CONTROLLO DELLA FUNZIONE RENALE

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1 CONTROLLO DELLA FUNZIONE RENALE Ciascun rene è più piccolo del pugno di una persona, ma in un solo giorno i due organi filtrano circa 180 L di sangue e combinano i prodotti di scarto in circa 1.5 L di urine.

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9 IL NEFRONE Ciascun rene è formato da più di un milione di piccole unità funzionali chiamate nefroni. Ciascun nefrone consiste in un glomerulo dove viene filtrato il sangue e in una componente tubulare. Qui, acqua, elettroliti e altre sostanze necessarie a mantenere l omeastasi dell organismo, sono riassorbite laddove altre, non necessarie, sono secrete nel liquido tubulare per essere eliminate.

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11 Il Glomerulo Il glomerulo è formato da una matassa di capillari incastonati in una sottile capsula a doppia parete, chiamata Capsula di Bowman. Il sangue entra nei capillari glomerulari dall arteriola afferente e ne defluisce tramite l arteriola efferente fino a raggiungere I capillari periglomerulari.

12 Liquido e particelle del sangue sono filtrati attraverso la membrana capillare in uno spazio della capsula di Bowman, chiamato spazio di Bowman. La porzione di sangue filtrata nello spazio della capsula è chiamata filtrato. La massa dei capillari e la capsula epiteliale che li circonda, sono chiamati nel loro insieme corpuscolo renale.

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14 La membrana capillare glomerulare è formata da tre strati: lo strato capillare endoteliale, la membrana basale, e l epitelio viscerale della capsula di Bowman. L endotelio capillare interfaccia con il sangue che scorre nei capillari. Questo strato contiene delle piccole perforazioni chiamate fenestrazioni.

15 Lo strato epiteliale che copre il glomerulo si continua con l epitelio viscerale della capsula di Bowman. Le cellule dello strato epiteliale hanno una strana forma che somiglia a quella di un polipo, possiedono numerosi prolungamenti o foot processes (i.e., podociti) che poggiano saldamente sulla membrana basale. Questi foot processes formano gli slit pores attraverso cui passa il filtrato glomerulare. La membrana basale è formata da un insieme di fibre di collageno, glicoproteine, e mucopolisaccaridi.

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17 Poichè gli strati endoteliali ed epiteliali del capillare glomerulare hanno strutture porose, è la membrana basale a determinare la selettività della permeabilità glomerulare. Gli spazi tra le fibre che costituiscono la membrana basale, rappresentano i pori di un filtro e sono loro a costituire la selettività della barriera di permeabilità glomerulare in funzine della grandezza delle molecole che la devono superare.

18 Il diametro dei pori nella membrana basale impedisce normalmente ai globuli rossi e alle proteine plasmatiche di passare attraverso la membrana glomerulare nel filtrato. E ormai certo che l epitelio giochi un ruolo importante nel produrre i componenti della matrice, inoltre è probabile che le cellule epiteliali siano attive nel produrre il materiale della membrana basale ne corso della loro vita.

19 Alterazioni della struttura e della funzione della membrana basale glomerulare sono responsabili del passaggio di proteine e globuli rossi nel filtrato, come si verifica in molte forme di glomerulopatie. Un altra componente molto importante del glomerulo è il mesangio. In alcune aree, l epitelio capillare e la membrana basale non rivestono completamente ciascun capillare. Le cellule mesangiali, giacendo tra le anse glomerulari, provvedono al sostegno del glomerulo in queste aree.

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21 Le cellule mesangiali producono un sostanza intercellulare simile a quella della membrana basale. Questa sostanza ricopre le cellule endoteliali laddove non son coperte dalla membrana basale. Le cellule mesangiali possiedono (o possono sviluppare) proprietà fagocitarie per cui possono rimuovere materiali macromolecolari che entrano negli spazi intercapillari.

22 Le cellule mesangiali hanno anche proprietà contrattili in risposta a una serie di peptidi e si ritiene possano contribuire alla regolazione del flusso ematico glomerulare Nel glomerulo normale, l area mesangiale è ristretta e contiene solo poche cellule. Iperplasia mesangiale e aumentata produzione di matrice mesangiale si verifica in numerose glomerulopatie.

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24 Componenti tubulari del Nefrone Nel nefrone il tubulo si divide in quattro segmenti: un segmento molto contorto chiamato tubulo convoluto prossimale che drena la capsula di Bowman; una struttura sottile a forma di ansa chiamata ansa di Henle; una porzione contorta distale chiamata tubulo convoluto distale e la parte finale del segmento chiamata tubulo collettore che si unisce ad altri numerosi tubuli per raccogliere il filtrato. Il filtrato passa attraverso ciascuno di questi segmenti prima di raggiungere la pelvi del rene.

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26 I nefroni possono essere raggruppati in due categorie. Circa l 85% dei nefroni ha origine nella parte superficiale della corteccia e sono chiamati nefroni corticali. Questi hanno anse di Henle corte e spesse che si addentrano soltanto per un breve tratto nella midollare. Il rimanente 15% sono chiamati nefroni juxtamedullari. Questi originano nella parte più profonda della corticale ed hanno anse di Henle più sottili e più profonde che penetrano l intera lunghezza della midollare.

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28 FORMAZIONE DELL URINA La formazione dell urina presume la filtrazione di sangue da parte del glomerulo per formare l ultrafiltrato di urina,il riassorbimento tubulare di elettroliti e nutrienti necessari a mantenere l omeostasi dell ambiente interno del nostro organismo e l eliminazione dei materiali di scarto.

29 La formazione dell urina comincia con la filtrazione di plasma essenzialmente privo di proteine attraverso i capillari glomerulari nello spazio di Bowman. Il movimento di liquido attraverso I capillari glomerulari è determinato dagli stessi fattori (i.e., pressione di filtrazione capillare, pressione colloidale osmotica e permeabilità capillare) che garantiscono il passaggio di liquido attraverso altri capillari nel corpo.

30 Il filtrato glomerulare ha una composizione chimica simile al plasma, ma è quasi privo di proteine dal momento che le grosse molecole non attraversano la parete capillare. Si formano circa125 ml di filtrato al minuto. Questo è chiamato velocità di filtrazione glomerulare (VFG). La velocità di filtrazione può variare da pochi millilitri per minuto ad anche 200 ml/minuto.

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33 La dislocazione del glomerulo tra due arteriole permette di mantenere un sistema ad elevata filtrazione La pressione di filtrazione glomerulare (circa 60 mm Hg) nel glomerulo è quasi due tre volte più alta di quella degli altri letti capillari del nostro organismo. La pressione di filtrazione e la VFG sono regolati dalla contrazione e dal rilasciamento delle arteriole afferenti ed efferenti.

34 La contrazione dell arteriola efferente aumenta la resistenza al deflusso dal glomerulo, la pressione intraglomerulare e la VFG. La contrazione dell arteriola afferente causa una riduzione del flusso ematico glomerulare, della pressione di filtrazione glomerulare e della VFG. Le arteriole afferente ed efferente sono innervate dal sistema nervoso simpatico e sono sensibili ad una serie di ormoni vasoattivi, incluso l angiotensina II.

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36 Riassorbimento e Secrezione Tubulare Dalla capsula di Bowman, il filtrato procede nei segmenti tubulari del nefrone. Durante il suo percorso la composizione del filtrato cambia considerevolmente a causa del trasporto tubulare di acqua e soluti. Il trasporto tubulare consiste nel riassorbimento di sostanze dal liquido tubulare nel sangue, ovvero nella secrezione di sostanze dal sangue nel liquido tubulare.

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39 I meccanismi di tasporto attraverso la membrana cellulare epiteliale tubulare sono simili a quelli di altre membrane cellulari e comprendono meccanismi di trasporto attivo e passivo. L acqua e l urea sono assorbiti passivamente lungo gradienti di concentrazione. Sodio, potassio, cloro, calcio, ioni fosfato, così come acido urico, glucosio e aminoacidi sono riassorbiti mediante meccanismi di trasporto attivo.

40 CO-/CONTROTRASPORTO

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42 Alcune sostanze come idrogeno e potassio sono secreti nel liquido tubulare. In condizioni di normalità, circa 1 ml dei 125 ml di filtrato glomerulare che si formano al minuto viene escreto con le urine. Gli altri 124 ml sono riassorbiti nei tubuli. Ciò significa che viene escreta un media di circa 60 ml urine/hour.

43 Tubulo Prossimale Circa il 65% di tutti i processi riassorbitivi e di secrezione del sistema tubulare ha luogo nel tubulo prossimale. A questo livello avviene il quasi completo riassorbimento di importanti sostanze nutritive come il glucosio, amino acidi, lattato e vitamine idrosolubili. Elettroliti come il sodio, potassio, cloro e bicarbonato sono riassorbiti per il 65%80%.

44 Non appena i soluti muovono nelle cellule tubulari, la loro concentrazione nel lume tubulare si riduce generando un gradiente di concentrazione per il riassorbimento osmotico di acqua e urea. Il tubulo prossimale è altamente permeabile all acqua e il movimento osmotico dell acqua si verifica così rapidamente, che la differenza di concentrazione dei soluti tra l uno e l altro lato della membrana è raramente più di poche milliosmoli.

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46 In alcune circostanze,la quantità di sostanza filtrata nel glomerulo eccede il suo trasporto massimo. Per esempio,quando la glicemia è molto elevata come nel diabete non controllato, la quantità di zucchero filtrata nel glomerulo spesso è maggiore del trasporto massimo tubulare (circa 320 mg/minuto) e il glucosio si ritrova nelle urine.

47 TRANSPORT MAXIMUM AND THRESHOLD

48 L ansa di Henle L ansa di Henle è divisa in tre segmenti: il segmento sottile discendente, il segmento sottile ascendente e il segmento spesso ascendente. Ciascuna di questi segmenti ha struttura e proprietà funzionali speciali. Il liquido che entra nell ansa di Henle è isoosmotico al plasma, ma diventa ipo-osmotico procedendo attraverso l ansa. Il tratto sottile discendente è altamente permeabile all acqua e moderatamente permeabile all urea, sodio e altri ioni.

49 Il tratto ascendente, al contrario di quello discendente, è impermeabile all acqua. Appena il fluido muove lungo il tratto discendente, l acqua viene riassorbita fino a che l osmolalità del liquido tubulare non raggiunge l equilibrio con il liquido interstiziale che è più ipertonico. Mel tratto ascendente che è impermeabile all acqua, sono riassorbiti I soluti, ma questi non possono essere seguiti dall acqua; come risultato, il liquido tubulare diventa sempre più diluito, spesso raggiungendo un osmolalità di 100 mosm/kg di H2O a livello del tubulo contorto distale, a confronto con 285 mosm/kg di H2O del plasma.

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51 Il segmento spesso dell ansa di Henle comincia in quel tratto ascendente dove le cellule epiteliali diventano ispessite. Come il tratto sottile ascendente,ascending limb, questo segmento è impermeabile all acqua. Il segmento spesso contiene un sistema di cotrasporto Na++-K+-2CI-. Questo sistema interessa il cotrasporto di sodio e potassio caricati positivamente accompagnati da due ioni di cloro a carica negativa.

52 Il gradiente per mettere in opera questo sistema di cotrasporto è fornito dalla pompa baso-laterale sodio-potassio che mantiene basse le concentrazioni di sodio intracellulare. Il continuo riassorbimento di cloruro di sodio dal tratto ascendente dell ansa di Henle ed il continuo influsso di cloruro di sodio dal tubulo prossimale nell ansa di Henle serve a trattenere I soluti nell interstizio midollare, contribuendo all elevata osmolalità in questa parte del rene.

53 Circa il 20%- 25% del carico di sodio filtrato, potassio e cloro è riassorbito nel tratto spesso dell ansa di Henle. Il movimento di questi ioni fuori dai tubuli, determina lo sviluppo di un potenziale di transmembrana che favorisce il riassorbimento passivo di piccoli cationi divalenti come il calcio e il magnesio. L inibizione del trasporto di sodio nel tratto spesso dell ansa di Henle da parte dei diuretici dell ansa, causa un aumento dell escrezione urinaria di questi ioni divalenti oltre a quella del cloruro di sodio.

54 Il termine controcorrente si riferisce a un flusso di fluido in direzioni opposte in strutture adiacenti. C è un continuo scambio di soluti tra anse di Henle adiacenti ascendenti e discendenti e tra sezioni ascendenti e discendenti dei vasa recta. Grazie a questi processi di scambio, nell interstizio della midollare renale si raccoglie un alta concentrazione di particelle osmoticamente attive (circa 1200 mosm/kg di H2O).

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56 La presenza di queste particelle osmoticamente attive nell interstizio midollare che circonda I tubuli collettori midollari, facilita il riassorbimento di acqua mediato dall ormone antidiuretico (ADH).

57 Tubulo Convoluto Distale Come il tratto ascendente dell ansa di Henle,il tubulo contorto distale è relativamente impermeabile all acqua e il riassorbimento di cloruro di sodio da parte di questo segmento diluisce ulteriormente il liquido tubulare. Il riassorbimento di sodio avviene tramite un meccanismo di cotrasporto sodio e cloro. Circa il 10% del cloruro di sodio filtrato viene riassorbito in questa sezione del tubulo.

58 A differenza del tratto spesso ascendente dell ansa di Henle, nè il calcio, nè il magnesio sono riassorbiti passivamente in questo segmento del tubulo. Gli ioni calcio sono invece riassorbiti attivamente in un processo che è largamente regolato dall ormone paratiroideo e forse dalla vitamina D. Il tratto ascendente spesso dell ansa di Henle, il tubulo distale e il tubulo collettore corticale, sono spesso definiti come segmenti diluenti del tubulo.

59 Poichè I soluti sono riassorbiti da parte di questi segmenti, le urine diventano sempre più diluite, spesso raggiungendo un concentrazione osmolare che è uguale o inferiore a quella del plasma. Ciò permette l escrezione di acqua libera dal nostro corpo.

60 Ultima porzione del Tubulo Distale e Tubulo Collettore Corticale La porzione terminale del tubulo distale e il tubulo collettore corticale costituiscono il sito dove l aldosterone esercita la sua azione sul riassorbimento di sodio e la secrezione di potassio. Sebbene responsabile per soltanto il 2% 5% del riassorbimento di cloruro di sodio, questo sito è largamente responsabile della concentrazione finale di sodio nelle urine. La porzione terminale del tubulo distale con il tubulo collettore corticale è il principale sito della regolazione dell escrezione di potassio.

61 Quando l organismo ha a che fare con un eccesso di potassio, come nel caso di una dieta ricca di questo ione, la quantità di potassio secreta a questo livello può superare la quantità filtrata nel glomerulo. Il meccanismo alla base del riassorbimento di sodio e di secrezione del potassio in questa sezione del rene è distinto da quello di altri segmenti tubulari.

62 Questo segmento tubulare è composto da due tipi di cellule, le cellule principali e le cellule intercalate. Le cellule principali riassorbono sodio e acqua dal lume tubulare e secernono potassio. Le cellule intercalate riassorbono potassio e secernono idrogeno nel lume tubulare. Le cellule principali usano canali separati per il trasporto di sodio e potassio piuttosto che un meccanismo di controtrasporto. L aldosterone è ritenuto esercitare il suo effetto sul trasporto di sodio e potassio aumentando il numero di canali ionici e la funzione della pompa basolaterale sodiopotassio.

63 Dotto Collettore Midollare L epitelio del dotto collettore midollare è in grado di resistere a cambiamenti estremi della pressione osmotica e del ph del liquido tubulare. E a questo livello che le urine possono diventare altamente concentrate, altamente diluite, altamente alcaline, ovvero altamente acide. Durante I periodi di eccesso di introduzione idrica o di disidratazione, I reni giocano un ruolo importante nel mantenimento del bilancio idrico.

64 L ADH esercita il suo effetto nel dotto collettore midollare. L ADH mantiene il volume extracellulare riportando acqua al compartimento vascolare e producendo urine concentrate mediante la rimozione di acqua dal filtrato tubulare. Gli osmorecettori dell ipotalamo avvertono l aumento dell osmolalità dei fluidi extracellulari e stimolano la liberazione di ADH da parte dell ipofisi posteriore.

65 La permeabilità dei dotti collettori all acqua è determinata soprattutto dalla concentrazione di ADH. Nell esercitare il suo effetto, l ADH, anche conosciuto come vasopressina, si lega ai propri recettori sul versante ematico delle cellule tubulari. Il legame ADH-recettori causa l inserzione di canali dell acqua nella membrana cellulare sul lato lumunale delle cellule tubulari, producendo un marcato aumento della permeabilità all acqua.

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67 Dopo che I tubuli collettori sono stati resi permeabili all acqua, questa furiesce dal lume tubulare nell interstizio iperosmotico dell area midollare, dove entra nei capillari peritubulari per ritornare nel sistema vascolare. In assenza di ADH I canali dell acqua vengono rimossi. Le cellule tubulari perdono la loro permeabilità all acqua e si forma urina diluita.

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69 REGOLAZIONE DEL FLUSSO EMATICO RENALE Nell adulto I reni sono perfusi da ml di sangue per minuto, ovvero dal 20% al 25% della gettata cardiaca. Questa grande quantità di sangue è necessaria per filtrare e rimuovere prodotti di degradazione. Piuttosto che per soddisfare le esigenze metaboliche del rene. Meccanismi di feedback intrinseci al rene mantengono costanti la VFG e il flusso plasmatico renale a fronte delle variazioni di pressione arteriosa.

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71 L. Gabriel Navar and L. Lee Hamm

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75 Regolazione de tono arteriolare afferente ed efferente Costrittori angiotensina II adenosina norepinefrine endotelina Dilatatori prostaglandine ossido nitrico bradikinina

76 Misurazione della VFG Concetto di Clearance : per clearance di una sostanza si intende la quantità di plasma che viene depurata della sostanza stessa ogni minuto. La sostanza la cui clearance viene usata per misurare la VFG deve essere inerte, facilmente filtrata, nè secreta e nè riassorbita. Inulina, creatinina, iotalamato, EDTA, DTPA Ccreatinina = (Ucr V) / Pcr

77 Stima della VFG tramite la formula di Cockcroft-Gault GFR (maschi) = (140 - età in aa) x lean BW in kg Creat. sierica in mg/dl x 72 GFR (donne) = valore per gli uomini x 0.85

78 Clearance dell inulina

79 Clearancedell acido paraaminoippurico (misurazione del flusso ematico renale)