INQUADRAMENTO E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

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1 SINDROME PREMESTRUALE: INQUADRAMENTO E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE Franca Fruzzetti Pisa Modena, 2012

2 Onset Of Premenstrual Symptoms : Prospective Charting By 276 Women Onset Of Menses Mean DRSP Total Score Day Of Menstrual Cycle DRSP = Daily Record of Severity of Problems. Adapted from Pearlstein, Yonkers et al, in Press, J of Affective Disorders, 2005.

3 Ciclo mestruale e ospedalizzazioni psichiatriche La maggior parte delle ospedalizzazioni delle donne per disturbi psichiatrici di qualunque origine avviene nella settimana che precede la mestruazione Week of menstrual cycle 1st 2nd 3rd 4th Novosolov F

4 85% delle donne in età riproduttiva lamentano modificazioni fisiche e della sfera emotiva legate al ciclo mestruale 20-40% hanno sintomi sufficientemente severi consistenti con la diagnosi di sindrome premestruale 3-8% hanno un disturbo disforico premestruale Queste condizioni influenzano la vita sociale e di relazione. La dismenorrea è la maggiore causa di assenteismo dal lavoro nelle donne <30 aa

5 Classificazione dei disturbi premestruali DISTURBO PREMESTRUALE - 80% Comune sintomatologia premenstruale, non problematica Non interferisce con le attività quotidiane SINDROME PREMESTRUALE % Presenza di un disturbo di natura somatica e/o emotiva Richiede trattamento farmacologico DISORDINE DISFORICO PREMESTRUALE 3-8% E il meno frequente fra i disordini premestruali Richiede trattamento farmacologico. Interferisce con le attività quotidiane Ginsburg KA, Dinsay R. In: Ransom SB, ed. Practical Strategies in Obstetricsand Gynecology., 2000 Kessel B. Obstet Gynecol Clin North Am., 2000.

6 SINDROME PREMESTRUALE Il termine generico di sindrome premestruale raggruppa circa 90 sintomi di natura fisica, comportamentale o psicologica, che possono manifestarsi, insieme o separatamente, nei giorni precedenti la comparsa della mestruazione Harrison WM et al, Psychosomatics, 1985

7 I sintomi della PMS Sintomi fisici Gonfiore al seno Mal di testa Gonfiore e dolore addominale Insonnia Fame e sete Sudorazione eccessiva Dolori articolari Acne Vertigini Sintomi psichici Ansia e depressione Aggressività Perdita di fiducia in sé Attacchi di panico Perdita di concentrazione Incapacità di controllare le proprie reazioni Ipersensibilità (voglia di piangere) Perdita di interesse per il sesso oppure maggiore eccitazione sessuale

8 La diagnosi di PMS WHO International Classification of Diseases (ICD-10) Indica la presenza della PMS se: I sintomi si associano alla fase mestruale Se hanno ciclicità e timing esclusivi premestruali La definizione richiede che i sintomi siano esclusivi per la fase premestruale, scompaiano dopo la mestruazione e si ripresentano nella fase follicolare del ciclo.

9 SINDROME PREMESTRUALE ACOG Diagnostic Criteria for Premenstrual Syndrome Si può definire PMS quando tutti i seguenti criteri sono soddisfatti: La paziente riferisce almeno 1 dei sintomi psicologici e fisici elencati I sintomi si presentano durante i 5 giorni precedenti la mestruazione per 3 cicli mestruali consecutivi I sintomi presentano una severità tale da influenzare le performances sociali e lavorative della donna I sintomi scompaiono dopo i primi 4 giorni della mestruazione e non si ripresentano prima del 13 giorno del ciclo mestruale Questa sintomatologia non può essere attribuita ad alcuna terapia farmacologica, ormonale, o abuso di alcool o droghe

10 - DISORDINE DISFORICO PREMESTRUALE (PMDD) Sintomi e Criteri DSM-IV Presenza di 5 sintomi, di cui almeno 1 core symptom - Manifestazione della sintomatologia durante l ultima settima della fase luteale - Risoluzione della sintomatologia con la comparsa del ciclo mestruale. -Confermati in almeno due cicli consecutivi Core Symptoms Sbalzi d umore Ansia, nervosismo, irrequietezza Tristezza Rabbia o irritabilità Altri Sintomi Sintomi fisici (cefalea,tensione mammaria, gonfiore, dolori articolari/muscolari, etc.) Sonnolenza, astenia Insonnia/ipersonnia Difficoltà nella concentrazione Irrascibilità Attacchi di fame American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000.

11 Disordine Disforico Premestruale (PMDD) E più severo della PMS e la sintomatologia è soprattutto di carattere psicologico Criteri Diagnostici Almeno 1 sintomo psicologico (depressione, tensione, cambiamento tono dell umore, rabbia/irritabilità) I sintomi sono presenti quasi tutti i mesi I sintomi causano incapacità a svolgere le normali funzioni American Psychiatric Association. DSM-IV-TR. 2000

12 La diagnosi di PMS e PMDD: tests validati Calendar of Premenstrual Experiences (COPE) Calendario dei sintomi 4-point Likert scale 10 sintomi fisici e 12 sintomi comportamentali Premenstrual Symptoms Screening Tool (PSST) Questionario di 19 domande Scala ordinale con I gradi di severità dei sintomi DSM-IV Visual Analogue Scale (VAS) Linea verticale di 100-mm(da sintomatologia assente a severa ) Irritabilità, tensione, depressione e sbalzi d umore Daily Record of Severity of Problems (DRSP) Questionario di 24 domande Sintomi e Scala a 6 livelli Feuerstein M, J Reprod Med.2000; Steiner M, et al. Arch Women Ment Health. 2003; Steiner M, et al. J Affect Disord. 1999; Endicott J, et al. Arch Womens Ment Health. 2006;

13 Cause della PMS? Non è stata evidenziata una causa precisa Livelli elevati di estrogeni? Bassi livelli di progesterone? Bassi livelli di serotonina? Alterazioni sistema GABA-ergico Livelli elevati di prolattina? Alterazioni del metabolismo glucidico? Deficit Vitamina B6?

14 PMS/PMDD: ipotesi patogenetiche Alterazioni neuroendocrine e/o del controllo del ciclo ovarico Alterazioni della sintesi di neurosteroidi Alterazione del tono oppioide centrale Alterazioni della sintesi di neurotrasmettitori centrali Non sono mai state dimostrate alterazioni ormonali di rilievo

15 PMS/PMDD Complessa interazione tra steroidi e neurotrasmettitori centrali

16 Il cervello come target per gli steroidi sessuali Progesterone Estrogeni Androgeni Differenziazione sessuale Inizio pubertà Memoria e apprendimento Modulazione neuroenocrina Plasticità neuronale hippocampus Comportamento sessuale brain stem Sfera hypothalamus Psichica Controllo ansia, depressione Termoregolazione Appetito cortex pituitary Estrogen receptors (α and β ) Androgen receptors Progesterone receptors (A and B)

17 Effetti psicofarmacologici degli steroidi PROGESTERONE Sedativi/Ipnotici Anticonvulsivanti Ansiolitici Anestetici Analgesici ESTROGENI Aumentano la eccitabilità neuronale,producendo un effetto finale di tipo stimolatorio

18 Effetti Neuroendocrini del Progesterone e metaboliti EFFETTO GENOMICO Progesterone e metaboliti EFFETTO NON-GENOMICO GABA A Agonist a Monoamino oxidase Attività Ansia Catechol-o-methyl Transferasi Attività Depressione Serotonina Turnover Sonno Opioide Attività β-endorfine Neuropeptidi Level (BDNF ) Effetto GABAergico ansiolitico Noradrenaline e Dopamine turnover Disturbi psichici Mood e soglia dolore Funzioni cognitive

19 Cause patogenetiche della PMS/PMDD Ipotesi ormonale/neuroendocrina I livelli di GABA sono bassi nel plasma e nel liquido cefalo-rachidiano di pazienti con disturbi del tono dell umore/depressione. GABA aumenta dalla fase medio follicolare alla tardo luteale. Pazienti con la PMDD hanno bassi livelli di GABA durante la fase luteale. Tuttavia la somministrazione di GABA-agonisti non riduce i sintomi alle pazienti con PMS / PMDD, e questo supporta l ipotesi che ci sia anche un difetto durante la fase luteale della espressione /funzione dei recettori GABA A.

20 Cause patogenetiche della PMS Ipotesi ormonale Ruolo dell estrogeno e del progesterone È la presenza del P che innesca la PMS Un livello alto di E2 (assoluto o relativo) in fase luteale si associa a sintomi maggiori rispetto a livelli di E2 più bassi E2 modula l espressione dei recettori GABA La somministrazione di GnRH-a riduce la sintomatologia della PMS in pz affette E2 e P hanno un rilievo sui sintomi e sulla loro severità Tuttavia, non ci siano sostanziali differenze tra donne normali e donne con PMS relativamente ai livelli di estradiolo e progesterone

21 Neurosteroids Premenstrual complaints irritability crying spells insomnia anxiety

22 Neurosteroidi Allopregnanolone Progesterone derivati Pregnenolone solfato DHEA Androgeni derivati DHEAS THDOC Neurosteroidi sono steroidi sintetizzati nel cervello ex novo dal colesterolo o dal metabolismo di precursori periferici Neurosteroidsi partecipano alle regolazione di molte funzioni del cervello

23 Physiological functions of neurosteroids allopregnanolone GABA - anxiety + food intake Cl + sleep sexual behaviour

24 I livelli di P e di Allopregnanolone sono più bassi nella PMS che nei controlli durante ambedue le fasi del ciclo mestruale. Genazzani AR, Monteleone P. Gynecology Forum 11: 23-26, 2006

25 Etiologia dei disordini premestruali: ipotesi? Predisposizione genetica Vulnerabilità Maggiore sensibilità alle fluttuazioni ormonali Neurotrasmettitori Ormoni gonadici e metaboliti

26 TRATTAMENTO PMS E PMDD

27 Terapia della PMS/PMDD Terapie non ormonali Attività fisica/tecniche di rilassamento* Terapie comportamentali/cognitive* SSRI* Antidepressivi* NSAIDs* Vitamina B6 Acido Linoleico Inositolo Terapie ormonali Estradiolo Danazolo* GnRH-a* GnRH-a + ad back therapy Contraccettivi E-P* Progestinici Progesterone Spirolactone* *ACOG Practice Bulletin No. 15. Obstet Gynecol. 2000;95(4):

28 Il problema del placebo Nella PMS è evidente un importante effetto placebo. In alcuni trial il placebo è risultato più attivo del trattamento attivo (Halbreich 1985) o i benefici del placebo superano quelli dall intervento attivo (Steiner 2000). In un studio che valutava l effetto del magnesio nella PMS confrontato con un farmaco considerato inattivo, il sorbitolo, quest ultimo si è dimostrato più efficace (Walker 2002). Necessità di tempi lunghi di osservazione per diminuire l effetto placebo e gruppi di partecipanti elevato.

29 Terapia della PMS/PMDD SSRI (inibitori reuptake serotonina) Trattamento di scelta nella cura dei disordini premestruali con prevalenza di disturbi a carattere psicologico Gli SSRIs che sono stati approvati dalla FDA per il trattamento della disforia premestuale sono: Fluoxetina idrocloride (Prozac) Sertralina idrocloride (Zoloft) Paroxetina idrocloride (Seroxat) ACOG Practice Bulletin No. 15. Obstet Gynecol. 2000; Freeman EW, J Clin Psych, 1999

30 Efficacia degli SSRI* nel trattamento della disforia premestruale Fluoxetina 20 mg 60 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg Overall Sertralina mg 100 mg Overall Citalopram mg continuo mg semi-intermittente mg intermittente Paroxetina mg Fluvoxamina SMD Differenze medie standardizzate *Valori SMD negativi indicano efficacia degli SSRIs Dimmock PW et al. Lancet. 2000;356:1131

31 PMDD: la terapia giornaliera con SSRI è superiore al placebo (%) miglioramento Placebo Wash-out Period 2 cicli Cicli Fluoxetina 20 mg Fluoxetina 60 mg Placebo P<0.001, fluoxetina 20 mg/die o 60 mg vs placebo, cycli 1 6 Steiner M et al. N Engl J Med. 1995;332:1529

32 PMDD: Intermittent (7-10 days before menses) treatment with SSRIs is Effective Mean Change From Baseline DRSP Mood Subtotal *vs placebo, P<0.05 vs fluoxetine 10 mg, P<0.05 * * DRSP Physical Subtotal * * * Placebo Fluoxetine 10 mg Fluoxetine 20 mg DRSP Functional Impairment Subtotal No statistical difference for fluoxetine 10 mg vs fluoxetine 20 mg on DRSP Mood and DRSP Functional Impairment subtotals Cohen LS et al. Obstetrics and Gynecology, 2002

33 A CHI? Valutare la risposta al trattamento con Sertralina Cloridrato in 3 sottogruppi di pazienti con PMS e PMDD. 447 pazienti, età anni, suddivise in base alla sintomatologia riferita in tre sottogruppi: - pz con solo sintomi fisici - pz con solo sintomi psicologici - pz con sintomatologia mista Sertralina cloridrato mg/die vs placebo 1-2 capsule/ die per 3 cicli mestruali Conclusioni: PMS e PMDD rispondono al trattamento con Sertralina Nei 2 sottogruppi di pazienti che riferiscono sintomi prevalentemente psicologici o misti si osserva un significativo miglioramento del quadro clinico rispetto alle pazienti che riferiscono sintomi fisici. Obstet Gynecol 2011

34 Inibitori Reuptake Serotonina VANTAGGI Significativamente più efficaci del placebo nel trattamento della PMDD Ottimo side effect profile Possono essere somministrati solo nella seconda metà del ciclo anche se il trattamento continuo sembra avere una maggiore efficace nel controllo dei sintomi fisici

35 Inibitori Reuptake Serotonina SVANTAGGI Circa il 40%-45% delle donne non risponde Anche se il side effect profile è favorevole, ci sono alcuni potenziali effetti collaterali Disfunzioni sessuali Disturbi del sonno Alterazioni del senso della fame (inappetenza o aumento dell ingestione di alimenti) Effetti sulla gravidanza? La stigmatizzazione di essere curate con un antidepressivo o comunque un farmaco psichiatrico

36 GnRH agonisti L uso degli agonisti del GnRH, sopprimendo gli steroidi sessuali ovarici, dà un sollievo sintomatologico nella maggior parte delle donne affette da PMS Problemi: Menopausa farmacologica Necessità di add-back therapy Add-back therapy con estrogeni e progesterone potrebbe ridurre l efficacia del trattamento a causa degli effetti centrali di alcuni steroidi Muse KN et al, N Engl J Med, 1984 Mortola JF et al, J Clin Endocrinol Metab, 1991 Mezrow G, Fertil Steril, 1994

37 Mean Scores Sintomi premestruali dopo Buserelin o Placebo gonfiore buon umore tensione irritabilità astenia depressione mastodinia PT Placebo GnRH PT = Pre-treatment Placebo = Placebo treatment GnRH = GnRH-agonist treatment Hammarback et al Acta Obstet Gynecol Scand 1988

38 Behavioral Symptoms of GnRH Agonist Treatment +/- Add Back Therapy (n=8) undesirable consequence of ovarian steroid deficiency in the treatment of PMS 8 by GnRH-a can be overcome by the addition of sequential estrogen ScoreThe 6 and progestogen replacements without significantly reducing the 4 2 effectiveness of GnRH-a in this disorder. 0 Control Month After GnRH Placebo Add Back CEE Add Back MPA Add Back CEE & MPA* * CEE days 1-25; MPA Mortola et al J Clinical Endocrinology & Metabolism 1991;72:252

39 Physical Symptoms of GnRH Agonist Treatment +/- Add Back Therapy (n=8) 7 Score Control After Placebo CEE Add MPA CEE & Month GnRH Add Back Add MPA* Back Back * CEE days 1-25; MPA Mortola et al J Clinical Endocrinology & Metabolism 1991;72:252

40 Gn-RH Vantaggi: Sopprime l ovulazione e quindi la produzione di steroidi ovarici Efficace per un ampio range di sintomi Svantaggi: Induce menopausa farmacologica Necessita di add back therapy con estrogeni e progesterone dopo 6 mesi per evitare perdita di massa ossea Costi

41 Contraccettivi Orali In generale la terapia con CO non stata è universalmente riconosciuta come efficace nel trattare la PMS/PMDD Freeman EW at al, J Womens Health Gend Based Med, 2001

42 Contraccetivi orali VANTAGGI Miglior compliance rispetto a GnRH-a e SSRIs Ottimo se la donna desidera anche un metodo Ottimo se la donna desidera anche un metodo contraccetivo

43 Contraccetivi orali Alcuni commenti Non tutti i CO sono indicati: - alcuni progestinici possono causare disforia Solo I CO con drospirenone hanno un effetto nel controllo della PMS e PMDD Importanza del regime: Non tutti i regimi di trattamento hanno la stessa efficacia (es: continua, 21 giorni, etc.)

44 CO trifasici vs Placebo non migliori per la PMS Meglio Score di cambiamento Premestruale Mestruale Postmestruale CO* (n=20) Placebo (n=25) Intermestruale Peggio *preparazione trifasica: etinil estradiolo (EE)=0.035 mg gg 1 21; noretindrone=0.5 mg gg 1 7; 1 mg gg 8 16; 0.5 mg gg Graham CA, Sherwin BB. Psychoneuroendocrinology. 1993;18:273

45 Attività antimineralcorticoide Tensione mammaria, edema, peso DSP Attività antiandrogena Miglioramento pelle Controllo PMS Attività progestinica SNC-S. Gabaergico? Sistema oppiode

46 Effect of an oral contraceptive containing 30 µg ethinylestradiol plus 3 mg drospirenone on body composition of young women affected by premenstrual syndrome with symptoms of water retention * * TBW ECW ICW 0 Controls Women with PMS F Fruzzetti et al, Contraception 2007

47 Drospirenone: Effetti neuroendocrini Riduzione del DHEAS, modulatore recettori GABA Aumento delle Beta-endorfine

48 Effetti psicologici 30EE/DSP 80 SCL-90 (global score) 40 * 0,8 0 Luteal phase Yasmin 0,6 0,4 0,2 0 * * * * * F.luteale Yasmin Depressione Ansia * Ansia fobica Ostilità Somatizazione Paoletti et al, 2004

49 20EE/Drospirenone 24 days regimen Vantaggi: Prolungare l effetto del Drospirenone Ridurre le fluttuazioni ormonali del tablet free period

50 Symptom improvement with Drospirenone/20EE 24 days regimen A greater proportion of patients recorded a decrease in DRSP symptoms with Drspirenone pill than with placebo Proportion of woman (%) Physical symptoms Mood symptoms Behavioral symptoms * * * Yonkers et al *p<0.005; change from baseline assessed in subscales from Daily Record of Severity of Problems (DRSP)

51 5 studi valutano l efficacia di contraccettivi orali contenenti drospirenone per il trattamento della PMS. Arruolate complessivamente 1920 donne, età anni; Trattamento: 1 studio: DRSP 3mg/EE 30mcg vs placebo 2 studi: DRSP 3mg/EE 20mcg vs placebo 2 studi: DRSP 3mg/EE 30mcg vs DSG 150mcg/EE 30 mcg DRSP 3mg/EE 30mcg vs LNG 150mcg/EE 30 mcg Conclusione: Contraccettivi orali contenenti DRSP 3mg/EE 20 mcg migliorano la sintomatologia in pazienti con PMDD; anche il placebo ha dimostrato una buona efficacia; non è certo che dopo 3 cicli di trattamento e in donne con sintomi più lievi l efficacia sia superiore ad altri contraccettivi. Cochrane Database Syst Rev, 2012

52 Efficacia di una pillola contenente LNG 90 mcg/ee 20 mcg in continua nel trattamento dei sintomi della PMDD e PMS valutata in: 3 studi doppio cieco con placebo sintomi premestruali del 30-59% 1 studio open-label sintomi premestruali del 56-81% Conclusioni: la somministrazione continua di LNG/EE riduce i sintomi della PMDD e della PMS tuttavia bassa potenza statistica vs placebo LNG/EE in continua non ha i requisiti per rappresentare il gold standard per il trattamento della PMDD e PMS Contraception 2012, in press

53 Progesterone nel trattamento della PMS e PMDD

54 Progesterone vs Placebo: differenze medie* nel miglioramento della PMS Ovuli vaginali Magill (800 mg) Freeman et al (600 mg) Corney et al (400 mg) Maddocks et al (400 mg) Van der Meer et al (400 mg) Vanselow et al (200 mg) Rapkin et al (200 mg) Andersch and Hahn (200 mg) Overall progesterone suppositories/pessaries Terapia orale Freeman et al (1760 mg) Dennerstein et al (300 mg) Vanselow et al (300 mg) Overall oral micronized progesterone Overall Favors Progesterone *Standardized + 95% confidence interval Favors Placebo Wyatt KM et al. BMJ. 2001

55 Dei 17 studi che valutavano l efficacia del progesterone nella PMS solo 2 rispondevano ai criteri di inclusione: Magill 1995: progesterone vaginale/rettale 400mg 1x2die vs placebo, 14 gg prima del ciclo atteso progesterone superiore al placebo solo in un gruppo selezionato di donne Vanselow 1996: progesterone orale 300 mg/die vs vaginale 200mg/die vs placebo, 3 gg dopo l ovulazione Nessuna differenza tra progesterone e placebo No meta-analisi (differenze nel disegno degli studi, partecipanti, dose e via di somministrazione del progesterone) Conclusioni: gli studi non dimostrano la maggiore efficacia del progesterone vs placebo nel trattamento della PMS Cochrane Database Sist Rev, 2012

56 Terapie alternative e complementari Alcune di queste sono presidi clinicamente efficaci nel trattare la PMS, ma non sono disponibili studi ben controllati Spironolactone 100 mg die (edema) Bromocriptina 2.5 mg/die (mastalgia) Agnocasto 41 mg/die (tensione premestruale) NSAIDS (crampi/dolori arti inferiori) Lam RW, Psychiatry Res, 1999 Girman A, Am J Obstet Gynecol, 2003

57 Valutazione dell efficacia di due formulazioni di Myo-inositolo (polvere solubile e capsule molli) in pazienti con PMDD. 90 pazienti, età anni Periodo di washout con placebo (2 cicli mestruali) 2 bracci di trattamento(0,6g di Myo-inositolo in capsule equivalgono a 2 g di Myo iositolo in polvere solubile): 1) Myo-inositolo in polvere sol. 4g x 3/die (6 cicli mestruali) vs placebo 2) Myo-inositolo in capsule molli 1,2 g x 3/die (6 cicli mestruali) vs placebo Conclusioni: Myo-inositolo riduce la sintomatologia nelle pazienti con PMDD vs placebo; Le due formulazioni testate hanno la stessa efficacia nel ridurre la sintomatologia del PMDD. Human Psychopharmacology, 2011

58 Altri consigli (coinvolgimento del PMS General Measures partner?) Dieta Esercizio Abolire il fumo di sigaretta Ridurre apporto di caffeina ottimo per la mastalgia Erbe/Meditazione/supporto psichico

59 Conclusioni PMS/PMDD hanno un impatto negativo sulla qualità di vita della donna Le ipotesi etiologiche sono sconosciute, si ritiene che una predisposizione genetica renda più sensibili alcune donne alle fluttuazioni ormonali Le terapie farmacologiche proposte hanno numerosi limiti legati alla molteplicità dei sintomi e etiologia non nota

60 Conclusioni Alcuni SSRI sono stati approvati dall FDA per il trattamento della PMDD Gli analoghi del GnRH anche se efficaci possono avere dei limiti Dati preliminari suggeriscono che CO con regimi prolungati contenenti drospirenone possano essere utili nel trattamento della PMS e PMDD