FARMACOCINETICA 1. Farmacologia generale FARMACOCINETICA FARMACOLOGIA FARMACODINAMICA
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1 FARMACOCINETICA 1 Farmacologia generale FARMACOCINETICA FARMACOLOGIA FARMACODINAMICA 1
2 ASSORBIMENTO DEI FARMACI cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al plasma 2
3 VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI Sistemiche (e.v., i.m., s.c., inalatoria) Distrettuali (i.a., intratecale, inalatoria, infiltrazione) Topica (cute, mucose) ENTERALI Orale Sublinguale Rettale VIE DI SOMMINISTRAZIONE SISTEMICHE ENDOVENA 100% assorbimento effetti immediati utilizzata in emergenza si possono iniettare grossi volumi si possono somministrare sostanze irritanti diluite (KCl) aumentato rischio di effetti collaterali l infusione deve essere lenta non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili 3
4 VIE DI SOMMINISTRAZIONE SISTEMICHE INTRAMUSCOLO assorbimento rapido per le soluzioni acquose lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio si possono utilizzare volumi moderati si utilizza per somministrare sostanze oleose non utilizzabile se il pz. è in terapia con anticoagulanti dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti VIE DI SOMMINISTRAZIONE SISTEMICHE SOTTOCUTANEA assorbimento rapido per le soluzioni acquose lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio è utilizzata per soluzioni insolubili e per l impianto di pellet solidi non utilizzabile per grossi volumi dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti 4
5 VIA TRANSCUTANEA VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI ORALE assorbimento variabile, dipendente da molti fattori gli effetti compaiono dopo almeno minuti è la via più economica e più sicura possibilità di utilizzo di PREPARAZIONI RETARD il pz deve essere sveglio e collaborante l assorbimento può essere incompleto effetto di primo passaggio 5
6 UN ESEMPIO DI FARMACO A FORMULAZIONE RETARD VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI SUBLINGUALE assorbimento rapido l effetto compare dopo pochi minuti utilizzata in emergenza evita l effetto di primo passaggio corretta assunzione del farmaco aumentato rischio di effetti collaterali 6
7 VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI RETTALE assorbimento variabile e incompleto ha una latenza d azione minore rispetto alla via per os parziale effetto di primo passaggio 7
8 PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA A B C D E A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia del farmaco B: diffusione attraverso canale C: diffusione mediata da trasportatore D: endocitosi in fase fluida E: endocitosi mediata da recettore PROPRIETA CHIMICO-FISICHE DEI FARMACI Nei farmaci NON POLARI la distribuzione delle cariche è simmetrica e le molecole sono LIPOSOLUBILI (o lipofile). Nei farmaci POLARI la separazione delle cariche determina la possibilità di interagire con l acqua e le molecole sono IDROSOLUBILI (o idrofile). 8
9 ACIDO DEBOLE H + + A - HA BASE DEBOLE H + + B BH + LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI ATTRAVERSA LA MEMBRANA PER DIFFUSIONE PASSIVA 9
10 LA BARRIERA EMATOENCEFALICA 10
11 Nel SNC possono quindi penetrare solamente: farmaci lipofili farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione. Inoltre, l impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite). PROPRIETA CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L ASSORBIMENTO DI UN FARMACO Proprietà chimiche Variabili fisiologiche natura chimica peso molecolare solubilità coefficiente di ripartizione mobilità gastrica presenza di cibo nello stomaco ph nel sito di assorbimento area della superficie assorbente flusso ematico eliminazione presistemica 11
12 VARIABILITA FARMACOCINETICA concentrazione plasmatica digossina (ug/ml) Il grafico mostra l andamento della concentrazione plasmatica di digossina in seguito a somministrazione allo stesso soggetto di 4 formulazioni commerciali di digossina prodotta da 3 ditte diverse (B e C sono formulazioni prodotte dalla stessa ditta) A B C D tempo (ore) LA DIVERSA BIODISPONIBILITA PROVOCA PICCHI PLASMATICI DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata La concentrazione plasmatica di un farmaco nell unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantità eliminata Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l assorbimento, più basso è il picco plasmatico 12
13 BIODISPONIBILITA Si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco non modificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via Vie di somministrazione e biodisponibilità Endovenosa 100% Intramuscolare 100% Sottocutanea 100% Orale < 100% Rettale < 100% Inalatoria < 100% Transdermica 100% DETERMINAZIONE DELLA BIODISPONIBILITA Se si riporta in un grafico la concentrazione plasmatica di un farmaco rispetto al tempo, si determina l AREA SOTTO LA CURVA che rappresenta la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione La biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale è il rapporto tra l area calcolata per la via orale e l area calcolata per la via endovenosa 13
14 FATTORI CHE INFLUENZANO LA BIODISPONIBILITA concentrazione plasmatica digossina (ug/ml) tempo (ore) 1. Effetto di primo passaggio 2. Solubilità del farmaco 3. Forma farmaceutica A B C D DISTRIBUZIONE DEI FARMACI Il termine DISTRIBUZIONE definisce i fenomeni che sono alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dell organismo 14
15 SITO D AZIONE DEPOSITI TISSUTALI legato libero legato libero CIRCOLAZIONE SISTEMICA ASSORBIMENTO Farmaco libero ESCREZIONE Farmaco legato Metaboliti BIOTRASFORMAZIONE DISTRIBUZIONE DEI FARMACI La velocità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari compartimenti tissutali: * il flusso ematico di ciascun compartimento * il volume di ciascun compartimento * la capacità del farmaco di passare le membrane * la capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche. * l affinità del farmaco per i diversi compartimenti 15
16 LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE Il plasma è costituito da due compartimenti: la fase proteica che funge da organo di deposito circolante per il farmaco e la fase liquida nella quale si trova il farmaco libero. La quota libera è quella che si distribuisce ai tessuti e che viene metabolizzata ed eliminata. Il legame alle proteine plasmatiche è saturabile Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è espresso dal rapporto tra concentrazione di farmaco legato e concentrazione totale di farmaco nel plasma. Un farmaco è fortemente legato se il rapporto è > 0.9 Un farmaco è scarsamente legato se il rapporto è < 0.2 I FARMACI COMPETONO TRA LORO PER IL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE La proteine plasmatiche più importanti per l interazione con i farmaci sono l albumina, l α 1 glicoproteina acida, l α 2 macroglobulina. Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non è selettivo ed è quindi facile che, nel caso in cui vengano somministrati due o più farmaci, si verifichino fenomeni di competizione tra le varie molecole per il legame ad uno stesso sito. Questo può determinare variazioni importanti nei livelli di farmaco libero che possono raggiungere la concentrazione tossica 16
17 IL VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE Si definisce VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE (VAD) il volume calcolato dal rapporto tra dose somministrata e concentrazione plasmatica (Cp) misurata. Il VAD dipende dalle caratteristiche del farmaco ed esprime il volume in cui si sarebbe distribuito il farmaco se avesse raggiunto nei compartimenti extraplasmatici la stessa concentrazione che ha nel plasma. VAD = Dose/Cp VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE Volume intracellulare 28 litri Acqua intracellulare I farmaci liposolubili entrano nelle cellule I farmaci ionizzati rimangono nel fluido extracellulare Volume totale 42 litri Volume extracellulare 14 litri Acqua interstiziale 10 litri I farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche e quelli con un alto peso molecolare rimangono nel plasma Plasma 4 litri 17
18 VOLUME DI DISTRIBUZIONE Il VAD indica quanto un farmaco si distribuisce ai tessuti Un V D < 5 litri Un V D < 15 litri Un V D > 15 litri Un V D > 42 litri indica che il farmaco è sequestrato nel plasma indica che il farmaco si distribusce ai liquidi extracellulari indica che il farmaco è distribuito nell acqua corporea totale indica che il farmaco si concentra in un tessuto che funge da deposito. FLUSSO EMATICO E DISTRIBUZIONE 18
19 RIDISTRIBUZIONE La distribuzione del farmaco negli organi a flusso ematico lento (che formano la maggior parte della massa corporea) riduce progressivamente la concentrazione del farmaco negli organi a flusso elevato. Questo fenomeno può causare la fine dell azione farmacologica (es. anestesia generale da barbiturici ad azione rapida). 19
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