Una mutazione consiste in un cambiamento permanente della sequenza normale del DNA (comunemente detta selvatica o wild-type).

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2 Una mutazione consiste in un cambiamento permanente della sequenza normale del DNA (comunemente detta selvatica o wild-type). I cambiamenti della sequenza del DNA possono essere privi di effetti fenotipici: in tal caso si tratta di varianti normali che vengono dette polimorfismi se si presentano nella popolazione in esame con una frequenza superiore all 1%. Viene classificata variante privata nel caso in cui la mutazione ha una frequenza minore dell 1% e viene riscontrata in una famiglia o in un piccolo numero di famiglie correlate tra loro. Al contrario, molte mutazioni possono influenzare la funzione o la quantità del prodotto del gene e, quindi, avere un effetto fenotipico. La patologia molecolare cerca di spiegare perché un dato cambiamento genetico dia luogo a un particolare fenotipo clinico. Mira a capire l effetto che una particolare mutazione ha sulla quantità o la funzionalità del prodotto di un dato gene, e a spiegare perché il cambiamento sia o meno patogenico per una particolare cellula, un particolare tessuto o in un determinato stadio dello sviluppo. Data la complessità delle interazioni genetiche la patologia molecolare è ancora un scienza imperfetta. Infatti per la maggior parte delle patologie genetiche i sintomi clinici sono il risultato finale di una lunga catena di eventi e molto spesso, la correlazione fenotipogenotipo non è chiara, perché anche le patologie mendeliane cosiddette semplici in realtà sono tutt altro che semplici (Weatherall 2001, Badano and Katsanis, 2002).

3 Negli eucarioti le mutazioni si distinguono in somatiche e germinali. Somatiche: mutazioni che colpiscono le cellule somatiche dell organismo, sono trasmesse alle cellule figlie dopo la mitosi e quindi alle successive generazioni cellulari ma non sono trasmesse alla progenie prodotta sessualmente. Germinali: sono quelle che si verificano nella linea germinale, un gamete contenete una specifica mutazione trasmetterà tale mutazione al nuovo organismo prodotto con la fecondazione.

4 Le princiali classi di mutazioni puntiformi Delezioni, da 1 nucleotide a pochi nucleotidi Inserzioni, comprese le duplicazioni Sostituzioni di singole basi: mutazioni silenti generalmente non modificano la sequenza aminoacidica. Sono state descritte però alcune che interferiscono con la corretta maturazione del trascritto interferendo con lo splicing, localizzate in sequenze ESE (Exonic Splicing Enhancer) o in sequenze ESS (Exonic Splicing Silencer). mutazioni di senso errato (missense): sostituiscono un aminoacido con un altro nel prodotto genico; mutazioni nonsense: sostituiscono un codone per un aminoacido con un codone di stop; mutazioni nei siti di splicing: creano o distruggono i segnali di splicing tra esoni ed introni; Slittamento del modulo di lettura (Frameshifts), che possono essere prodotte da delezioni, inserzioni o errori di splicing Mutazioni dinamiche, sono ripetizioni in tandem che spesso cambiano la loro lunghezza durante la trasmissione da genitore a figlio.

5 Mutazioni missense Spesso non hanno conseguenze sul piano funzionale e clinico e possono rappresentare vere e proprie varianti polimorfiche (es. gene CFTR). Per stabilire se una variante aminoacidica sia da considerare una mutazione vera e propria è necessario tenere conto di alcuni criteri; una mutazione infatti può essere ragionevolmente ritenuta patogenetica, effettivamente responsabile di un determinato quadro clinico quando: è stata riscontrata precedentemente in altri pazienti affetti dalla stessa condizione; si tratta di una mutazione de novo, non riscontrata cioè nei genitori; la sostituzione aminoacidica non è conservativa, cioè avviene tra aa che hanno caratteristiche biochimiche diverse; la mutazione si trova in una regione conservata della proteina; Software open source specifici (per es. SIFT, Sorting Intolerant From Tolerant: predicono un effetto dannoso della mutazione sulla funzione della proteina.

6 Cosa succede a livello della proteina se avviene una mutazione a livello del DNA?

7 Effetti delle mutazioni non-senso o frameschift Possono determinare conseguenze diverse sull espressione genica. L instabilità del mrna: è l evenienza più comune. Se in un mrna è presente un codone di stop situato almeno 50 nt a monte della giunzione di splicing più vicina, viene attivato un meccanismo noto come Non-sense-Mediated Decay (NMD) che determina la rapida degradazione dell mrna per proteggere la cellula dagli effetti nocivi della proteina tronca. Sintesi di un polipeptide tronco: è l evenienza rara. Exon skipping (esclusione dell esone mutato) che consente la stabilizzazione dell mrna attraverso un processo noto come Non-sense-associated Altered Splicing Effetti delle mutazioni di splicing Esclusione dell esone dall mrna (Exon skipping) con formazione della proteina priva degli aa codificato dall esone escluso. Ritenzione dell introne (intron retention) Inclusione di una parte di un introne nel trascritto maturo Esclusione di una parte di un esone nell mrna.

8 Per disporre di test genetici è importante conoscere la sequenza di un allele mutante, mentre dal punto di vista della patologia molecolare è necessario sapere cosa esso sia in grado di fare. Per la comprensione nel meccanismo patogenetico è importante prima di tutto capire se la mutazione determina: la perdita di una funzione: il prodotto può presentare una parziale riduzione o totale assenza di funzione; l acquisizione di una funzione: il prodotto può viceversa funzionare in un modo anomalo. Per alcuni geni si conoscono mutazioni di entrambi i tipi, che producono fenotipi molto diversi (es. OI).

9 Nomenclatura che descrive l effetto dell allele mutato Null allele o amorfo: allele che non dà prodotto Ipomorfo: un allele che produce una ridotta quantità o attività del prodotto Ipermorfo: un allele che produce un aumentata quantità o attività del prodotto. Neomorfo: un allele con una nuova attività o prodotto. Antimorfo: un allele il cui prodotto si comporta da antagonista con l attività del prodotto normale (effetto dominante negativo).

10 Generalmente le mutazioni con perdita di funzione producono fenotipi recessivi; per la maggior parte dei prodotti genici la quantità esatta non è cruciale e la cellula riesce a funzionare adeguatamente anche con metà del prodotto normale (la maggior parte dei difetti congeniti del metabolismo è recessiva). Occasionalmente, il 50% del livello normale di prodotto può non essere sufficiente per il normale funzionamento, in questo caso l aploinsufficienza determina un fenotipo patologico con modalità di trasmissione dominante. Le mutazioni con acquisizione di funzione producono fenotipi dominanti, perché la presenza di un allele normale non impedisce che l allele mutato determini il fenotipo anomalo. Un effetto negativo dominante si verifica quando il prodotto mutante non solo perde la propria funzione, ma impedisce anche che il prodotto dell allele normale funzioni in un individuo eterozigote (interferenza). Gli effetti negativi dominanti sono particolarmente evidenti quando riguardano le proteine che funzionano sotto forma di dimeri o di multimeri Mutazioni nei geni che codificano le proteine del collagene sono un esempio classico di effetto negativo dominante.

11 Eterogenetità di locus e allelica La maggioranza delle malattie genetiche presentano eterogeneità genetica Si può distinguere ulteriormente una eterogeneità allelica, che fa riferimento a diverse mutazioni allo stesso locus, da una eterogeneità di locus, che fa riferimento a mutazioni in loci diversi. Esempi: Osteogenesi Imperfetta (es. sia di eterogeneità allelica che di locus ) Mutazioni FGFR3 Beta talassemia (es. di eterogeneità allelica) Sordità congenita (es. di eterogeneità di locus )

12 Esempio di Etereogeneità allelica e di locus Osteogenesi imperfetta (OI) Definisce un gruppo clinicamente eterogeneo di difetti ereditari del tessuto connettivo caratterizzato principalmente da fragilità ossea. E la più comune malattia genetica dell osso con una prevalenza stimata intorno a 1: : nati vivi. E accompagnata da manifestazioni extrascheletriche: dentinogenesi imperfetta, perdita di udito, alterazione dello spessore delle sclere (che si presentano di colore blu o grigio, poiché più sottili del normale), iperlassità dei legamenti e della pelle. Le manifestazioni cliniche possono variare ampiamente tra un soggetto e un altro, ma, solitamente, nell ambito di una famiglia l espressione è simile.

13 L eterogeneità clinica e la considerevole variabilità ha reso indispensabile una classificazione dell OI; essa è stata sviluppata nel 1979 da Sillence e coll. ed è tuttora accettata, con i dovuti aggiornamenti. Utilizza criteri radiologici, genetici e clinici. Mediante questi criteri è possibile dividere l OI in quattro sottotipi: OI di tipo I (OMIM: #166200) OI di tipo II (OMIM: #166210) OI di tipo III (OMIM: #259420) OI di tipo IV (OMIM: # utili per prognosi e eventuale trattamento OMIM :Online Mendelian Inheritance in Man

14 tipo forma ereditarietà Caratteristiche cliniche I Leggera AD Sclere blu, facilità all ecchimosi, lieve fragilità ossea prepuberale con deformazioni lievi o assenti; lieve deficit staturale, perdita uditiva in circa il 50% dei casi; assenza (A) o presenza (B) di dentinogenesi imperfetta. II Letale perinatale AD Letale nel periodo perinatale; estrema fragilità dei tessuti connettivali; fratture in epoca prenatale; minima mineralizzazione cranica alla nascita; micromelia; gravi deformità delle ossa lunghe, femori a fisarmonica, coste a grani di rosario, platispondilia III IV Progressivamente deformante Moderatamente severa AD AR (raramente) AD Fragilità ossea severa, fratture multiple alla nascita, deformazioni ossee progressive; grave osteoporosi; macrocefalia relativa con facies triangolare; viso piatto e orbite sporgenti; possibile impressione basilare; scoliosi; protusione dello sterno; deficit staturale estremo; sclere normali; dentinogenesi imperfetta; frequente perdita uditiva; deambulazione all interno delle mura domestiche possibile con interventi chirurgici e riabilitazione Frequenti fratture prima dell inizio della deambulazione, leggera o moderata procurvazione delle ossa lunghe, moderata fragilità ossea, possibile impressione basilare; sclere normali; deficit staturale variabile; talvolta ipocausia; assenza (A) o presenza (B) di dentinogenesi Sillence 1979; Byers 1993

15 Ereditarietà Autosomico dominante Per tutte le forme che possono presentarsi come casi sporadici (mutazioni de novo) o familiari (nelle forme clinicamente meno gravi). La ricorrenza di prole affetta nata da genitori sani, rilevata in circa il 6-7% dei casi di OI letale è attribuibile: - mosaicismo germinale in uno dei due genitori. Es: Mosaicismo germinale Autosomico recessivo Solo rari casi di OI-III sembrano essere ad ereditarietà recessiva, non attribuibili a difetti strutturali del collagene I, riscontrate in popolazioni particolari con alto grado di inincrocio (Amerindi, Pakistani, nativi Sud Africani).

16 Patogenesi molecolare 80-90% dei pazienti con OI presentano una forma Autosomica dominante dovuta ad una mutazione nei geni COL1A1 e COL1A2 che codificano rispettivamente per le catene proteiche α1 e α2 del collagene di tipo 1 Le ossa sono costituite da una matrice proteica, composta essenzialmente da collagene e da una componente minerale. Il collagene di tipo I rappresenta l 80% del contenuto proteico dell osso, le fibrille che esso forma costituisce la struttura portante, essendo il substrato su cui i cristalli di idrossiapatite vengono deposti nel processo di mineralizzazione COLLAGENE DI TIPO I 2α1 e 1α2 (tripla elica)

17 10% dei pazienti presentano una forma Autosomica Recessiva, mutazioni nei geni codificanti proteine responsabili delle modificazioni post-traduzionali: CRTAP, LEPRE1, PPIB, FKBP10, SERPINH1, PLOD2 e SP7/OSX La biosintesi, il processamento e la secrezione delle molecole di collagene è un processo estremamente complesso che inizia con la trascrizione altamente regolata e coordinata dei geni per le diverse catene, include modificazioni post-traduzionali catena specifiche e finisce con la regolazione della secrezione e la degradazione.

18 (a) (b) Microfotografia di osso normale (a) o con osteogenesi imperfetta (b): è da notare la disorganizzazione della matrice ossea nel tessuto affetto da osteogenesi imperfetta

19 Caratteristica strutturale comune condivisa dai prodotti proteici dei geni del collagene Ogni molecola di collagene è costituita da tre catene polipeptidiche chiamate catene alfa. I prodotti proteici dei geni del collagene condividono importanti proprietà strutturali: formano molecole che contengono tre catene (sia etero- che omotrimeri) ed hanno almeno un dominio caratterizzato dalla ripetizione della sequenza amminoacidica (Gly-X-Y)n. Gly X Y Gly X Y Gly X Y Gly X Y Gly X Y 1 n La posizione della glicina (più piccolo aa) è essenziale per il mantenimento della struttura a tripla elica (coiled-coil); X (spesso prolina) e Y (spesso idrossiprolina) possono essere rappresentati dalla maggior parte degli aminoacidi con eccezione del triptofano e della cisteina esclusi dalla tripla elica. Idrossiprolina e idrossilisina si trovano solo in posizione Y, questi residui hanno un ruolo importante nella stabilità della tripla elica.

20 Per COL1A1 e COL1A2, si conoscono sia mutazioni che determinano perdita di funzione sia quelle che determinano l acquisizione di una funzione. La malattia è dovuta ad alterazioni quantitative (OI-I) o qualitative (tipi II, III e IV) a carico del collagene I causate da mutazoni nei due geni, COL1A1 e COL1A2: 1. l aploinsufficienza dei geni COL1A1 o COL1A2 può essere causata da mutazioni non sense o mutazioni frameshift che portano ad una situazione del tipo allele nullo (alterazioni quantitative); 2. i difetti strutturali sono dovuti sostanzialmente a due tipi di mutazioni: missense che comportano la sostituzione di uno dei 338 residui di glicina nel dominio a tripla elica e alterazione dei siti di splicing che comportano exon skipping, ovvero salto di esone, durante il processo di maturazione degli mrna collagenici (alterazioni qualitative).

21 effetto negativo dominante

22 Sostituzioni singole nei codoni di glicina nel dominio a tripla elica possono determinare tutte le forme di OI. C-terminale N-terminale

23 Esempio di patologie diverse associate a mutazioni dello stesso gene Acondroplasia (ACH) (OMIM ) Rappresenta la forma più comune di nanismo; la prevalenza è stimata in maniera abbastanza imprecisa (1: :70.000). Ipocondroplasia (HCH) (OMIM ) È una variante clinica con fenotipo un po più sfumato, spesso è caratterizzata da una statura bassa meno grave rispetto a quella presente in ACH, mentre condividono alcune caratteristiche con ACH. Displasia tanatofora (TD) (OMIM ) Displasia scheletrica molto grave, letale alla nascita, clinicamente simile a casi di omozigoti di ACH, nella quale i segni clinici sono esasperati ed è presente cranio a forma di trifoglio.

24 Queste tre patologie (acondroplasia, ipocondroplasia e displasia tanatofora) sono accomunate dallo stesso gene malattia, FGFR3, membro di una famiglia di recettori per i fattori di crescita dei fibroblasti (FGF). FGFR3 è abbondantemente espresso nei rudimenti cartilaginei di tutte le ossa e nel processo di ossificazione endocondrale, è assente però nei condrociti ipertrofici. Esso agisce come regolatore negativo, limitando la proliferazione dei condrociti e quindi il processo di accrescimento osseo. I modelli murini hanno mostrato che Fgfr3 è un regolatore negativo della crescita e dello sviluppo delle ossa. Le mutazioni ricorrenti trovate allo stato di eterozigote in soggetti con acondroplasia, ipocondroplasia e displasia tanatofora, pur diverse fra loro e riguardanti dominii diversi della proteina, sortiscono un effetto comune di guadagno di funzione. eparina FGF FGFR S-S H-H p p p p p p p * Attivazione ligandodipendente mutazioni nel dominio extracellulare mutazioni nel dominio transmembrana mutazioni nel dominio target di tirosina-chinasi

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26 FGFR3

27 Il grado di severità correla con il tipo di mutazione Sebbene sia in ACH che in TD le mutazioni riscontrate attivano FGFR3, il meccanismo di attivazione è diverso: ACH: inibita l internalizzazione e la degradazione del recettore prolungando il signaling. TD: si ha la formazione di ponti disolfuro nel dimero recettore-recettore determinando un attivazione costitutiva non sensibile al ligando; inibizione della regolazione negativa della tirosina kinasi determinando una iperattivazione del recettore sensibile al ligando.

28 THALASSEMIA

29 cluster globinici Controllo espressione genica clusters geni alfa e beta-globine da parte di LCR

30 10_23_2.jpg Regolazione dell espressione genica da parte della LCR per il cluster beta-globine

31 quantita Sintesi globine nella vita fetale ed adulta b e d g nascita prenatale 2e2, emoglobina embrionale 2g2, emoglobina fetale Settimane di vita postnatale 2b2, emoglobinaa 2d2, emoglobinaa2

32 Sintesi globine nella vita fetale ed adulta Attivazione sequenziale delle globine embrionali Gower I, fetali (Gower 2, Portland, HbF, e dell adulto (A e A2)

33 Le thalassemie Gruppo di malattie ereditarie determinate dall alterato rapporto fra le catene alfa e beta, per cui si hanno molecole di emoglobina aberranti. Thalassemia alfa : catene alfa ridotte o assenti Thalassemia beta: catene beta ridotte o assenti Sono autosomiche recessive, ma possono essere manifestate anche in eterozigosi. Non sono uniformemente distribuite nel mondo, hanno prevalenza massima in alcune aree. In ogni popolazione si trovano un numero molto limitato di mutazioni, ma una mutazione rara o assente in una popolazione puo risultare frequente in un altra

34 -Thalassemia Originata principalmente da delezioni dei geni alfa: su ogni cromosoma 16 sono presenti 2 copie espresse del gene alfa : la delezione puo riguardare una o due copie, in cis o in trans Viene definito allele l insieme dei due geni:, -, -- I genotipi possibili sono 6 e i fenotipi sono diversi a seconda delle combinazioni

35 Genotipi e fenotipi nella -thalassemia Assetto genomico N. Geni Stato omozigote wild-type eterozigote 1 allele wild type eterozigote 1 allele wild type omozigote nessun allele wild-type! eterozigote nessun allele wild-type! omozigote Anemia nessuna lieve lieve lieve grave HbH letale Alcune forme di -thalassemia sono dovute all instabilita dell mrna o dell emoglobina: mutazione nel sito di poliadenilazione, perdita del codone di stop...

36 Genotipi e fenotipi nella -thalassemia Assetto genomico Stato Non portatore Portatore silente Portatore classico Malattia da emoglobina H Idrope fetale Disturbo solo alla nascita per la presenza di una minima quota di emoglobina di Bart (γ 4 )(1-2%) alla nascita per la presenza di emoglobina di Bart (γ 4 )(4-5%) Microcitosi nell adulto. Pattern elettroforetico dell emoglobina normale Anemia microcitica di discreta entità che talora richiede terapia trasfusionale, splenomegalie, modeste alterazioni ossee. L elettroforesi caratterizzata dalla presenza della emoglobina H (β 4 ) Letale in utero alla nascita, caratterizzata da gravissima anemia e insufficienza cardiaca all elettroforesi si osserva emoglobina H (β4), di Portland (δ 2 γ 2 )

37 Possibile progenie dei portatori genotipi HbH 1 x 2 normale tratto talassemico anemia lieve HbH 1 x 3 2 x 3 tratto talassemico anemia lieve tratto talassemico HbH

38 Esempio di Etereogeneità allelica b-thalassemia e Gg Ag b d b Originata principalmente da mutazioni il cui effetto attraverso meccanismi diversi e quello di avere un deficit di catene b. I siti di mutazione sono caratteristici di una popolazione esone1 introne1 esone2 introne2 esone mutazioni nel promotore portano diminuzione del livello promotore 2 mutazioni puntiformi all interno degli esoni causano sostituzioni aa o fine traduzione 3 mutazioni introni, alterazione splicing 4 mutazione in siti di poliadenilazione

39 Le mutazioni nella b-thalassemia b 0 thalassemia: tutte le forme in cui manca la catena b. l mrna puo mancare completamente, degradato o inattivo b + thalassemia: tutte le forme la catena b e sottorappresentata l mrna puo non venire processato in maniera corretta o essere poco rappresentato. a questa categoria appartengono l emoglobine Lepore: per effetto di un crossingover fra i geni d e b (che hanno una parziale omologia di sequenza) si ottiene un gene db che viene trascritto in minor quantita (il promotore di d e piu debole) e Gg Ag b d b e Gg Ag b d b b + thalassemia e Gg Ag b d db Normale e Gg Ag b d bd

40 Le mutazioni della b-thalassemia nelle diverse popolazioni Sardegna: codone 39 da glutamina a stop proteina tronca 95 % b 0 codone 6 perdita di una base frameshift 2.1% b 0 codone 76 perdita di una base = 0.7% b 0 introne1 110 G A splicing alterato 0.5% b + introne2 745 C G == 0.4% b + Nel delta del PO la mutazione piu frequente provoca una b + per un segnale di splicing ambiguo Grecia: codone 39 da glutamina a stop proteina tronca 17.4 % b 0 introne1 1 G A splicing alterato 13.6 % b 0 introne1 6 T C splicing alterato 7.4 % b + introne1 110 G A == 43.7 % b + introne2 745 C G == 7.1% b +

41 Le mutazioni della b-thalassemia nelle diverse popolazioni Cina : codone 41/42 -TCTT frameshift 38.6% b 0 introne2 654 C T 15.7% b 0 codone 71/76 + una base frameshift 12.4% b 0-28G A G 11.6% b + codone 17 A T 10.5% b 0 Pakistan codone 8/9 + una base frameshift 28.9 % b 0 introne1 5 G C 26.4 % b + delezione di 619bp 23.3% b + introne1 1 G T 8.2% b 0 codone 41/42 -TCTT frameshift 7.9% b 0 Afro americani: -29 A G 60.3% b C T 21.4% b + codone 24 T A 7.9% b + codone6 - una base 0.8% b 0

42 clinica Talassemia maior o morbo di Cooley (β 0 /β 0 ) Dovuta a omozigosi per difetti in entrambi i geni delle catene β e si manifesta verso il quarto sesto mese di vita con difficoltà di crescita e pallore quando la progressiva sostituzione dell emoglobina F con l emoglobina A rivela il deficit di catene β. Il segno principale è rappresentato dall anemia. In seguito il tentativo di compenso midollare provoca ipertrofia del tessuto emopoietico con deformazioni scheletriche del cranio e delle ossa. La terapia è trasfusionale, ma l eccessivo carico di ferro conseguente, contrastato con assunzione di ferrochelante, si rivela tossico in particolare per cuore, fegato e pancreas. La prevenzione consiste nell individuare coppie a rischio. Talassemia intermedia ( β 0 /β + o β + /β + ) Forma attenuata di talassemia; si manifesta in modo variabile ed esordisce più tardivamente. Le ragioni del quadro attenuato sono diverse, vanno dalla presenza: di mutazioni lievi con una residua produzione di catene β alla trasmissione di determinanti genetici per la produzione di catene γ nella vita adulta, che riducono lo sbilanciamento tra catena α e catena non α (β e γ) causa fondamentale della malattia. Anche la cotrasmissione di alfa talassemia può migliorare il quadro clinico. Talassemia minor Portatori eterozigoti asintomatici, lieve microcitosi

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44 VARIABILITA FENOTIPICA ß- TALASSEMIE Modificatori primari: alleli ß-talassemici (>200) Modificatori secondari: loci coinvolti nella sintesi globine: co-trasmissione α-talassemia variazione produzione Hb F triplicazione geni α Modificatori terziari: loci non coinvolti nella sintesi globine, influenti su complicazioni malattia Fattori ambientali e sociali

45 (Weatherall 2001)

46 Esempio di Etereogeneità di locus ORECCHIO ESTERNO Padiglione Condotto uditivo SORDITA : CLASSIFICAZIONI MEDIO Timpano Cassa Ossicini INTERNO Cassa Coclea Corti NERVO ACUSTICO Sistema di trasmissione Trasformazione stimoli sonori in impulsi bio-elettrici Codificazione e trasporto del segnale SORDITA : TIPO TRASMISSIVO NEUROSENSORIALE CENTRALE GRAVITA TIPO MISTO ETA DI ESORDIO IPOACUSIA: MEDIA (<20-40 db) MODERATA (<40-60 db) SEVERA (<60-80dB) PROFONDA (>90dB) PREVERBALE POST-VERBALE

47 Dal punto di vista epidemiologico. Enviromental factors: infections, trauma Mitochondrial 1%

48 Esempio di Etereogeneità di locus SORDITA NON SINDROMICHE Sordità: unico sintomo clinico riconoscibile 70% SORDITA EREDITARIE -alterazione epitelio sensoriale (sordità neurosensoriale) -eterogeneità genetica (geni diversi: quadri clinici sovrapponibili) LOCI ASSOCIATI: DFN (DeaFNess) -DFNA: trasmissione AD -DFNB: trasmissione AR -DFN: X-linked

49 SORDITA NON SINDROMICHE AR 30 LOCI: DFNB GENI: LOCUS GENE OMIM DFNB1 GJB DFNB2 MYO7A DFNB3 MY DFNB4 PDS DFNB8/10 TMPRSS DFNB9 OTOF DFNB12 CDH DFNB21 TECTA DFNB29 CLDN14 DFNB1 (13q11) : gene GJB2 o CONNESSINA 26 (Cx26) Sordità congenita di tipo neurosensoriale bilaterale profonda non progressiva, che comporta un deficit nell apprendimento del linguaggio. 80% SRNS nelle famiglie mediterranee

50 CONNESSINE: SORDITA NON SINDROMICHE AR -coinvolte nella formazione di GAP-Junctions che permettono il passaggio di piccole molecole e ioni tra cellule adiacenti -comuni in cellule non neuronali (epiteliali, lisce, glia, muscolo cardiaco) SISTEMA UDITIVO: espresse in membrana cellulare di cellule non sensoriali della coclea, tra cellule ciliate e di sostegno. Partecipano alla risposta intracellulare al suono.

51 SORDITA NON SINDROMICHE AD 39 LOCI: DFNA GENI: LOCUS GENE OMIM DFNA1 DIAPH DFNA2 GJB DFNA2 KCNQ DFNA3 GJB DFNA3 GJB DFNA5 DFNA DFNA8/12 TECTA DFNA9 COCH DFNA11 MYO7A DFNA15 POU4F DFNA17 MYH

52 SORDITA MITOCONDRIALI Sordità neurosensoriale (sindromica o non sindromica) dovuta a mutazioni nel DNA mitocondriale Trasmissione per via materna Cellule cigliate coclea: elevata richiesta di ATP Mutazioni Disfunzione fosforilazione ossidativa mitocondriale Ridotta disponibilità di ATP 8 mutazioni del genoma mitocondriale identificate disturbo nel gradiente ionico dell orecchio interno Mutazione A1555G nel gene mitocondriale per 12S rrna (MTRNR1) Responsabile di forme di sordità neurosensoriale conseguente all assunzione di antibiotici (aminoglicosidi) in concentrazioni normalmente non dannose La mutazione determina la presenza di una struttura secondaria molto simile a quella dei batteri target degli aminoglicosidi, determinando suscettibilità a quest ultimi Responsabile anche di forme di sordità neurosensoriale isolata in assenza di aminoglicosidi i pazienti pre verbali 2% Popolazione italiana ed inglese 5% Altre mutazioni coinvolgono geni per trna, ma sono molto rare. Es : MIDD (materanally inherited diabetes and deafness)

53 PROCESSO DIAGNOSTICO MOLECOLARE PER L INQUADRAMENTO DELLE IPOACUSIE GENETICHE (SIGU) SOSPETTA IPOACUSIA Ipoacusia acquisita Valutazione audiologica Esami audiometrici Consulenza genetica Ipoacusia a causa ignota Anamnesi personale e familiare Valutazione strumentale Valutazione clinico-genetica Quadro non sindromico Quadro sindromico Test genetico per GJB2 No mutazioni Visita dismorfologica Rischio riproduttivo Omozigote/eterozigote composta (forma rec) eterozigote(forma dom) Forma genetica definita Eterozigote per una mutazione recessiva Positivo Test per GJB6 DelGJB6 D13s1830 Negativo Test genetico ove disponibile Forma genetica non definita Rischio riproduttivo Screening familiare Positivo Test per MtA1555G Negativo

54 X-linked protocadherin 19 mutations cause female-limited epilepsy and cognitive impairment Nature Genetics 40, (2008) Epilepsy and mental retardation limited to females (EFMR) is a disorder with an X-linked mode of inheritance and an unusual expression pattern. Disorders arising from mutations on the X chromosome are typically characterized by affected males and unaffected carrier females. In contrast, EFMR spares transmitting males and affects only carrier females. Aided by systematic resequencing of 737 X chromosome genes, we identified different protocadherin 19 (PCDH19) gene mutations in seven families with EFMR. Five mutations resulted in the introduction of a premature termination codon. Study of two of these demonstrated nonsense-mediated decay of PCDH19 mrna. The two missense mutations were predicted to affect adhesiveness of PCDH19 through impaired calcium binding. PCDH19 is expressed in developing brains of human and mouse and is the first member of the cadherin superfamily to be directly implicated in epilepsy or mental retardation.

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