Il tumore della mammella è legato ai livelli ormonali: poiché ormoni e stato dei recettori ormonali variano. avere effetti diversi a seconda dell età.

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1 Mammella

2 Mammella

3 Trend, incidenza e sopravvivenza È il tumore più diffuso nelle donne L incidenza aumenta con l industrializzazione, l urbanizzazione e i mezzi per la diagnosi precoce Più diffuso nei Paesi ad alto sviluppo e in aumento in Paesi meno sviluppati Mortale in meno della metà dei casi È la prima causa di morte per tumore nelle donne È la quinta causa di morte per tumore (14%)

4 Patogenesi Il tumore della mammella è legato ai livelli ormonali: poiché ormoni e stato dei recettori ormonali variano con l età, i fattori di rischio possono avere effetti diversi a seconda dell età. Lo stato menopausale è un modificatore d effetto

5 Patogenesi L età a cui le mammelle si sviluppano e la menopausa sono influenzate dalla nutrizione: sovranutrizione pubertà precoce e menopausa ad età avanzata; sottonutrizione ritardo nella pubertà e anticipazione della menopausa

6 Patogenesi Gli ormoni hanno un ruolo fondamentale nella progressione del tumore della mammella perché modulano la struttura e la crescita delle cellule epiteliali del tumore. Molti tumori della mammella producono ormoni in grado di stimolare o inibire la crescita del tumore.

7 Patogenesi Nel 4%-9% dei casi il tumore della mammella è ereditario e solitamente causato da mutazioni ereditarie ai geni BRCA1 o BRCA2. I geni dei recettori dei fattori di crescita e alcuni oncogeni (ERBB2) sono sovraespressi in molti tumori della mammella

8 Fattori di rischio Esposizione agli estrogeni endogeni: endogeni: età precoce al menarca, età avanzata alla menopausa, età avanzata al primo figlio Esposizione agli estrogeni esogeni: terapia ormonale sostitutiva, contraccettivo orale a base di estrogeni + progesterone Esposizione alle radiazioni ionizzanti

9 Conclusioni - Premenopausa Effetto protettivo Allattamento Convincing BMI Probable Attività fisica Limitedsuggesti ve

10 Conclusioni - Premenopausa Aumento di rischio Bevande alcooliche Altezza in età adulta Elevato peso alla nascita Convincing Probable

11 Conclusioni - Postmenopausa Effetto protettivo Allattamento Attività fisica Convincing Probable

12 Conclusioni - Postmenopausa Aumento di rischio Bevande alcooliche BMI Altezza in età adulta Grasso addominale Aumento di peso in età adulta Probable Convincing Grassi totali Limitedsuggesti ve

13 Allattamento (sì vs no) Stato menopausale non specificato Totale studi 1 studio di coorte e 28 studi caso-controllocontrollo Protezione significativa nello studio di coorte Protezione in 24 studi caso-controllo controllo (significativa in 10), aumento di rischio non significativo in 4 studi caso-controllocontrollo

14 Attività fisica Stato menopausale non specificato Premenopausa Postmenopausa Attività fisica totale 2 studi di coorte 4 studi caso- controllo 2 studi di coorte 6 studi caso- controllo 2 studi di coorte 6 studi caso- controllo Attività fisica occupazionale 5 studi di coorte 2 studi caso- controllo 3 studi di coorte 6 studi caso- controllo 5 studi di coorte 4 studi caso- controllo Attività fisica ricreazionale 6 studi di coorte 6 studi caso- controllo 4 studi di coorte 6 studi caso- controllo 11 studi di coorte 6 studi caso- controllo

15 Attività fisica totale Stato menopausale non specificato: uno studio di coorte riporta rischio non significativo e uno protezione significativa high vs low, i 4 studi caso-controllo controllo trovano una protezione (significativa in uno). Postmenopausa: protezione significativa in quasi tutti gli studi, solo uno studio caso- controllo trova un aumento di rischio non significativo high vs low. Premenopausa: aumento di rischio non significativo in uno studio di coorte e uno studio caso-controllo, controllo, protezione in 5 studi caso- controllo (significativa in 2), mancanza di associazione in uno studio di coorte.

16 Attività fisica occupazionale Stato menopausale non specificato: effetto protettivo in 3 studi di coorte (significativo in uno) ed entrambi gli studi caso-controllo, controllo, mancanza di associazione in 2 studi di coorte. Postmenopausa: protezione in tutti e 5 gli studi di coorte (significativa in uno) e in 3 studi caso- controllo. Uno studio caso-controllo controllo trova un significativo aumento di rischio. Premenopausa: protezione in 2 studi di coorte (significativa in uno) e 2 studi caso-controllo, controllo, mancanza di rischio in tutti gli altri studi.

17 Attività fisica ricreazionale Stato menopausale non specificato Meta-analisi di 5 studi caso-controllo 0.90 (95% CI ) per 7 METhours/week L attività fisica previene obesità e sovrappeso, riduce i livelli di estrogeni e androgeni circolanti e rinforza il sistema immunitario Postmenopausa Meta-analisi di 3 di coorte 0.97 (95% CI ) per 7 MET-hours/week Meta-analisi di 5 studi casocontrollo 0.97 (95% CI ) per 7 MET-hours/week

18 BMI Stato menopausale non specificato Totale studi 26 studi di coorte e 73 studi caso-controllo Meta-analisi di 16 studi coorte 1.01 (95% CI ) per 2 kg/m 2 Moderata eterogeneità Meta-analisi di 62 studi caso-controllo 1.05 (95% CI ) per 2 kg/m 2 Alta eterogeneità

19 BMI Postmenopausa Totale studi 24 studi di coorte e 56 studi caso-controllo Meta-analisi di 17 studi coorte 1.03 (95% CI ) per 2 kg/m 2 Meta-analisi di 48 studi caso-controllo 1.05 (95% CI ) per 2 kg/m 2

20 BMI Meccanismi che legano adiposità e tumore della mammella Aumento di rischio in postmenopausa: aumento di molti ormoni e fattori di crescita che stimolano la carcinogenesi e inibiscono l apoptosi; stimolazione della risposta infiammatoria. Protezione in premenopausa: nessun meccanismo accertato; gli alti livelli di estrogeni endogeni potrebbero produrre differenziazione precoce del tessuto ed eliminazione delle trasformazioni maligne.

21 Adiposità addominale (circonferenza addominale) Postmenopausa Totale studi 8 studi di coorte e 3 studi caso-controllo Meta-analisi di 4 studi di coorte 1.05 (95% CI ) per 8 cm

22 La prostata

23 E il 2 tumore più frequente negli uomini Più diffuso nei paesi a alto sviluppo (dove lo screening è comune) Sopravvivenza del 60% a 5 anni Il rischio aumenta con l età 1 per 100,000 < 40anni 1000 per 100,000 > 65 anni

24 Fattori di rischio noti Predisposizione genetica (familiarità 1 grado con tumore al seno) IGF-1 e androgeni Alti livelli di testosterone effetto sulla differenziazione cellulare diminuzione rischio

25 Alimenti ricchi di licopene Il licopene è il carotenoide con più alto potere antiossidante La fonte principale è il pomodoro probable altre fonti: anguria, pompelmo rosa maggior assorbimento se il pomodoro è cotto e passato Antiossidante, effetto antiproliferativo, riduce il colesterolo LDL e gli stati infiammatori.

26 Gruppi alimentari

27 Cereali, radici, tuberi (vegetali amidacei)

30 La maggior parte dei cereali viene consumata in forma raffinata La raffinazione consiste nell asportazione dei tegumenti e del germe provoca la perdita di FIBRA OLI VITAMINA b 25% PROTEINE

31 Il consumo di fibra g/day in Giappone e UK 15-20g/day in Africa e India Il consumo giornaliero raccomandato è di 25g

32 Verdura, frutta, legumi, semi, erbe, spezie

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34 Aspetti generali Globalmente i livelli di consumo sono inferiori a quelli raccomandati Il consumatore spesso li percepisce come prodotti troppo costosi Nell area tropicale di Africa e America Latina il consumo di vegetali è basso (abbandono di tradizioni e produzioni)

35 Aspetti generali - Hanno una bassa densità energetica (Kcal/g) - Se consumate in modo vario assicurano un buon apporto vitaminico e minerale - Molti vegetali possono essere consumati crudi preservando il valore biologico delle vitamine - Il valore nutritivo dei vegetali diminuisce rapidamente dopo la raccolta e varia in base allo stato di maturazione al momento della raccolta

36 - La scelta di consumare vegetali in forma cruda o cotta è prevalentemente un fatto legato al gusto personale - La maggior parte dei metodi di cottura riduce il contenuto totale di nutrienti dei vegetali - Alcuni nutrienti, al contrario, per essere assorbiti dal corpo umano necessitano la cottura del vegetale

37 Il 5-50% dei carotenoidi assunti vengono assorbiti dall intestino. La loro biodisponibilità aumenta cuocendo è frullando la fonte vegetale ed essendo un composto solubile nei grassi l aggiunta di olio aumenta ulteriormente l assimilazione Anche le proprietà dell aglio sono influenzate dal modo in cui viene preparato: se lo spicchio viene pelato e affettato viene liberato l enzima allinasi

38 Componenti bioattivi Carotenoidi: presenti in tutti i vegetali, in particolare quelli ROSSI e quelli ARANCIONI - circa 50 carotenoidi nella dieta umana solo metà assorbibili (licopene, alfa e beta carotene..) - proprietà antiossidanti: prevengono ossidazione lipidica e stress ossidativo azione dei radicali liberi sul DNA - precursori della vitamina A, convertiti in retinolo: coinvolto nella differenziazione cellulare - Il licopene è il più potente antiossidante fra i carotenoidi: effetto antiproliferativo, riduce colesterolo LDL, riduce stati infiammatori e rafforza la funzione immunitaria.

39 Componenti bioattivi Vitamina E: - potente antiossidante presente in 8 forme alfa e gamma tocoferolo sono le più comuni - la fonte più importante sono gli oli vegetali; seguono frutta secca, vegetali verdi a foglia, cereali integrali e pesce Quercetina: flavonoide non essenziale Azione antiossidante, pare riesca a ridurre gli stati infiammatori. Fonti: te, mele, uva nera, ciliegie e frutti rossi, broccoli, vegetali a foglia verde

40 Componenti bioattivi Folati: Coinvolti nei processi di sintesi di purine e pirimidine, che rientrano nella sintesi di DNA e nella moltiplicazione cellulare Fonti vegetali principali: fagioli, spinaci, broccoli, lattuga, cicoria arance papaya Vitamina C: Essenziale per la sintesi del collagene e svolge attività antiossidante Si deteriora a contatto con l aria (taglio dei vegetali) e con il calore Fonti principali: peperoncino, kiwi, broccoli, papaya, agrumi, fragole, patate

41 Componenti bioattivi Selenio: presente nel suolo in diverse forme. Il suo contenuto nei vegetali dipende dalla disponibilità nel terreno di coltivazione Componente di enzimi glutatione perossidasi - importanti per la protezione dei componenti cellulari dall ossidazione e dai radicali liberi; sintesi testosterone Il suo assorbimento non è regolato e normalmente la sua biodisponibilità è elevata.

42 L eccesso viene eliminato nelle urine. Quando raggiunge livelli di tossicità si ha liberazione di metaboliti attraverso la respirazione Dose giornaliera raccomandata per ottimizzare l attività del glutatione perossidasi: 55 µg Livello plasmatico ottimale: µg/l Livello massimo tollerato: 400 µg/l

43 Livello plasmatico ottimale: µg/l Livello massimo tollerato: 400 µg/l Contenuto in selenio di alcuni alimenti Noci brasiliane: 544 µg in 28g Un uovo medio: 14 µg Studi sulla supplementazione di selenio hanno evidenziato un possibile aumento di rischio per diabete e iperlipidemia nei soggetti che assumevano dosi elevate di selenio

44 Componenti bioattivi Vitamina B6 (piridoxina) - sintesi di neurotrasmettitori - sintesi di acidi nucleici - formazione e funzione dei globuli rossi - sintesi di niacina - funzione ormoni steroidei FONTI: banane, patate con la buccia, legumi, frutta secca e cereali integrali

45 Potenziale effetto preventivo - antiossidanti - fibra - sostanze fitochimiche - folati Possibile effetto sinergico fra le sostanze Antiossidanti Modulazione di enzimi detossificanti Stimolazione del sistema immunitario Attività antiproliferativa

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49 Aspetti generali Fonti di proteine (20-35%) e micronutrienti Il contenuto in grassi va dal 4 al 40% (specie, metodo di allevamento) La composizione in acidi grassi dipende dal tipo di alimentazione Fonte di ferro (mioglobina e citocromo) Fonte di vitamina B6 e B12, vitamina D, zinco e selenio

50 - La produzione e il consumo di carne rossa e lavorata aumenta in relazione allo sviluppo economico - Il consumo di manzo e prodotti a base di manzo è in crescita anche nei paesi poveri (diffusione dei fast food?) - fra il 1961 e il 2002 il consumo di carne è raddoppiato

51 Utilizzo di nitriti e nitrati come conservanti Formazione di nitrosammine (nitrati + prodotti di degradazione amminoacidi) in ambiente acido Cottura ad alte temperature formazione di ammine eterocicliche idrocarburi aromatici policiclici Formazione di radicali liberi dovuti alla presenza di ferro eme Alta % di sale nelle carni conservate

52 Il pesce ha un contenuto proteico simile alla carne Il contenuto in grassi varia dallo 0.5 al 20% (salmone) La proporzione di acidi grassi saturi è del 20-25% I pesci di mare contengono acidi grassi omega-3, che assumono da alghe e fitoplancton. Nel grasso si accumulano eventuali metalli pesanti e altri composti organici inquinanti. Rischi e benefici necessitano un approfondimento

53 Latte e derivati Importante componente della dieta fonte di calcio, vit. B12 e riboflavina Non sono consumati in tutte le aree geografiche (10% en. USA) La composizione varia nelle diverse specie produttive Latte di vacca 3.4g proteine 3.6g grassi in 100g di latte

54 Latte e derivati Importante componente della dieta fonte di calcio, vit. B12 e riboflavina Non sono consumati in tutte le aree geografiche (10% en. USA) La composizione varia nelle diverse specie produttive Latte di vacca 3.4g proteine 3.6g grassi in 100g di latte

55 Meccanismi generali l azione protettiva del latte sembra sia dovuta in parte al calcio: influenza direttamente crescita cellulare e apoptosi, si lega a bile e acidi grassi con effetti protettivi per l intestino Contiene molecole bioattive che potrebbero avere effetto protettivo L eccesso di calcio sembra invece essere negativo per la prostata favorendo la proliferazione cellulare attraverso il metabolismo della vitamina D Il consumo di latte aumenta i livelli di IGF circolanti

56 Grassi e oli

57 Il loro consumo aumenta con la crescita industriale e urbana - allevamenti intensivi (quantità e qualità dei grassi) - maggiori consumi di latte e derivati - aumento di cibi lavorati ricchi di grassi aggiunti Disponibilità e prezzo influenzano il loro consumo Con lo sviluppo industriale sono cambiati i metodi di produzione alimentare e quindi i consumi Prima: il consumo di acidi grassi omega-3 e omega-6 era simile Dopo: la lavorazione industriale ha reso la produzione di oli vegetali molto economica Attualmente la proporzione è di 1a 20-30

58 L organizzazione mondiale della sanità raccomanda un consumo di grassi pari al 15-30% dell energia totale giornaliera e un consumo di grassi saturi < 10% Negli ultimi anni c è una tendenza all aumento di consumo anche nei paesi più sviluppati (USA)

59 Olio di soia America del nord, Asia e Africa Olio di semi di girasole Olio di palma Africa, Asia, America Latina e Australia L olio d oliva è il più consumato nell area mediterranea

60 L informazione da questionario alimentare è soggetta a reporting bias sottostima di alimenti considerati non sani. Comunque difficili da quantificare. Alcuni studi tendono a usare classificazioni utili nelle patologie cardiovascolari ma che rendono problematica l analisi nelle patologie tumorali

61 Esiste una sottostima della quantità di sale e zuccheri in alimenti e bevande consumate fuori casa Sottostimati in quanto considerati poco sani (reporting bias)

62 La misurazione della quantità di sale consumata è notoriamente problematica (sale aggiunto quota maggiore del mondo occidentale) e la misurazione del sodio nelle urine è una tecnica poco usata (alto costo)

63 Il sale riduce la disponibilità di acqua negli alimenti La maggior parte del sale consumato proviene dagli alimenti in cui è usato come conservante e da quei prodotti che lo prevedono come ingrediente di lavorazione prosciutti e salumi contengono 3-5g/100g Altre fonti snack, patatine, cibi pronti ma anche pane e prodotti da forno (1-4g/100g) Attualmente i livelli di consumo vanno dai 6 ai 18 g/day

64 Meccanismi Evidenze sperimentali in laboratorio indicano danni alla parete dello stomaco Aumenta la formazione endogena di composti N-nitroso (nitrosammine) Aumenta il rischio nei soggetto con H pylori e esposti a carcinogeni chimici

65 Esistono svariate tipologie di bevande consumate in ogni parte del mondo (diverso tipo di tostatura, di preparazione e formulazione). L associazione col rischio può dipendere da altri fattori legati al consumo piuttosto che dal prodotto stesso.

66 Il consumo di bevande zuccherate potrebbe essere sottostimato associato a un abitudine negativa Confondimento: i forti consumatori di bevande spesso sono fumatori e consumano alcol Gli studi su bevande zuccherate sono insufficienti per trarre qualsiasi conclusione (?)

67 Residui di arsenico possono arrivare alla falda acquifera da agricoltura industria mineraria lavorazioni industriali attività vulcanica Il livello massimo consentito è di 10 µg/l. Danno diretto ai cromosomi Alterazioni della metilazione di oncogeni e geni di soppressori tumorali L effetto del maté è dovuto al danno termico dei tessuti provocato dal consumo della bevanda bollente

68 Il rischio è indipendente dal tipo di bevanda alcolica Esposizione soggetta a reporting bias, soprattutto nei forti consumatori La misurazione definita in serving può essere molto variabile in base alle quantità standard di consumo nei vari paesi

69 L etanolo è il componente cancerogeno La sua concentrazione varia secondo la natura della bevanda È una fonte di energia (7kcal/g), metabolizzato dal fegato nella misura di 10-15g di alcol/ora Caratteristiche di consumo: variabilità dovuta a disponibilità, prezzo, abitudini culturali e religiose Misura dell esposizione: numero di dosi/tempo grammi etanolo/tempo

70 L alcol funge da solvente per le sostanze cancerogene che penetrano più facilmente nei tessuti Ostacola la riparazione delle mutazioni al DNA causate dal tabacco (o altri agenti) L acetaldeide, prodotto del metabolismo dell alcol, può avere effetto carcinogenico

71 I supplementi sintetici possono avere una formula chimica diversa dalle molecole naturali diversi effetti biochimici I risultati si riferiscono ai dosaggi usati nei trials

72 I supplementi sintetici possono avere una formula chimica diversa dalle molecole naturali diversi effetti biochimici I risultati si riferiscono ai dosaggi usati nei trials

73 - Non esiste un metodo standard di classificazione dei livelli di attività fisica per la definizione di soggetti attivi o sedentari (difficoltà nella comparazione dei risultati) - Raramente viene misurata in modo preciso - I questionari misurano alcune forme di attività fisica meglio di altre, influenzando anche il ricordo di chi lo compila

74 TIPI DI ATTIVITA FISICA LIVELLI DI ATTIVITA - Occupazionale - Domestica - Spostamenti - Ricreazionale - Vigorosa ( 6 METs*) - Moderata (3-5.9 METs) - Leggera (< 3 METs) - Sedentaria La proporzione dei diversi tipi dipende dallo sviluppo, dai mezzi di trasporto utilizzabili, dal livello di ricchezza * 1MET= metabolic equivalents 1 Kcal/kg min

75 Meccanismi - diminuzione dell insulino-resistenza - controllo del peso - effetto sul metabolismo degli ormoni steroidei - riduzione del tempo di transito intestinale - possibile rafforzamento del sistema immunitario - riduzione di estrogeni e androgeni circolanti

76 Auto - misurazioni tendono a essere sottostimate, soprattutto nei soggetti obesi

77 Le categorie di classificazione della massa grassa potrebbero non essere applicabili a tutte le etnie Alcuni intervalli ottimali sono stati formulati partendo da altre patologie (cardiovascolari)

78 Sovrappeso e obesità sono un fattore di rischio per - Diabete - resistenza insulinica - ipertensione - ictus - malattie cardiovascolari

79 Influenza i livelli di ormoni e fattori di crescita insulina leptina Elevati nei soggetti obesi IGF-1 Provoca un aumento dell insulino-resistenza, in particolare nell obesità addominale maggior produzione di insulina da parte del pancreas

80 Tessuto adiposo: sede di sintesi di estrogeni Alti livelli di insulina e IGF-1 provocano un aumento di estradiolo (uomini e donne) e di testosterone (donne) Alti livelli di ormoni sessuali sono fortemente associati al tumore dell endometrio e della mammella (in post-menopausa)

81 L obesità genera da uno stato di infiammazione cronica di basso livello Gli adipociti producono fattori pro-infiammatori: nei soggetti obesi si riscontrano alti livelli di tumor necrosis factor, interleukina-6 e proteina C-reattiva aumento proliferazione

82 Non è un fattore di rischio ma un marker di fattori genetici, ormonali, ambientali e nutrizionali che influenzano lo sviluppo fisico

83 La maggior parte degli studi riguardano paesi ad altro sviluppo quindi i risultati potrebbero avere una rilevanza differente in paesi con pratiche di allattamento differenti Fattori ormonali diminuzione periodo esposizione Esfoliazione dei tessuti durante l allattamento e apoptosi al termine eliminazione di cellule potenzialmente danneggiate

84 Raccomandazioni

85 1. CONTROLLO DEL PESO mantenere il proprio peso all interno di un intervallo di normalità in base alle proprie caratteristiche fisiche 21<BMI (kg/m²)< m 68-75kg 1.60m 54-59kg

86 2. ATTIVITA FISICA Camminare per almeno 30 minuti ogni giorno Mantenersi attivi e limitare le abitudini sedentarie Allenarsi intensamente per almeno 30 minuti al giorno

87 3. ALIMENTI ALTAMENTE CALORICI Moderare il consumo di alimenti con una densità calorica >225 kcal/100g. Evitare il consumo di bevande zuccherate

88 4. PRODOTTI VEGETALI Consumare ogni giorno almeno 400 g di frutta e verdura Limitare i cibi ricchi di amido, in particolare quelli raffinati Includere nei pasti cereali integrali e i legumi (32g/day fibra)

89 5. PRODOTTI ANIMALI Non superare i 500 g/settimana di carne rossa Evitare il consumo di carni lavorate e insaccati.

90 6. BEVANDE ALCOLICHE Limitare il consumo di bevande alcoliche Donne: 10-15g etanolo Uomini: 20-30g etanolo

91 7. CONSERVAZIONE Limitare il consumo di alimenti conservati con l aggiunta di sale Non superare un consumo giornaliero di sale di 6g Non mangiare cereali o legumi con segni di ammuffimento o mal conservati

92 8. SUPPLEMENTI Assumere i nutrienti adeguati esclusivamente attraverso una dieta bilanciata. I supplementi dietetici non sono raccomandati per la prevenzione del cancro.

93 9. ALLATTAMENTO Allattare fino al sesto mese porta benefici sia alla madre che al bambino Protezione dal tumore al seno Prevenzione di obesità e sovrappeso nel bambino

94 10. PAZIENTI Le raccomandazioni sono valide anche per pazienti in cura o per le persone che hanno già superato la malattia, compatibilmente con la propria condizione fisica.