre variazioni significative della frequenza cardiaca. La ranolazina è particolarmente indicata nei pazienti con angina multivascolare (MVA), una condizione patologica che colpisce specialmente le donne ed è caratterizzata da dolore toracico dopo sforzo e coronarie angiograficamente normali; questi pazienti rispondono solo parzialmente ai nitrati short-acting e spesso i sintomi persistono nonostante l attuazione di un adeguata terapia anginosa. È interessante al riguardo uno studio pubblicato su Am J Cardiol nel 2013, condotto con l obiettivo di valutare l efficacia di ranolazina versus ivabradina e placebo in pazienti affetti da MVA. Ranolazina ha determinato un aumento della durata dell esercizio e del tempo alla comparsa del sottoslivellamento del tratto ST versus placebo, risultando significativamente più efficace rispetto a ivabradina nell indurre il miglioramento di alcuni item della Seattle Angina Questionnaire utilizzata per valutare la qualità della vita.

4 Caso clinico 5 Diabetico con cardiopatia ischemica cronica sintomatica non rivascolarizzabile Francesco Fattirolli (Firenze) Modulo 3 3 Soggetto di sesso maschile, 69 anni, con fattori di rischio cardiovascolare rappresentati da dislipidemia, sovrappeso, sedentarietà e fumo di tabacco (10 sigarette/die), anamnesi patologica positiva per pregresso infarto NSTEMI (nel 2012), trattato con angioplastica percutanea (PCI primaria con DES al tratto medio di CD, successiva PCI con DES al tratto medio di IVA; funzione ventricolare conservata, decorso non complicato) e diabete mellito (Tabella 1). La terapia in corso dall evento indice è la seguente: nebivololo 5 mg (1/2 cpr alla mattina); acido acetilsalicilico 100 mg (1 cpr dopo pranzo); simvastatina 20 mg (1 cpr alla sera); metformina 500 mg (1 cpr mattina e sera); nitroglicerina transdermica 10 mg (dalle 8 alle 22). Nel corso dei successivi 18 mesi, il paziente non ha effettuato Glucosio 118 mg/dl VFG (MDR) 71 ml/min/1.73 mq Acido urico 5.9 mg/dl Colesterolo Tot 202 mg/dl Colesterolo HDL 32 mg/dl Colesterolo LDL 105 mg/dl Trigliceridi 190 mg/dl Emoglobina glicata 63 (7.9) mmol/mol (%) regolari controlli e non ha seguito le raccomandazioni per la prevenzione secondaria, ma ha infine deciso di rivolgersi ad un cardiologo per una visita di controllo, soprattutto a causa delle insistenze dei familiari. Durante il colloquio con lo specialista il paziente riferisce di avvertire da circa 2 mesi dolore toracico e senso di affaticamento in seguito a sforzi di lieve entità, quali camminare o svolgere leggere attività domestiche. In effetti, nel cardiopatico ischemico cronico diabetico l angina è una condizione frequente, come dimostrano alcune evidenze cliniche, da cui emerge che il riscontro di sintomi anginosi nel post-infarto in pazienti affetti da diabete mellito è relativamente frequente e non dissimile rispetto a quella che si registra nei soggetti non diabetici (Figura 1). TABELLA 1 50% 40% 30% 20% 10% 4% 16% 28% 2% 12% 29% 3% 1% 10% 7% 19% 20% 5% 11% 1% 7% Angina giornaliera Angina settimanale Angina mensile 2% 8% 1% 6% 17% 18% 16% 14% FIGURA 1 Associazione tra diabete mellito (DM) ed angina dopo infarto acuto del miocardio: analisi della coorte prospettica TRIUMPH. 0% p<0.001 p=0.002 p<0.001 p<0.001 DM DM DM DM DM DM DM DM Basale 1 mese 6 mesi 1 anno

5 4 Un altro aspetto importante è l individuazione della sintomatologia anginosa, che spesso viene sottostimata sia dal paziente che dal medico. A tale riguardo sarebbe opportuno utilizzare degli strumenti strutturati in modo da standardizzare questo tipo di valutazione. In tal senso può rivelarsi utile l impiego del CardioTest proposto dall ANMCO che fornisce un punteggio indicativo. Tornando al caso clinico, il cardiologo curante decide di effettuare un test ergometrico per una valutazione prognostica, dal momento che la diagnosi di cardiopatia ischemica è stata già posta; si ottiene un tracciato ECG alterato sotto sforzo (Figura 2). FIGURA 2 In questo caso, il calcolo del rischio al test ergometrico secondo il Duke Treadmill Score, utilizzato per stabilire la prognosi, indica una mortalità annua media per evento cardiovascolare pari a circa il 2%, indicativa di rischio intermedio. In queste situazioni, le linee guida ESC suggeriscono di instaurare la terapia medica ottimizzata (OMT) e di prendere in considerazione la possibilità di effettuare la coronarografia, in base al giudizio del medico, alla presenza di comorbilità ed alle preferenze espresse dal paziente (Figura 3); in effetti, ci si trova nella fascia di rischio in cui il percorso diagnostico è il meno definito o, per così dire, il meno obbligato se si vogliono seguire le raccomandazioni delle linee guida. Sulla base di una personale valutazione del caso clinico, il cardiologo curante ritiene opportuno richiedere una scintigrafia miocardica, che evidenzia un ischemia cardiaca, con deficit di perfusione reversibile di entità moderata - severa a livello apicale (Figura 4). Se si considera il dato secondo cui i pazienti con cardiopatia ischemica documentata e sintomatologia anginosa, con particolare riferimento ai soggetti con diabete mellito, sono quelli che hanno la prognosi peggiore, appare giustificata la decisione del cardiologo di praticare la coronarografia; quest ultima in effetti permette di evidenziare la stenosi importante di un arteria coronaria, il cui trattamento tramite procedura di rivascolarizzazione risulta inefficace. A questo punto il trattamento obbligato consiste nella ottimizzazione della terapia medica, finalizzata al controllo dei sintomi ed al miglioramento della prognosi (Figura 5), associata agli interventi non farmacologici basati sull educazione del paziente e sulla modificazione degli stili di vita. In base a quanto riportato dalle linee guida, in un paziente con cardiopatia ischemica cronica stabile (come nel caso in esame) per la prevenzione degli eventi cardiovascolari sono fortemente raccomandati l acido acetilsalicilico, le statine, nonché gli ACE-inibitori o i sartani nei pazienti diabetici. Per quanto riguarda il ruolo dei beta-bloccanti, allo stato attuale sussistono forti perplessità circa la loro utilità come agenti in grado di migliorare la prognosi di questo tipo di pazienti, dal

6 5 PTP 15 85%: PTP >85%: Conferma della diagnosi di SCAD informazioni sul test sono già disponibili test addizionali per la stratificazione del rischio solo nei pazienti che mostrano sintomi lievi con la terapia medica ma in seguito ad adeguate informazioni desiderano effettuare procedura di rivascolarizzazione in caso di rischio elevato FIGURA 3 Gestione basata sulla determinazione del rischio ai fini prognostici nei pazienti con dolore toracico e sospetta SCAD. Rischio di eventi basso (mortalità <1%/anno) Rischio di eventi intermedio (mortalità 1% a <3%/anno) OMT e considerare ICA (in base alle comorbidità e alle preferenze del paziente) Rischio di eventi elevato (mortalità 3%/anno) ICA (+ FFR quando richiesto) (+ rivascolarizzazione quando appropriata) + OMT ICA=angiografia coronarica invasiva; OMT=terapia medica ottimale; PTP=probabilità pre-test; SCAD=coronaropatia a stabile Tentativo con OMT Continuare OMT Sì Sintomatologia migliorata? Intensificare il trattamento medico Sì Sintomatologia migliorata? momento che la maggior parte delle evidenze a sostegno dell impiego di tali farmaci a scopo preventivo degli eventi cardiovascolari sono antecedenti alla implementazione di altre modalità di intervento per la prevenzione secondaria, come l impiego di statine ed ACE-inibitori; ciò solleva dei dubbi circa la reale efficacia (in termini di miglioramento della prognosi) dell aggiunta dei beta-bloccanti alla più moderne terapie mediche. Riguardo alla strategia di intervento finalizzata al controllo della sintomatologia, si ripropone un differente livello di priorità inerente alla individuazione dei farmaci più adatti al caso clinico tra le possibili opzioni terapeutiche. Per il controllo dell angina/ischemia nel paziente in esame, i nitrati long acting (LA) non rappresentano la scelta prioritaria; infatti, le linee guida europee raccomandano come trattamento FIGURA 4 Deficit di perfusione reversibile di entità moderata severa a livello apicale.

7 6 Considerazioni generali Il trattamento medico ottimale comprende almeno un farmaco per il controllo dei sintomi anginosi/ischemia associato a farmaci per la preve nzione deg li eventi È raccomandato l approccio educazionale ai pazienti inmerito alla malattia, ai fattori di rischio e alla strategia di trattamento È indicato il monitoraggio della risposta del paziente subito dopo l inizio della terapia I C - Modificazioni dello stile di vita - Controllo dei fattori di rischio - Trattamento medico ottimale - Educazione dei pazienti I I C C FIGURA 5 Stile di vita e trattamento farmacologico. di prima linea i beta-bloccanti ed i calcio-antagonisti (Raccomandazione di classe I, livello A), mentre l impiego a lungo termine dei nitrati LA non è avvalorato da evidenze scientifiche e può comportare effetti sfavorevoli sull endotelio. In linea con questa posizione, anche il documento di consenso delle società scientifiche ANMCO/GICR-IACPR/GISE, relativo all organizzazione dell assistenza nella fase post-acuta delle sindromi coronariche, colloca i nitrati a lunga durata d azione tra le opzioni da valutare come seconda linea (Figura 6). Sulla scorta di queste indicazioni viene prescritta la seguente nuova terapia farmacologica: metoprololo 50 mg (1 cpr due volte al giorno); acido acetilsalicilico 100 mg (1 cpr); atorvastatina 40 mg (1 cpr); metformina 500 mg (1 cpr due volte al giorno); amlodipina 5 mg (1 cpr); sitagliptin 50 mg (1 cpr); ramipril 2.5 mg (1 cpr). Il paziente inizia ad assumere la terapia prescritta, ma dopo 3 settimane torna dal cardiologo, a cui riferisce la comparsa di capogiri, profonda stanchezza ed ipotensione; tale quadro sintomatologico è indicativo di intolleranza nei confronti del beta-bloccante e del calcio-antagonista, la cui somministrazione viene sospesa. Di conseguenza, si pone la necessità di ricorrere ad altri farmaci, che risultino adatti alle caratteristiche cliniche del paziente. Le linee guida ESC per la gestione clinica della cardiopatia ischemica cronica stabile raccomandano tra le opzioni terapeutiche di seconda linea per il controllo dell angina/ischemia l ivabradina e la ranolazina, operando la scelta tra questi due farmaci in rapporto alla frequenza cardiaca, alla pressione arteriosa ed alla tolleranza. A tale riguardo, lo studio SIGNIFY non ha fornito risultati favorevoli circa l impiego dell ivabradina in pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro conservata e frequenza cardiaca a target, come nel caso clinico in esame. Al contrario, la ranolazina si è dimostrata efficace nei pazienti con diabete non compensato; inoltre, quanto peggiore era il controllo glicemico del paziente, tanto migliore è risultato l effetto di ranolazina in termini di controllo del sintomo anginoso (Figura 7). Sebbene il meccanismo alla base di questo risultato apparentemente sorprendente non sia completamente noto, uno studio sperimentale ha evidenziato che il blocco dei canali del sodio (su cui agisce ranolazina) nelle cellule alfa del pancreas produce effetti antidiabetici. L iperglicemia comporta la up-regulation della kinasi attiva sui canali di Na +, incremento della corrente elettrica Terapia di prima linea: beta-bloccanti e/o calcio-antagonisti IL TRATTAMENTO DELL ISCHEMIA Sintomi non controllati Controindicazioni o intolleranza Associazione con: Ranolazina Ivabradina Terapia di prima linea con: Ranolazina Ivabradina Da valutare: Nitrati a lunga durata di azione * Trimetazidina ** Da valutare: Nitrati a lunga durata di azione * Trimetazidina ** FIGURA 6 Flow-chart per un ottimale gestione del paziente con cardiopatia ischemica cronica sintomatica. *per i limiti considerati, se ne sconsiglia un utilizzo routinario. **non valutata in trial clinici su larga scala.

8 7 % cumulativa di pazienti T2DM ben controllato (HbA 1C <6.5%) Variazione nella frequenza di angina SAQ % cumulativa di pazienti T2DM moderatamente controllato (HbA 1C 6.5-8%) Variazione nella frequenza di angina SAQ % cumulativa di pazienti T2DM scarsamente controllato (HbA 1C >8%) Variazione nella frequenza di angina SAQ FIGURA 7 Efficacia della ranolazina in pazienti con diabete di tipo 2 (T2DM) e angina cronica stabile in rapporto ai livelli basali di HbA 1c. di Na + con accumulo di calcio e contrattura. Si suppone quindi che, se da un lato il blocco dei canali del sodio indotto da ranolazina a livello cardiaco si associa a riduzione dell ischemia, dall altro la ranolazina bloccando i canali di Na + a livello delle cellule alfa del pancreas potrebbe indurre un minore rilascio di glucagone e di conseguenza la riduzione dei livelli glicemici (Figura 8). Tali osservazioni indicano che ranolazina risulta appropriata anche nei pazienti con diabete mellito non controllato, ossia con valori elevati di HbA 1c. Al paziente in esame è stata a questo punto prescritta ranolazina, che ha consentito di ottenere un buon controllo dei sintomi anginosi. In conclusione, nel paziente coronaropatico diabetico, in cui l angina è relativamente frequente: - i beta-bloccanti sono indicati per il controllo dei sintomi (se la funzione del ventricolo sinistro è conservata), mentre l impiego dei nitrati long-acting va riconsiderato criticamente; - le statine e gli ACE-inibitori sono raccomandati per migliorare la prognosi; - la ranolazina viene raccomandata come opzione di seconda linea per il possibile effetto particolarmente favorevole sul diabete non controllato. Iperglicemia: up-regulation Kinasi attiva su canali di Na+ incremento corrente lenta di Na+ - accumulo di Ca+ = «contrattura» Blocco canali Na+ = Riduzione ischemia Ranolazina = blocco canali di Na+ cellule pancreatiche alfa = inibizione attività elettrica - riduzione rilascio di glucagone = Riduzione glicemia FIGURA 8 Na + -Ca 2+ Scambiatore Sovraccarico di Ca 2+ late I Na Ranolazina Na + i

9 8 Caso clinico 6 Paziente diabetico con disfunzione ventricolare sinistra post-infartuale: quale terapia medica nel paziente non rivascolarizzabile Roberto Caporale (Cosenza) Soggetto di sesso maschile (PU), dell età di 78 anni, con anamnesi patologica positiva per ipertensione arteriosa da circa 25 anni e diabete mellito da oltre 20 anni (in trattamento insulinico da 10 anni). Sottoposto ad intervento di TEA su carotide interna di sinistra a 68 anni (sino ad allora fumatore di 20 sigarette al giorno); al momento dell osservazione è in terapia con ramipril 5 mg, amlodipina 5 mg, doxazosina 4 mg, ASA 100 mg, metformina 500 mg (ai pasti) e insulina glargine 20 U (alla sera). Da alcune settimane sono insorti facile affaticabilità, dispnea per sforzi lievi (NYHA III) ed edema agli arti inferiori. Visitato dal medico curante, il paziente viene indirizzato al Pronto Soccorso del più vicino ospedale, con la diagnosi provvisoria di scompenso cardiaco ed aritmia. In P.S. vengono effettuati: visita cardiologica (PA 105/70 mmhg, toni tachiaritmici, soffio sistolico 2/6 all apice, rumori umidi basali bilateralmente); ECG (fibrillazione atriale 120/min, anomalie della ripolarizzazione diffuse); ecocardiogramma (dilatazione del ventricolo sinistro con spessori parietali conservati, acinesia inferiore e della parete antero-apicale, ipocinesia del setto basale e della parete laterale, frazione di eiezione 27%, insufficienza mitralica 2+/4+, ipertensione polmonare - PAPs 60 mmhg) ed indagini di laboratorio (creatinina 1.7 mg/dl [ClCr = 38 ml/min], Hb 10.5 g/dl, TnI = 0.13 ng/dl [v.n ], BNP = 670 pg/ml). Il paziente, al termine della valutazione clinica effettuata in P.S., risulta affetto da scompenso cardiaco acuto, fibrillazione atriale ad alta frequenza, disfunzione ventricolare sinistra da cardiopatia ischemica misconosciuta, cardiopatia ipertensiva, cardiopatia diabetica e polivasculopatia. Il paziente viene ricoverato in Geriatria; a questo punto si pone la necessità di individuare, tra le varie opzioni possibili, la terapia farmacologica più adatta al caso clinico in esame (Figura 1). Le linee guida ESC 2012 per la diagnosi ed il trattamento dello scompenso cardiaco acuto e cronico raccomandano di utilizzare un beta-bloccante in associazione ad un ACE-inibitore (o un sartano se l ACE-inibitore non è tollerato) nei pazienti con ridotta frazione di eiezione (EF 40%) per ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco o di morte prematura (Raccomandazione di classe I, livello A).Inoltre, nei pazienti con sintomi persistenti (classe NYHA II-IV) ed una EF 35%, raccomandano di somministrare un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi (MRA), nonostante il trattamento con ACE-inibitore (o un sartano in caso di intolleranza) ed un beta-bloccante, allo scopo di ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco o di morte prematura (Raccomandazione di classe I, livello A) (Figura 2). In regime di ricovero viene dimezzato il dosaggio dei farmaci antiipertensivi e sospesa la metformina, utilizzando solo insulina, e vengono aggiunti altri farmaci tra cui il diuretico ed il beta-bloccante, per cui la terapia effettivamente somministrata risulta la seguente: furosemide 1. Diuretico, Digitale, ACE-inibitore 2. Diuretico, Beta-bloccante, ACE-inibitore/Sartano, antialdosteronico 3. Diuretico, Ivabradina, ACE-inibitore/Sartano, antialdosteronico 4. Diuretico, Digitale, ACE-inibitore/Sartano, ranolazina FIGURA 1 Snodo 1: Quale terapia?

10 9 Raccomandazione La somministrazione di un ACE-inibitore viene raccomandata, in aggiunta ad un beta-bloccante, per tutti i pazienti con EF 40% per ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e il rischio di morte prematura Viene raccomandato l utilizzo di un beta-bloccante, in aggiunta ad un ACE-inibitore (o ad un ARB se l ACE-inibitore non viene tollerato), per tutti i pazienti con EF 40% allo scopo di ridurre il rischio di ospedalizzazione per HF e il rischio di morte prematura La somministrazione di un MRA è raccomandata per tutti i pazienti con sintomi persistenti (classe NYHA II-IV) e di un EF 35%, nonostante il trattamento con ACE-inibitore (o con ARB se l ACE-inibitore non è tollerato) e beta-bloccante, per ridurre il rischio di ospedalizzazione per HF e il rischio di morte prematura Classe di raccomandazione Livello di evidenza ACE=enzima di conversione dell angiotensina; ARB=antagonista recettoriale dell angiotensina; EF=frazione di eiezione; HF= insufficienza cardiaca; MRA=antagonista recettoriale dei mineralcorticoidi; NYHA=New York Heart Association. I I I A A A FIGURA 2 Trattamenti farmacologici indicati potenzialmente in tutti i pazienti con insufficienza cardiaca sistolica sintomatica (classe funzionale NYHA II- IV). 20 mg e.v. x 3/die (dopo 2 giorni si passa alla via orale al dosaggio di 50 mg x 2/die); digossina 250 mg e.v. (quindi mg/die per os); bisoprololo 1.25 mg/die; ramipril 2.5 mg/die; amlodipina 2.5 mg/die; doxazosina 2 mg/die; acido acetilsalicilico 100 mg/die; nitroglicerina td 10 (un cerotto da mattina a sera); insulina lispro + glargine; enoxaparina 6000 U s.c./die. Entro 48 ore si ottiene la risoluzione dei sintomi e della congestione polmonare, nonché la riduzione della frequenza cardiaca. Il passo successivo consiste nella scelta dell indagine più adatta al presente caso clinico per l ulteriore iter diagnostico. Si decide di effettuare la coronarografia che evidenzia una severa riduzione di calibro dei rami periferici e l occlusione dell IVA prossimale parzialmente collateralizzata da CDx (Figura 3). Alla luce del quadro coronarografico va valutata l opportunità di eseguire uno stress-test. Nel caso in esame viene eseguito l Eco-stress allo scopo di valutare la vitalità miocardica, in quanto se si evidenzia una buona vitalità il ricorso alla rivascolarizzazione può risultare vantaggioso. Ciò è avvalorato dai risultati di una meta-analisi che evidenziano come la presenza di miocardio vitale abbia un notevole impatto positivo sulla prognosi dei pazienti con arteriopatia coronarica e disfunzione ventricolare sinistra sottoposti ad intervento di rivascolarizzazione. Inoltre, le linee guida congiunte ESC EACTS 2010 riportano che nei pazienti con scompenso cardiaco cronico è possibile prendere in considerazione la rivascolarizzazione mediante CABG in presenza di miocardio vitale, indipendentemente dal volume telesistolico del ventricolo sinistro (LVESV) e Coronaria Sn Coronaria Dx FIGURA 3 Coronarografia via a.radiale Dx 5F.

11 10 FIGURA 4 Eco-dobutamina low-dose: negativo per vitalità a 5-10 mcg/kg/min. che in assenza di vitalità la rivascolarizzazione non è raccomandata. Il test con Eco-dobutamina low-dose a cui viene sottoposto il paziente risulta effettivamente negativo per significativa vitalità (Figura 4). In questo tipo di situazione, teoricamente si potrebbe rivascolarizzare comunque, se tecnicamente fattibile e con rischio accettabile, preferibilmente con CABG, dal momento che in base a quanto riportato dalle linee guida ESC/EACTS 2014, la raccomandazione a rivascolarizzare è posta su base anatomica, a prescindere dalla presenza di vitalità miocardica. Queste linee guida 2014 fanno riferimento all analisi dello STICH trial, che ha confrontato la OMT con la terapia chirurgica in pazienti con scompenso senza angina, da cui non è emersa alcuna differenza significativa riguardo all endpoint principale (mortalità da tutte le cause) tra terapia medica ottimizzata e CABG. Pertanto, la vitalità, pur essendo un fattore predittivo di migliore prognosi, non influenza il risultato della rivascolarizzazione. Per quanto riguarda la scelta della procedura (CABG o PCI) in pazienti con SCAD ed anatomia coronarica suscettibile di entrambi i tipi di trattamento, il punteggio Syntax possiede un valore prognostico, per cui in caso di coronaropatia ad elevata complessità (Syntax score >32), viene raccomandata la rivascolarizzazione chirurgica (Raccomandazione di classe I, livello A) (Figura 5). La decisione di effettuare la rivascolarizzazione deriva anche dalla valutazione degli score di rischio chirurgico, quali l EuroScore, che tiene conto di una serie di fattori (Figura 6). In effetti, la scelta della rivascolarizzazione deve tenere in considerazione più variabili, quali quadro clinico (ad esempio, pregresso infarto del miocardio, scompenso acuto, angina), condi- Raccomandazioni in rapporto all estensione della CAD CABG PCI Classe Livello Classe Livello Malattia di uno o due vasi senza stenosi della LAD prossimale IIb C I C Malattia di un vaso con stenosi della LAD prossimale I A I A Malattia di due vasi con stenosi della LAD prossimale I B I C Malattia della coronaria principale sinistra con SYNTAX SCORE 22 I B I B Malattia della coronaria principale sinistra con SYNTAX SCORE I B IIa B Malattia della coronaria principale sinistra con SYNTAX SCORE >32 I B III B Malattia trivasale con SYNTAX SCORE 22 I A I B Malattia trivasale con SYNTAX SCORE I A III B Malattia trivasale con SYNTAX SCORE >32 I A III B FIGURA 5 Raccomandazione per il tipo di rivascolarizzazione (CABG oppure PCI) in pazienti con SCAD con anatomia coronarica a appropriata per entrambe le procedure e con bassa mortalità chirurgica predetta. CABG=bypass coronarico; LAD=arteria coronaria discendente anteriore sinistra; PCI=intervento di rivascolarizzazione percutanea; SCAD=coronaropatia stabile

12 11 zioni anatomiche (tra cui volumi del ventricolo sinistro, qualità dei vasi, insufficienza mitralica) e rischio procedurale (PCI/CABG, EuroScore, comorbidità), ma vi è comunque una quota di incertezza sul risultato in una condizione così complessa. Nel caso in esame si pone la necessità di stabilire se optare per la terapia medica o effettuare la rivascolarizzazione, valutando il tipo di metodica da utilizzare. Nel paziente in esame il calcolo dei punteggi SYNTAX ed EuroScore è indicativo di alto rischio (Figura 7) ed il rischio procedurale è anch esso elevato (PCI/CABG, EuroScore, comorbidità). Alla luce dell alto rischio chirurgico, nel caso in esame si decide di procedere con la terapia medica ottimizzata (OMT) che alla dimissione è la seguente: furosemide 50 mg x 2/die per os; digossina mg/die per os; bisoprololo 2.5 mg/die; ramipril 2.5 mg x 2/die; amlodipina 2.5 mg/die; simvastatina 20 mg; apixaban 2.5 mg x 2; nitroglicerina TD 10 (un cerotto da mattina a sera); insulina lispro + glargine. Inoltre viene considerato il rischio aritmico e a quale opzione è candidabile il paziente del caso EuroSCORE: 17% Età del paziente: 78 Clearance della creatinina: <51 ml /min Sesso: Maschile Arteriopatia extracardiaca: Sì Scarsa mobilità: Pregresso intervento cardiochirurgico: Malattia polmonare cronica: Endocardite attiva: Stato preop eoperatorio critico: Diabete in trattamento insulinico: Sì Classe NYHA: Clas se III Angina di classe 4: LVEF: % IM recente: PA sistolica: >55 mmhg Urge nza dell intervento: In elezion e Inte terv rven ento chirurgico sull aorta : Tipo di inte tervento: CABG isola to E se tutti e due gli scores indicano un alto rischio? EuroSCORE SYNTAX Score Basso Basso Intermedio 3-5 Basso Basso Intermedio 6 Intermedio Intermedio Alto Basso: SYNTAX Score <33 & EuroSCORE <6 Intermedio: SYNTAX Score <33 & EuroSCORE 6 oppure EuroSCORE <6 & SYNTAX Score 33 Alto: SYNTAX Score 33 & EuroSCORE 6 FIGURA 6 clinico in esame. Nei pazienti con scompenso cardiaco sintomatico (classe II-III NYHA) ed una EF 35% nonostante 3 mesi di OMT, per i quali si prevede un aspettativa di vita >1 anno in buone condizioni funzionali, le linee guida ESC raccomandano l impiego di un defibrillatore impiantabile (ICD) in prevenzione primaria per ridurre il rischio di morte improvvisa. A distanza di 3 mesi dalla dimissione, il paziente è in soddisfacente condizione di compenso ed in FA 75/min. I dati di laboratorio evidenziano un lieve miglioramento della funzionalità renale (creatinina=1.4 mg/dl [ClCr=49 ml/min], Hb=10.7 g/dl, BNP=211 pg/ml); il quadro ecocardiografico è il seguente: EF=30%, PAPs=45 mmhg, IM 2+/4+. Viene impiantato ICD monocamerale. In conclusione, alla luce anche del presente caso clinico si possono formulare le seguenti considerazioni di carattere generale: - lo scompenso cardiaco ad eziologia ischemica risulta gravato da mortalità e morbilità elevate; - il diabete incrementa il rischio di eventi sia nei pazienti non rivascolarizzati, sia in quelli sottoposti a procedura di rivascolarizzazione mediante CABG o PCI; - la presenza di vitalità è un indicatore di migliore prognosi, ma il valore aggiunto della rivascolarizzazione è difficile da identificare; - la rivascolarizzazione in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra avanzata quale strategia di routine è teoricamente opportuna, ma non è supportata da studi randomizzati; - l opportunità della rivascolarizzazione deve essere valutata in ogni singolo paziente sulla base di una significativa vitalità del miocardio, del rischio procedurale (CABG/PCI), della terapia realmente ottimizzata e di una discussione collegiale. Calcolo dell EuroSCORE del paziente. FIGURA 7