Isintomi delle mestruazioni sono noti e studiati

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1 con il patrocinio di edizione di N e w s l e t t e r p e r l a g g i o r n a m e n t o c o n t i n u o d e l f a r m a c i s t a GRAZIE A UN CONTRIBUTO EDUCAZIONALE Il disturbo disforico premestruale Sumitra Patel, PhD Registered Pharmacist, Walgreens Pharmacy, Chicago, Illinois Nicholas G. Popovich, PhD Professor and Head, Department of Pharmacy Administration University of Illinois at Chicago, College of Pharmacy, Chicago, Illinois diagnostici della sindrome disforica sono diversi. Nei primi anni del 1900 si ricorreva all'espressione disturbo disforico della tarda fase luteinica (LLPDD, Late Luteal Phase Dyspho- Assottigliamento dell endometrio Inspessimento dell endometrio Isintomi delle mestruazioni sono noti e studiati da tempo, ma i medici hanno avuto difficoltà nel definire la forma più severa di sindrome premestruale (PMS, Premestrual Syndrome) di cui soffrono le donne. Questo termine viene spesso utilizzato per descrivere i sintomi emotivi, comportamentali e fisici che le pazienti lamentano prima delle mestruazioni e che scompaiono con le mestruazioni 1,2. La sintomatologia legata alla PMS si osserva nel 75% delle donne, mentre una percentuale compresa tra il 3 e l'8% di soggetti soffre di una forma più grave di PMS, nota come disturbo disforico premestruale (PMDD) 3. Negli ultimi 20 anni sono state studiate approfonditamente sia le strategie terapeutiche che la fisiopatologia del PMDD. Il disturbo disforico premestruale viene spesso confuso con la PMS. In realtà, nonostante le due condizioni abbiano in comune l'impatto negativo sulla qualità della vita delle donne, i criteri Jobson Publishing L.L.C./Medical Illustration: Kevin A. Somerville. Spessore dell endometrio (rivestimento uterino) Ovaio: il follicolo rilascia l ovulo e poi degenera Livelli delle gonadotropine (LH & FSH) Livelli degli ormoni ovarici (estrogeno e progesterone) Aumento della temperatura ( C) durante l ovulazione Giorno Inizio delle mestruazioni Fine delle mestruazioni LH Estrogeno FSH Progesterone Ovulazione OBIETTIVI: aggiornare i farmacisti sulla diagnosi, la gestione e le opzioni terapeutiche per il disturbo disforico premestruale (PMDD, Premenstrual Dysphoric Disorder). Al termine dell'articolo, il farmacista dovrebbe essere in grado di: riassumere l'incidenza, la fisiopatologia, l'epidemiologia e l'eziologia del disturbo disforico premestruale descrivere i sintomi fisici, comportamentali e psicologici associati al PMDD indicare i criteri diagnostici per il disturbo disforico premestruale descrivere le terapie farmacologiche e non farmacologiche disponibili per il trattamento del PMDD precisare il ruolo del farmacista nell'assistenza ai pazienti affetti dalla sindrome COMITATO SCIENTIFICO Prof. Gaetano Bignardi Prof. Ubaldo Conte Prof. Umberto Maria Marinari ANNO 2 NUMERO 1 BIMESTRALE GENNAIO 2005

2 IN SINTESI Il disturbo disforico premestruale (PMDD) è la forma più grave di sindrome premestruale (PMS) ed è caratterizzato da sintomi fisici, comportamentali e dell'umore. E' una sindrome debilitante che influisce negativamente sui rapporti interpersonali, sul lavoro e/o sulle attività sociali, in modo molto simile alla depressione maggiore. Il DSM-IV definisce il PMDD come un disturbo depressivo non meglio specificato, sottolineandone i sintomi emotivi e cognitivo-comportamentali. Eziologia e fisiopatologia Non sono ancora stati identificati gli elementi eziologici specifici. Fattori predisponenti sono: l'esistenza di un carattere ereditario, l'età del menarca e una storia clinica di disturbi depressivi. La tesi fisiopatologica più comune riguarda un'anomalia dei neurotrasmettitori serotoninergici, scatenata dai normali cambiamenti ormonali che intervengono durante la fase luteinica del ciclo mestruale. Altre ipotesi riguardano i deficit produttivi degli ormoni e gli eccessi o le carenze nutritive. La percentuale di soggetti che soffre di disturbo disforico premestruale è compresa tra il 3 e l 8%. Sintomatologia e criteri diagnostici Molti dei sintomi sono comuni alla PMS. I sintomi devono manifestarsi verso la fine della fase luteinica del ciclo mestruale, risolversi entro l'inizio delle mestruazioni e scomparire durante il flusso. Il quadro sintomatico del PMDD non viene alleviato dagli analgesici. La diagnosi di PMDD si pone in presenza di almeno cinque degli 11 sintomi indicati nel DSM-IV. Un elemento importante per la diagnosi di PMDD è la ciclicità dei sintomi durante il ciclo mestruale. È essenziale stabilire se la fase sintomatica e quella libera dai sintomi corrispondono alle fasi luteinica e follicolare della donna. Non esistono indagini di laboratorio o metodi scientifici per determinare i sintomi individuali ed è quindi necessario affidarsi ai dati soggettivi. Trattamento Sono disponibili terapie non farmacologiche (modifiche alimentari, esercizio fisico moderato e regolare, tecniche di gestione dello stress e terapie di sostegno), integratori a base di calcio, magnesio e L- triptofano, prodotti fitopterapici (Angelica sinensis, Cimicifuga racemosa, Caulophyllum thalictroides). Sebbene questi prodotti aiutino ad alleviare alcuni sintomi non è possibile raccomandarne l'uso perché non esistono dati certi relativi al dosaggio, all'efficacia e alla sicurezza. Tra i trattamenti farmacologici (inibitori selettivi del reuptake della serotonina-ssri, antidepressivi, gli ansiolitici e agenti che sopprimono l'ovulazione), gli SSRI sono i farmaci di prima scelta. Ruolo del farmacista Spetta al farmacista decidere se consigliare alla donna di rivolgersi al medico o iniziare con lei un percorso di automedicazione. In caso di automedicazione, è importante suggerire un approccio non farmacologico prima di consigliare un medicinale. 2

3 ric Disorder) per descrivere i sintomi lamentati dalle donne verso la fine della fase luteinica del ciclo mestruale 4. Il successivo approfondimento della sintomatologia ha permesso di coniare, intorno al 1950, l'espressione sindrome premestruale, per indicare il quadro sintomatico fisico e psicologico che caratterizza le settimane che precedono le mestruazioni. Il disturbo disforico premestruale, che è la forma più grave di PMS, è stato definito e caratterizzato solo nel Nell'aprile del 2000, l'american College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ha pubblicato i criteri per la diagnosi e il trattamento del PMDD, contribuendo così a far conoscere questo disturbo e a promuovere nuovi studi per approfondirne le opzioni terapeutiche. La sindrome disforica è meno nota della PMS, ma le numerose similitudini tra le due condizioni hanno permesso ai medici di definire meglio la sintomatologia e le possibili strategie terapeutiche del disturbo disforico. Nonostante il PMDD interessi un numero relativamente esiguo di donne, gli studi hanno scoperto che si tratta di una sindrome debilitante che influisce negativamente sui rapporti interpersonali, il lavoro e/o le attività sociali, in modo molto simile alla depressione maggiore 3,5. Per gli operatori sanitari è essenziale comprendere i diversi aspetti di questo disturbo concentrandosi sulle definizioni, la diagnosi e le opzioni terapeutiche. Eziologia e fisiopatologia Sebbene molti studi si siano concentrati sui fattori di predisposizione associati al disturbo disforico premestruale, non sono ancora stati identificati gli elementi eziologici specifici. Alcuni lavori di limitata rilevanza numerica su gemelli monozigoti hanno ipotizzato l'esistenza di un tratto ereditario per i sintomi premestruali. Importante sembra anche l'età del menarca: in effetti, si è scoperto che lo sviluppo in giovane età (meno di 11 anni) aumenta il rischio di malattie ginecologiche, come il carcinoma della mammella, l'endometriosi e i sintomi premestruali, questi ultimi oggetto del presente articolo. Oltre ai fattori evolutivi e genetici che contribuiscono al rischio di PMDD, la ricerca ha dimostrato che una storia clinica di depressione maggiore, disturbi bipolari, depressione postpartum, anamnesi familiare positiva per disturbi dell'umore e depressione premestruale aumentano il rischio CASE REPORT: DESCRIZIONE S.M., una giovane donna di 27 anni, si rivolge al ginecologo di fiducia lamentando dolori addominali acuti, tensione mammaria, cefalee e aumento di peso durante il ciclo mestruale. I sintomi accusati dalla paziente insorgono circa una settimana prima dell'arrivo delle mestruazioni e scompaiono nel giro di 1-2 giorni dopo l'inizio del ciclo. La donna descrive i crampi come aghi che trafiggono lo stomaco. Il fidanzato afferma che S.M. piange prima e durante le mestruazioni, è spesso depressa e sembra più ansiosa e tesa durante quel periodo del mese. Inoltre, il giovane ha osservato che i sintomi mentali ed emotivi hanno un impatto negativo sulla loro relazione. S.M. lamenta un aumento dell'appetito e una marcata diminuzione dell'energia durante il ciclo. Sebbene conoscano l'esistenza della sindrome premestruale, che interessa la maggior parte delle donne durante il ciclo, i due fidanzati ritengono che i disturbi emotivi di S.M. richiedano l'intervento di un medico. La storia clinica della giovane non è significativa, a differenza della sua storia sociale. S.M. beve almeno tre lattine di Coca Cola al giorno e non segue una dieta bilanciata: non fa mai la prima colazione, a pranzo si limita a uno spuntino veloce e la sera consuma una cena vegetariana. Non si dedica ad alcuna attività fisica. La giovane donna assume 4-5 compresse da 200 mg di ibuprofen al giorno durante il ciclo mestruale, senza grandi risultati. Vedi gestione del caso a pag. 12 di PMDD 1,6,7. Gli studi hanno anche indicato che le pazienti affette dalla sindrome disforica hanno un rischio più elevato di depressione, rispetto alle donne che non ne soffrono (dal 30% al 76% vs il 15%, rispettivamente) 8. L'ACOG ha sottolineato che i sintomi del PMDD dovrebbero manifestarsi verso la fine della fase luteinica del ciclo mestruale, risolversi entro l'inizio delle mestruazioni e scomparire durante il flusso 4,9. Questo modello aiuta la diagnosi differenziale. La comparsa dei sintomi alla fine della fase luteinica è importante anche per la somministrazione di alcune classi di farmaci (argomento trattato più avanti) 4,9. Nonostante la fisiopatologia della sindrome disforica non sia ancora stata chiarita, sono state avanzate numerose ipotesi per spiegare il meccanismo 3

4 Tabella 1 - Sintomi fisici, comportamentali e dell'umore comuni alla PMS e al PMDD. Fisici Comportamentali Dell'umore Gonfiore Ipersonnia/insonnia Irritabilità Dolori muscoloscheletrici Disturbi dell'appetito Sbalzi di umore Mastodinia (dolorabilità mammaria) Difficoltà di concentrazione Ansia/tensione Cefalea Isolamento sociale Depressione Aumento di peso/ Diminuzione dell'interesse Sensazione di essere ritenzione idrica fuori controllo Fonte: riferimento bibliografico 3 che innesca i sintomi del disturbo 6,10. La tesi più comune è un'anomalia dei neurotrasmettitori serotoninergici, scatenata dai normali cambiamenti ormonali che intervengono durante la fase luteinica del ciclo mestruale. Altre ipotesi riguardano i deficit produttivi degli ormoni e gli eccessi o le carenze nutritive. La prima ipotesi suggerisce l'esistenza di un legame molto stretto tra i sintomi del PMDD e la serotonina, mentre la seconda descrive l'uso degli integratori alimentarri e ormonali per alleviare la sintomatologia. Queste teorie sono tutte correlate alla fisiopatologia del ciclo mestruale 1,4. L'aumento e la diminuzione di alcuni ormoni e i cambiamenti biologici che intervengono durante il ciclo forniscono una spiegazione logica per la maggior parte dei sintomi lamentati dalle donne affette dal PMDD. L'asse ipotalamo-ipofisario è un elemento essenziale del ciclo mestruale. I fattori chiave di questo processo sono l'ormone di liberazione delle gonadotropine (GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone), le gonadotropine, gli ormoni ovarici, i neurotrasmettitori e i neuropeptidi. L'asse ipotalamo-ipofisario è responsabile della secrezione e della regolazione degli ormoni che controllano l'ovulazione 7. L'ipotalamo produce il GnRH, che a sua volta regola il rilascio dell'ormone follicolo-stimolante (FSH, Follicle-Stimulating Hormone) e dell'ormone luteinizzante (LH, Luteinizing Hormone) dall'ipofisi anteriore. Le due fasi principali del ciclo mestruale sono la fase follicolare (dal giorno 1 al giorno 14) e la fase luteinica (dal giorno 15 al giorno 28) 2,11. Durante la fase follicolare, che è caratterizzata da bassi livelli di estrogeni, viene stimolato il rilascio di FSH e LH. L'aumento delle concentrazioni di ormone follicolo-stimolante e di ormone luteinizzante 4 induce la crescita follicolare ovarica che si traduce in un feedback positivo che comporta una maggior produzione di estrogeni. Gli alti livelli di estrogeni inducono il picco di LH che causa l'ovulazione (intorno al 14 giorno). Dopo l'ovulazione, il follicolo maturo si trasforma in corpo luteo, con il conseguente incremento dei livelli di estrogeno e progesterone. È a questo punto che inizia la fase luteinica. Il corpo luteo finisce per degenerare, nel momento in cui i titoli di estrogeno e progesterone diminuiscono. La degenerazione del corpo luteo causa lo sfaldamento del rivestimento uterino, che marca l'inizio della mestruazione. Nella Figura 1 è rappresentato e riassunto il ciclo mestruale. La comprensione delle fasi del ciclo mestruale è essenziale, soprattutto perché molti studi hanno ribadito che gli ormoni ovarici sono strettamente correlati ai sintomi del PMDD. È stato dimostrato che la sintomatologia si attenua con l'inibizione dell'ovulazione, l'ovariectomia chirurgica o la menopausa 4,6. Queste osservazioni hanno così portato all'adozione delle attuali terapie, come quelle basate sui farmaci che sopprimono l'ovulazione. I ricercatori suggeriscono che i bassi livelli di estrogeno nel cervello durante la fase luteinica giocano un ruolo importante nel quadro sintomatologico del PMDD. Inoltre, ritengono che la diminuzione delle concentrazioni di serotonina provochi irritabilità, diminuzione dell'energia e cambiamenti dell'umore 4,6. Da queste osservazioni è scaturito l'uso degli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) per il trattamento della sindrome disforica. Le terapie basate sulla fisiopatologia del PMDD vengono discusse più avanti in questo articolo.

5 Sintomi della PMS e del PMDD La sindrome premestruale interessa il 75% delle donne in età riproduttiva, a un certo punto della loro vita. Gli studi non sono stati in grado di identificare né un gruppo di età specifico, né un periodo di tempo definito per l'insorgenza di questa sindrome. Uno studio però suggerisce che l'incidenza della sindrome è più elevata nelle pazienti di anni (10,4%), mentre è meno frequente nei gruppi di età (8,7%) e anni (4,5%) 3. Nella Tabella 1 sono elencati alcuni dei più comuni sintomi emotivi, fisici o comportamentali attribuiti sia alla PMS che al PMDD. E' facile comprendere come, in assenza di un approfondimento diagnostico, il PMDD possa essere confuso con la sindrome premestruale. Le donne con sintomi blandi o moderati di PMS spesso lamentano sintomi fisici, fra cui ingorgo mammario, dolori muscoloscheletrici, aumento di peso e gonfiore. Alcune pazienti, però, manifestano anche sintomi emotivi e comportamentali, tipici del PMDD. Diverse donne affette dalla sindrome disforica lamentano sintomi fisici, comportamentali ed emotivi simili a quelli della PMS. Tuttavia, a differenza della sindrome premestruale, il quadro sintomatico del PMDD non viene alleviato dagli analgesici e richiede spesso l'intervento del medico. Inoltre, i sintomi della sindrome disforica sono emotivamente debilitanti. Sono quindi stati condotti studi approfonditi per migliorare la conoscenza del PMDD e facilitare la differenziazione della diagnosi di PMDD e PMS. Criteri diagnostici La percentuale delle donne in età riproduttiva affette dal disturbo disforico premestruale oscilla tra il 3% e l'8% 12,13. Gli operatori sanitari hanno più volte tentato di definire il PMDD e le sue caratteristiche per differenziarlo dal quadro sintomatico meno complesso della PMS. La quarta edizione del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) de- Tabella 2. Criteri di diagnosi per il PMDD A. Nella maggior parte dei cicli mestruali dell'ultimo anno, cinque (o più) dei seguenti sintomi erano presenti per la maggior parte del tempo durante l'ultima settimana della fase luteinica, hanno cominciato ad attenuarsi entro pochi giorni dopo l'inizio della fase follicolare e non erano presenti nelle settimane successive alle mestruazioni. Tra gli altri sintomi almeno uno doveva essere rappresentato da quelli compresi tra 1 e Umore marcatamente depresso, senso di disperazione o pensieri di autocommiserazione 2. Ansia intensa, tensione, sensazione di essere sull'orlo di un baratro o con le spalle al muro 3. Marcata instabilità affettiva, tendenza alla malinconia improvvisa, facilità al pianto o ipersensibilità al rifiuto sociale 4. Rabbia intensa e persistente, irritabilità o aumento dei conflitti interpersonali 5. Diminuito interesse per le attività quotidiane, come il lavoro, la scuola, gli amici e gli hobby 6. Sensazione soggettiva di difficoltà di concentrazione 7. Letargia, tendenza all'affaticamento o mancanza di energia 8. Marcati cambiamenti dell'appetito, tendenza a mangiare troppo o desiderio imperioso di cibi specifici 9. Ipersonnia o insonnia 10. Sensazione soggettiva di essere travolto dagli eventi o di perdita del controllo 11. Altri sintomi fisici, fra cui tensione o gonfiore mammario, cefalee, dolori articolari o muscolari, senso di gonfiore o aumento di peso B. I disturbi interferiscono pesantemente con il lavoro, la scuola, le attività della vita quotidiana e le relazioni interpersonali (diminuzione della produttività, isolamento sociale, calo del rendimento a scuola o al lavoro). C. Il disturbo non consiste nell'esacerbazione dei sintomi di un'altra condizione clinica, come la depressione maggiore, i disturbi da attacchi di panico, la distimia o i disturbi della personalità (sebbene sia sovrapponibile a ciascuna di queste patologie). D. I criteri A, B e C devono essere confermati da valutazioni giornaliere prospettiche per almeno due cicli sintomatici consecutivi. (La diagnosi può essere effettuata provvisoriamente prima di questa conferma). Nota: nelle donne mestruate, la fase luteinica corrisponde al periodo tra l'ovulazione e l'inizio delle mestruazioni, mentre la fase follicolare comincia con il flusso mestruale. Nelle donne in cui le mestruazioni sono assenti (per esempio nei soggetti isterectomizzati) è a volte necessario misurare le concentrazioni sieriche degli ormoni sessuali per distinguere la fase luteinica da quella follicolare. Fonte: riferimenti bibliografici 12, 15 5

6 TABELLA 3 - Valutazione dei disturbi premestruali Valutazione psichiatrica storia clinica di disturbi psichiatrici, come disturbi dell'umore e abuso di alcol o sostanze stupefacenti storia dei sintomi: esordio, durata, decorso, fattori scatenanti, trattamenti pregressi e risposta storia familiare di PMS e disturbi dell'umore, trattamento di altri familiari Valutazione clinica storia clinica passata o recente di disturbi endocrini o ginecologici quali dismenorrea, endometriosi, mastopatia fibrocistica, anomalie tiroidee, risultati anomali al PAP test o sindrome del colon irritabile esame obiettivo e pelvico Esami di laboratorio esami ematochimici, emocromo completo con formula leucocitaria e test di funzionalità tiroidea, per escludere anemia, ipotiroidismo o altre condizioni patologiche altri test: FSH e estradiolo, per verificare deficit estrogenico nei casi di perimenopausa, sanguinamento vaginale irregolare e vampate di calore prolattina, come causa di amenorrea o mestruazioni irregolari vitamina B 6, B 12, folato, magnesio e calcio, per verificare eventuali carenze Terapie farmacologiche terapie con farmaci OTC o su prescrizione medica, come i principi psicoattivi, che predispongono il paziente a condizioni psichiatriche abitudini sociali (uso di caffeina, alcol e sostanze/droghe illecite), contraccettivi orali o iniettabili valutazione dello stato nutrizionale analisi delle abitudini alimentari, per proteine, carboidrati complessi, fitoestrogeni, sale, minerali, calcio, oligoelementi e vitamine Valutazione del sonno e dell'esercizio fisico controllo di adeguatezza e regolarità dell esercizio fisico buona igiene del sonno Autovalutazione della PMS due mesi di valutazione quotidiana prospettica dei sintomi con una delle scale di valutazione della PMS (Menstrual Distress Questionnaire, PMS Diary e Daily Rating Form). Confrontare i valori medi della fase luteinica rispetto a quelli della fase follicolare (da 5 a 7 giorni dopo le mestruazioni e da 5 a 7 giorni prima del flusso mestruale); percentuale di cambiamento > 30%-50% dei punteggi di gravità richiesti per la PMS + una settimana libera dalla sintomatologia dopo le mestruazioni controllo giornaliero della temperatura basale per determinare l'ovulazione controllo del peso al mattino e alla sera per monitorare la ritenzione idrica Fonte: riferimenti bibliografico 6 6 finisce il PMDD come un disturbo depressivo non meglio specificato, sottolineandone i sintomi emotivi e cognitivo-comportamentali 3,12,14. La diagnosi di PMDD si pone quando una paziente manifesta almeno cinque degli 11 sintomi indicati nel DSM-IV. La Tabella 2 ne elenca i criteri. Secondo il DSM-IV (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali), per poter escludere la diagnosi di PMS è necessario che i cinque sintomi compaiano durante la fase luteinica. In caso non si prenda in considerazione il momento di insorgenza dei sintomi, è possibile che alla paziente venga fatta una diagnosi sbagliata o che la sua condizione venga confusa con un disturbo psichiatrico (depressione maggiore e ansia generalizzata). Le pazienti a volte lamentano anche endometriosi o dismenorrea che, se non si seguono le linee-guida 3,4, possono essere interpretate erroneamente come una forma di PMDD. Un elemento importante da sottolineare per quanto riguarda il PMDD è la ciclicità dei sintomi che si manifestano durante il ciclo mestruale. Le donne affette da questa sindrome affermano che il quadro sintomatico compare una settimana prima delle mestruazioni e si risolve con il flusso mestruale. La collocazione temporale dei sintomi è cruciale per evitare la confusione con condizioni patologiche preesistenti o con altre comorbilità. Oltre ai cinque sintomi richiesti durante la fase luteinica, la sintomatologia deve essere confermata per due cicli mestruali consecutivi 7,15. Purtroppo, non esistono indagini di laboratorio o metodi scientifici per determinare i sintomi individuali ed è quindi necessario affidarsi ai dati soggettivi. I test di laboratorio (come i test di funzionalità tiroidea, l'emocromo completo, i livelli di FSH e estradiolo) vengono spesso effettuati solo per escludere altre malattie o cause della sintomatologia. Per capire le condizioni mestruazione-dipendenti, quindi, i sintomi devono essere registrati con molta attenzione. Alle pazienti si consiglia fortemente di tenere un diario dei sintomi prima e dopo le mestruazioni, al fine di determinare il momento di insorgenza della sintomatologia 4,7. È essenziale stabilire se la fase sintomatica e quella libera dai sintomi corrispondono alle fasi luteinica e follicolare della donna. Non ci stancheremo di ripetere che ciò è fondamentale per evitare una diagnosi er-

7 rata nei soggetti affetti da PMDD. Un diario è inoltre utile per determinare i sintomi di base e verificare se la sintomatologia migliora o peggiora con il trattamento e l'età della paziente. (Vedi Tabella 3 per i test di laboratorio, le procedure e le valutazioni). Inoltre, sono stati sviluppati alcuni esami e questionari standardizzati per misurare la compromissione funzionale, l'entità dei cambiamenti dell'umore e la qualità della vita. Tra i test e i questionari standardizzati per la valutazione dei sintomi individuali si annoverano il PMS Diary, il Menstrual Distress Questionnarie, l'hamilton Depression Rating Scale e il Quality of Life Questionnaire 3,6,15. Ogni questionario è strutturato per valutare i sintomi della paziente nell'arco di tutto il ciclo mestruale. Spiegando alle donne i questionari, è importante insistere sulla necessità di registrare i primi sintomi all'insorgenza. La terapia si propone di ridurre la sintomatologia premestruale di almeno il 50%: l'obiettivo minimo viene raggiunto quando una paziente si accorge che i sintomi premestruali sono simili a quelli postmestruali. Si raccomanda di registrare il quadro sintomatico di almeno tre cicli per stabilire l'efficacia del trattamento e definire la posologia corretta e i cambiamenti terapeutici. Trattamento La terapia è indicata nelle pazienti che rispondono ai criteri del DSM-IV e hanno una diagnosi di PMDD. Analogamente a quanto accade per molti altri disturbi e stati patologici, è consigliabile cominciare con i trattamenti non farmacologici. Terapie non farmacologiche: Tra i trattamenti non farmacologici si annoverano le modifiche alimentari, l'esercizio fisico moderato e regolare, le tecniche di gestione dello stress e la terapia di sostegno 4,6,15. La dieta iposodica e una li- mitazione della caffeina e dell'alcol sono gli interventi alimentari più diffusi. Sebbene non ne sia mai stata provata la reale efficacia, molte pazienti hanno tratto beneficio da queste modifiche. Alcuni studi suggeriscono inoltre di consumare pasti leggeri e frequenti, ad alto contenuto di carboidrati, o bibite con carboidrati complessi. Si raccomanda anche di ridurre l'apporto di cioccolato, nonostante non sia mai stato evidenziato alcun legame clinico con la riduzione della sintomatologia. L'esercizio fisico moderato e regolare aumenta i livelli di endorfine e tende a migliorare l'umore durante il disturbo disforico premestruale 12,15. Gli studi clinici non sono riusciti a provare l'esistenza di correlazioni importanti tra l'attività fisica e il miglioramento dell'umore, ma quelli epidemiologici hanno confermato la presenza di una relazione positiva. In poche parole, l'umore migliora aumentando l'esercizio fisico. La terapia di sostegno consiste nel coinvolgimento dei familiari tramite la discussione e nella registrazione dei sintomi giornalieri per stabilire i legami mestruali tra la sintomatologia ed il comportamento. È giusto ricordare che l'uso della terapia di sostegno non è ancora stato studiato a fondo, ma l'aneddotica indica che può avere effetti benefici su alcune pazienti. In particolare, aiuta le donne a conoscere meglio il periodo di insorgenza della sintomatologia, i fattori scatenanti e le riacutizzazioni. Il monitoraggio e la registrazione dei sintomi servono per prendere coscienza del problema e aiutano ad adottare le modifiche dello stile di vita, che prevengono le riacutizzazioni e favoriscono una diminuzione della sintomatologia 4. La terapia cognitiva di rilassamento comportamentale è un'altra opzione non farmacologica particolarmente efficace per il controllo dei sintomi. Tra le possibili opzioni si annoverano lo TABELLA 4 - Opzioni di terapia farmacologia per il PMDD Antidepressivi Ansiolitici Agenti che sopprimono l'ovulazione Fluoxetina Alprazolam Estrogeni/progestinici Sertralina Buspirone Agonisti del GnRH Citalopram Danazolo Clomipramina Paroxetina Venlafaxina Fonte: riferimento bibliografico 4 7

8 yoga, gli esercizi di rilassamento, le tecniche di gestione dello stress, la terapia cognitiva e le terapie di gruppo. Terapia farmacologica per i sintomi emotivi e psicologici: Spesso, gli interventi non farmacologici non bastano ad alleviare i sintomi mestruali nelle pazienti affette dalla sindrome disforica 7,12. Tra le modifiche alimentari consigliate si annovera l'uso di integratori a base di calcio, magnesio e L-triptofano 2,12. Questa strategia è stata studiata clinicamente nelle donne affette da PMS e si è dunque supposto che possa rivelarsi benefica anche nelle pazienti con PMDD. Secondo gli studi controllati, la dose giornaliera raccomandata di nutrienti equivale a mg di calcio in dosi frazionate, mg di magnesio 2 volte/die, 400 UI di vitamina E o mg di vitamina B 6. I dati relativi all'integrazione di L-triptofano per il miglioramento dei sintomi del PMDD sono piuttosto limitati. La dose giornaliera raccomandata di L-triptofano è pari a 6 g dal momento dell'ovulazione fino al 3 giorno delle mestruazioni. Oltre agli integratori alimentari, anche i prodotti fitoterapici sono stati presi in esame per il trattamento del disturbo disforico premestruale 6. Il dong quai (Angelica sinensis) è un derivato della cumarina molto utilizzato in Cina per i crampi e le irregolarità mestruali. La Cimicifuga racemosa è spesso raccomandata alle pazienti affette da dismenorrea e vampate di calore menopausali, mentre il Caulophyllum thalictroides è indicato per i crampi e la stimolazione del flusso mestruale. La valeriana (Valeriana officinalis) è utile alle pazienti con PMDD che soffrono di insonnia. Sebbene questi prodotti fitoterapici aiutino ad alleviare alcuni sintomi della sindrome disforica, non è possibile raccomandarne l'uso perché non esistono dati certi relativi al dosaggio, all'efficacia e alla sicurezza. In caso la paziente insista sul trattamento fitoterapico, è essenziale valutare le terapie farmacologiche in atto (sia OTC che su prescrizione), al fine di evitare gravi interazioni tra i fitoterapici e i farmaci. I prodotti fitoterapici più popolari tra le donne affette da PMDD sono l'olio della primula serale (Oenothera sp.: contiene prostaglandine che leniscono il dolore mammario), la kava kava (Piper methysticum: ansia, stress, agitazione e crampi premestruali), la melatonina 8 (disturbi del ciclo sonno-veglia o insonnia), la passiflora (Passiflora incarnata: ansia e agitazione), iperico (Hypericum perforatum: depressione) e la valeriana (insonnia e agitazione). Con le pazienti in trattamento fitoterapico è fondamentale discutere le interazioni specifiche tra i fitoterapici e i farmaci che possono aumentare o diminuire le concentrazioni ematiche dei principi attivi, provocando così tossicità o livelli subterapeutici di farmaco. I trattamenti farmacologici per le donne con PMDD in cui falliscono le modifiche dello stile di vita comprendono gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), gli antidepressivi, gli ansiolitici e gli agenti che sopprimono l'ovulazione. Secondo l'acog, gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina sono i farmaci di prima scelta per il trattamento del disturbo disforico premestruale 7,12,13. La loro efficacia dipende dalla stretta associazione esistente tra la ridotta neurotrasmissione della serotonina e alcuni sintomi del PMDD, come la depressione, lo stimolo del sonno, l'ansia e il desiderio imperioso di carboidrati 4,7,12,16. In effetti, molte teorie suggeriscono che le anomalie serotoninergiche siano tra i fattori eziologici dei sintomi del PMDD. Numerosi studi effettuati nell'ultimo decennio dimostrano che gli SSRI sono terapie efficaci. La fluoxetina è stato il primo farmaco di questa classe ad essere approvato dalla FDA per il disturbo disforico premestruale 17. Gli studi con gruppo di controllo trattato con placebo hanno concluso che gli antidepressivi serotoninergici, soprattutto la fluoxetina e la sertralina, sono più efficaci del placebo 6,12,15. Entrambi i principi attivi leniscono i sintomi emotivi e fisici del PMDD e migliorano la funzionalità psicosociale, la performance lavorativa e la qualità della vita. I risultati delle sperimentazioni cliniche randomizzate sulla fluoxetina e la sertralina dimostrano che la loro efficacia terapeutica nel PMDD è clinicamente significativa 6,12. Le dosi giornaliere studiate e raccomandate di fluoxetina e di sertralina per la sindrome disforica sono, rispettivamente, mg e mg 7. I risultati degli studi sulla fluoxetina hanno evidenziato che con l'uso di dosi più elevate non si osservano miglioramenti clinicamente significativi dell'efficacia. Inoltre, l'incidenza delle reazioni avverse

9 era maggiore nelle pazienti in terapia con 60 mg di fluoxetina rispetto alle donne trattate con dosaggi inferiori. Gli studi su dosi più elevate di sertralina non hanno rilevato gli stessi dati clinici. Sebbene la fluoxetina e la sertralina siano i due antidepressivi più studiati per il trattamento del disturbo disforico premestruale, anche altri farmaci sono stati oggetto di indagine. La venlafaxina è un antidepressivo di nuova generazione che agisce in modo leggermente diverso rispetto agli SSRI, inibendo il reuptake della serotonina e della noradrenalina. Il trattamento con mg di venlafaxina al giorno ha dimostrato un'efficacia superiore a quella del placebo in una limitata casistica di pazienti 6,7. Anche la paroxetina e il citalopram sono tra gli antidepressivi studiati per la cura del PMDD 15. L'uso terapeutico degli ansiolitici, soprattutto dell'alprazolam, per la sindrome disforica è controverso. Alcuni studi hanno evidenziato un'efficacia superiore a quella del placebo, mentre in altre sperimentazioni l'effetto è risultato equivalente 6,12,15. Va però sottolineato che questi studi si sono concentrati sui sintomi premestruali associati alla PMS 14, mentre nessuna sperimentazione di ampie dimensioni ha esaminato gli ansiolitici nel trattamento del PMDD. L'alprazolam è una triazolobenzodiazepina, il che presuppone che sia importante fare attenzione al rischio di dipendenza e tolleranza. Il buspirone è un altro ansiolitico di cui è stata valutata l'efficacia terapeutica, che secondo alcuni studi sarebbe superiore a quella del placebo per la dose da 20 mg al giorno 12. Nonostante gli ansiolitici siano stati presi in considerazione per il trattamento del disturbo disforico premestruale, gli agenti serotoninergici restano i farmaci di elezione, da utilizzare come terapie di prima linea, preferendoli agli ansiolitici. La fluoxetina e la sertralina sono gli unici SSRI approvati dalla FDA per il trattamento del PMDD 4. Gli ansiolitici sono indicati nelle pazienti che non tollerano gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina o come terapie aggiuntive. Dal punto di vista farmacologico, il trattamento richiede la conoscenza del ciclo mestruale e delle fluttuazioni degli steroidi sessuali. Numerosi Tabella 5. Dosaggio (mg/die) ed effetti collaterali dei farmaci usati nel trattamento del PMDD Farmaco Dose iniziale Dose Reazioni terapeutica avverse frequenti Farmaci Fluoxetina mg 20 mg Disfunzioni sessuali, di prima scelta disturbi del sonno (insonnia, sedazione o ipersonnia), disturbi gastrointestinali Sertralina mg mg Paroxetina mg mg Citalopram mg mg Venlafaxina mg mg Farmaci Clomipramina 25 mg mg Secchezza delle di seconda scelta fauci, affaticamento, vertigini, sudorazione, cefalea e nausea Alprazolam 0,50-0,75 mg 1,25-2,25 mg Stanchezza e sedazione Farmaci Leuprolide 3,75 mg 3,75 mg Vampate di calore, di terza scelta sudorazione notturna, cefalea e nausea Le dosi iniziali e terapeutiche degli SSRI e della clomipramina si somministrano una volta al giorno. La dose non cambia in caso di somministrazione continua e di somministrazione durante la fase luteinica. La somministrazione durante il periodo luteinico dovrebbe iniziare circa due settimane prima del presunto inizio delle mestruazioni e protrarsi fino al primo giorno del flusso. Le dosi terapeutiche indicate per gli SSRI sono quelle raccomandate dalle sperimentazioni cliniche randomizzate, ma la pratica clinica ha dimostrato che le pazienti affette dal PMDD necessitano di dosaggi leggermente superiori. Le dosi giornaliere massime corrispondono, rispettivamente, a 60 mg per la fluoxetina, 150 mg per la sertralina, 40 mg per la paroxetina e 40 per il citalopram. È possibile aumentare la dose di un particolare SSRI prima di cambiare il farmaco, a condizione che la paziente abbia dimostrato una risposta parziale e tolleri il dosaggio. La terapia con l'alprazolam prevede la somministrazione di 0,25 mg, 3 volte/die. La forma depot è stata utilizzata nelle sperimentazioni cliniche sulla leuprolide. Le dosi di questo farmaco si somministrano per via intramuscolare una volta al mese. 9

10 farmaci sono stati studiati solo per essere somministrati durante alcune fasi del ciclo 8,18,20. Le ricerche hanno dimostrato che la somministrazione intermittente o semi-intermittente di questi principi attivi è più efficace di quella continua 9,19. Le dosi intermittenti si somministrano solo durante la fase luteinica, mentre la terapia semi-intermittente prevede dosi più basse durante la fase follicolare e dosaggi più elevati in quella luteinica. La fluoxetina e la sertralina sono raccomandate per la fase luteinica 18,20. Si è scoperto che l'alprazolam è benefico in entrambe le fasi del ciclo 20, mentre il buspirone è più efficace nel periodo luteinico. In conclusione, pare che la somministrazione di questi farmaci durante la fase luteinica non solo migliori il profilo degli effetti collaterali, ma riduca anche il costo del trattamento. Alcuni medici preferiscono utilizzare i farmaci ad alte dosi durante la fase luteinica, per poi ridurre la posologia nel periodo follicolare. Per garantire un sollievo ottimale, è fondamentale conoscere il ciclo della paziente e controllare il diario mestruale e i sintomi lamentati in specifiche fasi. Alle donne si chiede particolare attenzione nella registrazione dei sintomi correlati al ciclo mestruale, perché queste informazioni sono estremamente utili al medico e al farmacista per adottare terapie su misura. Le Tabelle 4 e 5 elencano i farmaci attualmente studiati per il trattamento del PMDD. La fisiopatologia della PMS e del PMDD suggerisce l'esistenza di un legame tra la sintomatologia e le fluttuazioni dei livelli di ormoni sessuali durante l'ovulazione 4. Considerando che i sintomi sono assenti prima del menarca o dopo la menopausa, gli studi si sono concentrati sulla soppressione dell'ovulazione per alleviare la sintomatologia. Sopprimendo l'ovulazione, si inibiscono le fluttuazioni degli ormoni sessuali, con la conseguente diminuzione o cessazione totale della sintomatologia. La soppressione farmacologica dell'ovulazione è definita ooforectomia medica. Gli agonisti del GnRH, considerati efficaci per il trattamento del PMDD 1,2, permettono di raggiungere uno stato ipoestrogenico. E' stato osservato che la leuprolide e il buserelin, due fra gli agonisti del GnRH studiati, riducono più efficacemente del placebo i sintomi emotivi e fisici associati al ciclo mestruale 4,12. Tra gli svantaggi di questa classe di farmaci si annoverano il costo e gli effetti collaterali negativi, fra cui si osservano sintomi di tipo menopausale, come le vampate di calore, la secchezza vaginale, la depressione, le cefalee e i dolori muscolari. Anche l'osteoporosi e le malattie cardiovascolari possono essere effetti a lungo termine degli agonisti del GnRH. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio i rischi e i bene- Tabella 6. Valutazione del farmacista per porre la diagnosi e individualizzare la terapia Domande generali 1. È lei la paziente o viene a chiedere informazioni per un'altra persona? 2. Quanti anni ha? È ancora in età riproduttiva? 3. È affetta da patologie che potrebbero modificare gli effetti di un farmaco da banco o essere aggravate dall'azione dei farmaci? 4. Soffre di allergie? 5. Segue una dieta particolare o ha specifiche necessità alimentari? 6. Fa uso di farmaci OTC, su prescrizione o di sostanze stupefacenti (vitamine, integratori alimentari, caffeina, nicotina, alcol o marijuana)? 7. Chi somministra i farmaci (la paziente o chi la assiste)? Domande relative alle mestruazioni 1. Quali sono i sintomi lamentati? 2. Quando si manifestano i sintomi? Quante settimane prima delle mestruazioni? 3. Quanto durano i sintomi? 4. Quali farmaci o strategie sono stati utilizzati per lenire la sintomatologia? Con quali risultati? 5. Quale influenza hanno i sintomi sulla qualità della vita della paziente? 6. La sintomatologia influisce sullo stile di vita della donna? Emotivamente? Socialmente? Fisicamente? Fonte: riferimento bibliografico 23 10

11 fici di questa classe di farmaci. Oltre agli agonisti del GnRH, è stato studiato anche un androgeno sintetico, il danazolo, per il trattamento del PMDD. E' stato osservato che dosi di danazolo fino a 200 mg al giorno controllano numerosi sintomi legati all'ovulazione, fra cui la tensione mammaria e le emicranie 4,12. Le reazioni avverse da monitorare sono gli effetti indesiderati del deficit estrogenico (irregolarità mestruali e vampate di calore), gli effetti collaterali androgeni (irsutismo, acne ed abbassamento del tono della voce) e le modificazioni dei lipidi (diminuzione del colesterolo HDL e aumento del colesterolo LDL) 6,12. Considerando che la soppressione dell'ovulazione migliora i sintomi associati al PMDD, è logico pensare alla prescrizione dei contraccettivi orali. Tuttavia, solo pochi studi sono riusciti a dimostrare che specifici contraccettivi hanno un impatto terapeutico positivo sul PMDD. La preoccupazione più diffusa è che i sintomi correlati ai contraccettivi si associano spesso a quelli del ciclo mestruale (tensione mammaria, cefalea, gonfiore e depressione). La cosa più difficile è trovare il contraccettivo giusto che allevia i sintomi di tipo mestruale, causando pochi effetti indesiderati. Le nuove formulazioni di contraccettivi orali cercano di trovare l'equilibrio ottimale di estrogeni e progestinici per aiutare a ridurre le reazioni avverse. Il ricorso ai contraccettivi orali per il controllo dei sintomi del PMDD resta controverso, tanto che nessun preparato di questa classe è considerato benefico quando si valutano gli effetti collaterali 6,12,15. Sebbene il trattamento delle pazienti con PMDD si concentri spesso sui sintomi psicologici ed emotivi, è importante ricordare che la sintomatologia fisica è simile a quella della PMS. I medici e gli altri operatori sanitari devono quindi CASE REPORT: PIANO DI INTERVENTO FARMACEUTICO Rivedendo il caso presentato all'inizio dell'articolo, è evidente che i sintomi lamentati da S.M. sono debilitanti e interferiscono con la sua vita e le sue relazioni interpersonali. L'ottima descrizione dei crampi come aghi che trafiggono lo stomaco ha permesso al medico di capire la gravità del problema. Dopo diversi mesi di registrazione della sintomatologia, è apparso chiaro che la giovane donna rispondeva ai criteri del DSM-IV per la diagnosi di disturbo disforico premestruale. I sintomi di S.M. sono correlati alla fase luteinica e scompaiono subito dopo l'inizio delle mestruazioni. Il farmacista deve spiegare alla giovane e al suo fidanzato cos'è il PMDD, per poi suggerire un trattamento non farmacologico. La donna dovrebbe dedicarsi a un'attività fisica 3-4 volte a settimana, soprattutto nei 7 giorni che precedono il ciclo mestruale. L'esercizio, infatti, aumenta l'intensità del flusso e aiuta a ridurre l'incidenza dei crampi. Il farmacista deve ricordare alla giovane l'importanza di una dieta bilanciata per il controllo dei sintomi del PMDD: in particolare, è fondamentale un buon apporto quotidiano di calcio e magnesio (1.200 mg di carbonato di calcio e mg di magnesio). L'L-triptofano e le vitamine E e B 6 dovrebbero essere aggiunti alla dieta, attenendosi alla dose giornaliera raccomandata. Un altro suggerimento utile è quello di diminuire l'apporto di caffeina, sostanza che tende a peggiorare la sintomatologia. Sarebbe opportuno che la giovane donna e il suo fidanzato partecipassero a una terapia di gruppo per il controllo dello stress. In caso di fallimento delle strategie non farmacologiche, è necessario passare alla prescrizione di farmaci. È buona norma spiegare approfonditamente i sintomi e gli effetti del PMDD, descrivendo anche le indicazioni e gli effetti indesiderati delle terapie. L'approccio sintomatico dovrebbe essere discusso con la paziente prima di prescrivere gli agenti di prima scelta, come gli SSRI. È inoltre compito del farmacista informare S.M. sulle diverse opzioni terapeutiche, tenendo conto dell'età della paziente. I contraccettivi orali sono una soluzione da discutere con la giovane e il suo fidanzato, mentre l'intervento chirurgico è sconsigliato perché si tratta di una donna in età fertile. Il ruolo cruciale del farmacista è di ascoltare attentamente la descrizione del quadro sintomatologico, individualizzare la terapia, educare la paziente e fornire un'assistenza continua

12 conoscere le opzioni terapeutiche disponibili per i sintomi specifici. L'approccio sintomatico è spesso quello che permette di ottenere i risultati migliori 6. La dismenorrea, i crampi, le cefalee, l'aumento di peso, il gonfiore e la mastodinia (dolorabilità mammaria) sono i sintomi fisici da monitorare. Dismenorrea, crampi e cefalee. L'uso di antinfiammatori non steroidei (FANS) è spesso indicato per controllare il dolore mestruale. Tra questi preparati ricordiamo l'ibuprofen, il ketoprofene, il naprossene o gli inibitori della ciclossigenasi-2, come il celecoxib. Aumento di peso e gonfiore. Un numero sufficiente di dati clinici convalida l'uso dello spironolattone, un antagonista dell'aldosterone che ha capacità di risparmiare potassio, per il trattamento dell'aumento ponderale e del gonfiore 6. La dose raccomandata di spironolattone è pari a 25 mg 2-4 volte al giorno durante la fase luteinica. Anche il triamterene e l'idroclorotiazide sono stati utilizzati a questo scopo, ma esistono pochi dati clinici sulla loro efficacia terapeutica per il controllo dell'aumento di peso e del gonfiore. Mastodinia. Sebbene i FANS siano frequentemente prescritti per alleviare la mastodinia associata al PMDD, l'olio di primula e la vitamina E rappresentano una modalità nutrizionale molto utilizzata per il trattamento di questo disturbo. Sono state studiate clinicamente dosi giornaliere di bromocriptina da 1,25 mg fino a 7,5 mg, di cui è stata dimostrata l'efficacia 4,6,12. Il danazolo ha suscitato l'interesse degli studiosi per le sue proprietà antiestrogeniche, che sarebbero utili per il trattamento della mastodinia. In effetti, le sperimentazioni hanno evidenziato che il suo uso ha effetti benefici 6. È stato studiato anche il tamoxifene citrato nella fase luteinica, ma le conclusioni sul suo utilizzo nel PMDD sono discordanti Interventi chirurgici A volte le terapie farmacologiche e i trattamenti non farmacologici falliscono. In questi casi un'alternativa è rappresentata dall'ooforectomia bilaterale (rimozione delle ovaie) 6,7. Ovviamente, si tratta di un'opzione da prendere in considerazione solo in particolari circostanze, sia perché è irreversibile, sia perché nella paziente possono manifestarsi osteoporosi e sintomi menopausali. Prima di ricorrere alla chirurgia bisogna valutare attentamente le informazioni demografiche e la storia clinica della donna. Ruolo del farmacista nel PMDD Sebbene sia una condizione femminile di recente scoperta, il disturbo disforico premestruale costa solo negli USA milioni di dollari all'anno in termini di spese dirette e indirette 21,22. Le assenze dal lavoro e la ridotta produttività causate dalla sintomatologia costituiscono le voci di costo principali correlate al PMDD. I sintomi della sindrome si traducono in un enorme fardello economico e sanitario per tutti i paesi occidentali. La conoscenza dei criteri e delle numerose opzioni terapeutiche in commercio si rivela fondamentale al fine di limitare l'incidenza del PMDD. Per consigliare al meglio le pazienti affette dalla sindrome disforica è essenziale raccogliere alcune informazioni. Nella Tabella 6 sono elencate le domande fondamentali che il farmacista dovrebbe porre. È importante conoscere e valutare la storia clinica e personale della paziente 23. Spetta al farmacista decidere se consigliare alla donna di rivolgersi al medico o iniziare con lei un programma di autoterapia. Nel caso il farmacista scelga il percorso di autoterapia, è importante suggerire un approccio non farmacologico prima di consigliare un medicinale. Il farmacista gioca un ruolo chiave nell'informazione dei pazienti sui trattamenti OTC o su prescrizione. Una buona conoscenza delle esigenze individuali può aiutare questo professionista a consigliare le terapie più adatte a ciascun caso. È evidente che i farmacisti devono conoscere i sintomi, gli approcci e le strategie terapeutiche. È buona norma raccomandare alle pazienti di registrare e identificare i sintomi per almeno due cicli mestruali consecutivi. Il primo suggerimento è la dieta bilanciata, con un corretto apporto di vitamine, calcio e minerali. È anche importante ricordare alle donne che uno degli elementi scatenanti di alcuni sintomi del PMDD è il consumo eccessivo di alcol, caffeina, nicotina e sostanze di abuso. A volte è uti-

13 le discutere le terapie di sostegno. Oltre ai trattamenti non farmacologici, il farmacista deve descrivere le indicazioni, gli effetti collaterali e le preoccupazioni più diffuse relative ai farmaci efficaci per i sintomi del disturbo disforico premestruale. Non va inoltre dimenticato di sottolineare che il PMDD è una condizione debilitante dal punto di vista emotivo, sociale, mentale e fisico. Il farmacista deve ricordare che un'assistenza ottimale presuppone il rispetto delle preoccupazioni e della riservatezza delle pazienti. È fondamentale che le donne prendano coscienza dell'ampio spettro sintomatologico che caratterizza il PMDD. Inoltre, bisogna tenere presente che la sindrome disforica influisce sulla vita delle pazienti dal punto di vista emotivo e fisico, con possibili conseguenze sulla famiglia e le relazioni interpersonali. Il farmacista deve quindi mostrarsi sensibile nei confronti di tutte le persone che vivono a stretto contatto con la donna affetta da PMDD. Conclusioni L'aspetto più importante da ricordare quando si sceglie un trattamento per il disturbo disforico premestruale è che la terapia deve rispondere alle esigenze di ogni singola paziente. Gli studi raccomandano di tentare strategie non farmacologiche prima di prescrivere i farmaci. Tra le terapie farmacologiche di prima scelta troviamo gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, mentre gli ansiolitici sono i principi attivi di seconda scelta. Gli agenti che sopprimono l'ovulazione, i contraccettivi orali o l'ooforectomia sono le opzioni da prendere in considerazione in caso falliscano le strategie non farmacologiche e i farmaci di prima e seconda scelta. Tuttavia, prima di cambiare classe farmacologica o valutare le alternative è importante ricordare che il tempo necessario per il sollievo sintomatico varia da individuo a individuo. Alcune pazienti osservano una regressione dei sintomi entro 3-5 giorni dall'inizio della terapia durante la fase luteinica, mentre altre devono continuare il trattamento per diversi cicli. Sebbene non vi siano dati ufficiali sulla durata della terapia, in genere si consiglia di protrarre il trattamento per almeno 9-12 mesi 15. Il farmacista gioca un ruolo fondamentale nell'assistenza delle pazienti affette dal PMDD, cui può spiegare i sintomi e le opzioni terapeutiche. Siti Internet Sito dedicato alla medicina e alla farmacologia da cui, dopo registrazione gratuita si possono scaricare aggiornamenti sul problema della sindrome premestruale. Sito della Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia. Sito dell'american College of Obstetrician and Gynecologist. Premenstrual Syndrome Website della National Association for Premenstrual Syndrome. Sito della Medline Plus relativo alla sindrome premestruale. Sito di MedicineNet dedicato alla sindrome premestruale Sito della Mayo Clinic dedicato alla sindrome premestruale. 13

14 Bibliografia Articoli in italiano La sindrome premestruale. Sindrome premestruale. Ogni 28 c'è un giorno nero. Mestruazioni senza disturbi. Dedicato alle donne: come affrontare la sindrome prmestruale. htm Articoli in inglese 1. Kaur G, Gonsalves L, Thacker HL. Premenstrual dysphoric disorder: a review for the treating practitioner. Cleve Clin J Med 2004;71(4): , , Dickerson LM, Mazyck PJ, Hunter MH. Premenstrual syndrome. Am Fam Physician 2003;67(8): Freeman EW. Premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder: definitions and diagnosis. Psychoneuroendocrinology 2003;28(Suppl 3): Rapkin A. A review of treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. Psychoneuroendocrinology 2003;28(Suppl 3): MacQueen G, Chokka P. Special issues in the management of depression in women. Can J Psychiatry 2004;49(Suppl 1):27S-40S. 6. Frankhauser M. Menstruation-related disorders. In: Pharmacotherapy: A Pathophysiological Approach. 5th ed. Standford, CT: Appleton and Lange; 2002: Kessel B. Premenstrual syndrome: advances in diagnosis and treatment. Obstet Gynecol Clin North Am 2000;27(Suppl 3): Bhatia SC, Bhatia SK. Diagnosis and treatment of premenstrual dysphoric disorder. Am Fam Physician 2002;66(7): Freeman EW. Luteal phase administration of agents for the treatment of premenstrual dysphoric disorder. CNS Drugs 2004;18(7): Mitwally MF, Kahn LS, Halbreich U. Pharmacotherapy of premenstrual syndromes and premenstrual dysphoric disorder: current practices. Expert Opin Pharmacother 2002;3(11): Halbreich U. The prevalence, impairment, im- 14 pact, and burden of premenstrual dysphoric disorder (PMS/PMDD). Psychoneuroendocrinology 2003;28(Suppl 3): Bianchi-Demicheli F, Ludicke F, Lucas H, Chardonnens D. Premenstrual dysphoric disorder: current status of treatment. Swiss Med Wkly 2002;132(39-40): Luisi AF, Pawasauskas JE. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with selective serotonin reuptake inhibitors. Pharmacotherapy 2003;23(9): Yonkers KA, Pearlestein T, Rosenbeck RA. Premenstrual disorders: bridging research and clinical reality. Arch Women Ment Health 2003:6(4): Grady-Weliky TA. Premenstrual dysphoric disorder. N Engl J Med 2003;348: Pearlstein T. Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual dysphoric disorder: the emerging gold standard. Drugs 2002;62(13): Pearlstein T, Yonkers KA. Review of fluoxetine and its clinical applications in premenstrual dysphoric disorder. Expert Opin Pharmacother 2002;3(7): Abstract. 18. Halbreich U, Kahn LS. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with luteal phase dosing of sertraline. Expert Opin Pharmacother 2003;4: Halbreich U, Bergeron R, Yonkers KA, et al. Efficacy of intermittent, luteal phase sertraline treatment of premenstrual dysphoric disorder. Obstet Gynecol 2002;100(6): Abstract. 20. Freeman EW. Luteal phase administration of agents for the treatment of premenstrual dysphoric disorder. CNS Drugs 2004;18(7): American College of Gynecology. Available at: Accessed April 6, Chawla A, Swindle R, Long S, et al. Premenstrual dysphoric disorder: is there an economic burden of illness? Med Care 2002;40: Abstract. 23. Pal S. The pharmacist's role in self care. In: Handbook of Nonprescription Drugs: An Interactive Approach to Self Care. 14th ed. American Pharmacists Association, Washington, DC: NW;2004: Wagner A Sr. A piece of my mind. Listen to the picture. JAMA 1988;259:420.

15 Questionario di valutazione apprendimento 1. Indicate quale termine era originariamente utilizzato per descrivere la sindrome premestruale (PMS): a.disturbo disforico della tarda fase follicolare b.disturbo disforico dell'iniziale fase follicolare c.disturbo disforico della tarda fase luteinica d.disturbo disforico dell'iniziale fase luteinica 2. L'ipotesi più comune sui meccanismi responsabili dei sintomi del disturbo disforico premestruale (PMDD) chiama in causa: a.i deficit della produzione ormonale b.le carenze nutritive e gli eccessi alimentari c.le anomalie della trasmissione serotoninergica d.le anomalie produttive della melatonina 3. L'innalzamento dei livelli sistemici di una delle seguenti sostanze provoca il rilascio di ormone luteinizzante (LH), che a sua volta induce l'ovulazione: a.l'estrogeno b.il progesterone c.l'ormone follicolo-stimolante (FSH) d.la serotonina 4. Le pazienti affette da PMDD lamentano i seguenti sintomi, eccezion fatta per: a.tensione mammaria e disturbi del sonno b.irritabilità e variazioni dell'umore c.difficoltà di concentrazione e diminuito interesse per le attività quotidiane d.marcato calo ponderale e riduzione dell'appetito 5. Solo uno dei seguenti sintomi non è comune alla PMS e al PMDD: a. la cefalea b. i disturbi del sonno c. l'ansia intensa d. l'irritabilità 6. Indicate quale percentuale di donne in età riproduttiva è affetta dal PMDD: a.1%-2% b.3%-8% c.20%-30% d.50%-60% 7. Il Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) definisce il PMDD come: a.una malattia mentale non meglio specificata b.un disturbo emotivo non meglio specificato c.una disturbo depressivo non meglio specificato d.un disturbo fisico non meglio specificato 8. Indicate qual è il numero minimo di sintomi fra quelli elencati nel DSM-IV che deve essere presente per poter diagnosticare il PMDD: a.quattro b.cinque c.sei d.sette 9. Indicate quale fra le seguenti tecniche di valutazione non è adatta per i disturbi di tipo mestruale: a.l'autovalutazione della PMS b.l'autopalpazione del seno c.la valutazione psichiatrica d.la valutazione nutrizionale 10.Per il trattamento non farmacologico del PMDD si raccomanda di ridurre l'apporto giornaliero di una delle seguenti sostanze: a.la caffeina b.l'l-triptofano c.il magnesio d.il calcio 11.Tra le terapie farmacologiche per il PMDD si annoverano: a.gli ansiolitici b.gli agenti che sopprimono l'ovulazione c.gli antidepressivi serotoninergici d.a, b e c sono tutte terapie valide 12.Indicate quale fra i seguenti dosaggi di fluoxetina è stato studiato e raccomandato per il trattamento del PMDD: a.5-10 mg/die b mg/die c mg/die d mg/die 13.Indicate quale fra le seguenti dosi di sertralina è stata studiata e raccomandata per il trattamento del PMDD: a mg/die b mg/die c mg/die d mg/die 14.La ooforectomia medica è: a.la rimozione chirurgica di entrambe le ovaie 15

16 b.la rimozione chirurgica delle ovaie sede di processi patologici c.la soppressione dell'ovulazione tramite la modulazione diretta dell'asse ipotalamo-ipofisario d.la soppressione farmacologica dell'ovulazione 15.Solo uno dei seguenti non è un effetto collaterale degli agonisti del GnRH: a.le neoplasie b.la depressione c.le cardiopatie d.l'osteoporosi 16.Indicate quale fra i seguenti farmaci senza obbligo di prescrizione medica è raccomandato per il trattamento della dismenorrea e della cefalea nelle pazienti affette da PMDD: a.il paracetamolo b.l'acido acetilsalicilico c.il celecoxib d.l'ibuprofen 17.Indicate qual è la dose raccomandata di spironolattone per il trattamento dell'aumento ponderale e del senso di gonfiore associati al PMDD: a.50 mg 2-4 volte/die durante la fase follicolare b.25 mg 2-4 volte/die durante la fase luteinica c.50 mg 2-4 volte/die durante la fase luteinica d.25 mg 2-4 volte/die durante la fase follicolare 18.Solo una delle seguenti non è una preoccupazione importante quando si prende in considerazione l'intervento chirurgico per il trattamento del PMDD: a.la paziente potrebbe manifestare grave aumento ponderale e senso di gonfiore b.la paziente potrebbe manifestare sintomi menopausali c.la paziente potrebbe sviluppare osteoporosi c.l'età della paziente e il fatto che l'operazione è irreversibile 19.Solo una delle seguenti domande che i farmacisti dovrebbero porre sulle mestruazioni non è pertinente nelle pazienti con sospetto PMDD: a.quanti anni ha la paziente b.quali sintomi lamenta c.la paziente è in gravidanza d.quali trattamenti farmacologici o non farmacologici ha già provato 20.Solo uno dei seguenti argomenti non deve essere discusso dal farmacista con le pazienti affette da PMDD: a.l'importanza del calo ponderale per la riduzione dei sintomi b.l'impatto sociale, fisico e psicologico del disturbo c.l'importanza di un giusto apporto di vitamine e minerali d.l'importanza della diminuzione del consumo di caffeina e alcol edizione di Azienda certificata COLOFON Anno 2 Numero 1 Periodico mensile Edizione originale approvata dall American Council on Pharmaceutical Education Editore Medical Education s.r.l. Direttore responsabile e Publisher Paolo Sciacca Revisione Scientifica Dr. Ralf Zahn, Dr. Alessandro Nobili Traduzione International Service Redazione Diletta Pria Amministrazione e abbonamenti Medical Education s.r.l., Via Boscovich, Milano, tel 02/ fax 02/ Progetto grafico Francesca Tedoldi Impaginazione Alessandra Livraga Stampa Cierre Grafica, Via Verona 16, Caselle di Sommacampagna (VR). Copyright 2004 by Medical Education, Milano. La riproduzione totale o parziale, anche a scopo promozionale o pubblicitario, di articoli, note, tabelle, dati, etc. pubblicati su Obiettivo Farmacista deve essere preventivamente autorizzata dall Editore. This program is reprinted by permission of U.S. Pharmacist, a publication of Jobson Publishing, L.L.C. U.S. Pharmacist is not responsible for the translation of this article nor any errors in the translation from English to Italian. Il trattamento dei dati personali che la riguardano viene svolto nell'ambito della banca dati dell'editore e nel rispetto di quanto stabilito dal D. Lgs.196/03 sulla tutela dei dati personali. Il trattamento dei dati, di cui le garantiamo la massima riservatezza, è effettuato al fine di aggiornarla su iniziative e offerte della società. I suoi dati non saranno comunicati o diffusi a terzi e per essi lei potrà richiedere, in qualsiasi momento, la modifica o la cancellazione, scrivendo al resposabile del trattamento dei dati a questo indirizzo: Medical Education S.r.l. Via Boscovich, Milano. 16