IPERFENILALANINEMIA MALIGNA: l'esperienza dell'unità Operativa Complessa di Malattie Metaboliche Ereditarie di Padova

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1 Padova, 3 3 PKU-DAY 16 gennaio 2010 IPERFENILALANINEMIA MALIGNA: l'esperienza dell'unità Operativa Complessa di Malattie Metaboliche Ereditarie di Padova Dott.ssa Monica Del Rizzo Le diverse forme di fenilchetonuria FENILCHETONURIA CLASSICA dietoterapia + miscele aminoacidiche FENILCHETONURIA LIEVE dietoterapia ± miscele FENILCHETONURIA MODERATA BH4 IPERFENILALANINEMIA BENIGNA dieta libera IPERFENILALANINEMIA MALIGNA...

2 La FENILCHETONURIA è una malattia metabolica ereditaria, determinata dal deficit dell'enzima fenilalanina idrossilasi, che a livello epatico trasforma l'aminoacido fenilalanina (Phe) in tirosina (Tyr). Phe Tyr Questo deficit comporta l'accumulo di fenilalanina e dei suoi metaboliti nel plasma; essi attraversano la barriera ematoencefalica e determinano danni al cervello. La fenilchetonuria moderata risponde alla terapia con BH4 Che cos'è BH4? BH4 è una piccola molecola presente nel nostro organismo, con diverse funzioni. BH4 è il cofattore dell'enzima fenilalanina idrossilasi. È necessario all'enzima per funzionare correttamente. Perchè allora alcune forme di fenilchetonuria rispondono alla terapia con BH4? Quando l'enzima fenilalanina idrossilasi non è assente, ma è presente con funzione ridotta, e BH4 è presente a normali livelli, se fornisco ulteriore BH4 l'enzima lavora di più

3 Ritorniamo all'iperfenilalaninemia MALIGNA... In questo caso, non è l'enzima ad essere difettoso, ma il cofattore... In questi pazienti è alterato il metabolismo di BH4 Quindi questi pazienti non hanno quantità sufficienti di BH4 Le patologie sono: Difetto di GTP-cicloidrolasi Difetto di PTPS Difetto di DHPR (non il difetto il fenilalanina idrossilasi!!!) Ritorniamo all'iperfenilalaninemia MALIGNA... NB: anche queste sono malattie metaboliche ereditarie autosomiche recessive, ossia entrambi i genitori sono portatori della malattia Gene mutato Gene normale

4 Perchè MALIGNA? BH4 non è solo il cofattore per l'enzima fenilalanina idrossilasi......ma anche per 2 enzimi che nel sistema nervoso centrale provvedono alla sintesi di alcuni importanti neurotrasmettitori: dopamina e serotonina Fenilalanina (>120 µmol/l) I neurotrasmettitori sono sostanze che servono alle cellule nervose per comunicare tra loro Perchè MALIGNA? se la malattia non viene riconosciuta e trattata, il bambino sviluppa, entro il quarto-sesto mese di vita, segni neurologici gravi, dovuti alla carenza di questi neurotrasmettitori

5 A cosa servono dopamina e serotonina? La dopamina è un neurotrasmettitore implicato principalmente nel controllo dei movimenti volontari, ma anche nell'apprendimento e nel comportamento La serotonina svolge molte funzioni come neurotrasmettitore e come ormone, regolando l'appetito, il sonno, la memoria e l'apprendimento, la temperatura corporea, l'umore, il sistema cardiovascolare e la contrazione muscolare Come riconoscere questa forma? I bambini, con rare eccezioni, risultano positivi allo screening neonatale per PKU Tutti i neonati positivi allo screening vengono sottoposti a raccolta di un campione di urine per analizzare le PTERINE URINARIE: valori alterati permettono di riconoscere un'iperfenilalaninemia MALIGNA

6 E poi? In seconda battuta: si esegue una rachicentesi, ossia si preleva una piccola quantità di liquido cefalorachidiano mediante una puntura lombare per analizzare i NEUROTRASMETTITORI e le PTERINE LIQUORALI: valori alterati CONFERMANO LA DIAGNOSI A questo punto, come si interviene? Innanzitutto cerchiamo di controllare l'iperfenilalaninemia, fornendo BH4 Phe è ben controllata con basse dosi di BH4 nei deficit di sintesi del cofattore (deficit di GTPcicloidrolasi e PTPS) Nel deficit di DHPR invece Phe può essere controllata con dietoterapia. L uso di BH4 ad alte dosi è controverso Inoltre, siccome BH4 non supera efficacemente la barriera ematoencefalica, è necessario fornire SOSTITUTI DEI NEUROTRASMETTITORI BH4

7 Il follow-up 1. Controllo dei valori plasmatici di fenilalanina 2. Controlli clinici frequenti per valutare la crescita, lo sviluppo psicomotorio, la presenza di sintomi tipici della malattia 3. Controlli periodici dei valori di neurotrasmettitori, tanto più frequenti quanto più piccolo è il bambino NB: i primi mesi di vita sembrano i più importanti nel determinare la prognosi! L'esperienza di Padova a confronto con la letteratura esistente...

8 I nostri pazienti Sono stati diagnosticati e seguiti 8 pazienti, di età compresa tra i 10 mesi e i 18 anni, così distribuiti: 3 pazienti affetti da deficit di GTP-cicloidrolasi 2 pazienti affetti da deficit di PTPS 3 pazienti affetti da deficit di DHPR Considerazioni epidemiologiche Incidenza di PKU nel Triveneto: 1: nuovi nati (nella regione Veneto nascono ogni anno circa 5-6 bambini affetti) In Europa e USA viene stimata una proporzione di iperfenilalaninemia maligna pari a 1-2% del totale delle PKU Dati di Padova: 1) i pazienti affetti da iperfenilalaninemia maligna sembrano essere circa il 7% del totale di PKU nel Triveneto 2) elevata frequenza di deficit di GTP cicloidrolasi; tutti i pazienti provengono dalla Provincia di Treviso

9 Considerazioni diagnostiche Da diversi anni il laboratorio dell'u.o.c. di Malattie Metaboliche Ereditarie di Padova ha messo a punto le metodiche per la diagnosi delle forme maligne (in precedenza i campioni di urine e di liquido cerebrospinale venivano inviati all'estero) Questo permette, nell'arco di pochi giorni, di diagnosticare o di escludere un difetto del metabolismo di BH4 nei neonato risultati positivi allo screening per PKU Considerazioni terapeutiche (1) Non esistono linee guida di terapia La terapia è molto complessa e va personalizzata Controllo dell'iperfenilalaninemia Non esistono indicazioni precise sui livelli ottimali di Phe (< 120 umol/l?)

10 Considerazioni terapeutiche (2) Tuttavia... Esistono delle perplessità nell'utilizzo di BH4 ad alte dosi nei pazienti con deficit di DHPR, poichè in questo caso non è carente la sintesi ma la rigenerazione del cofattore rischio di accumulo di BH4 e suoi metaboliti nel sistema nervoso centrale, con effetti non noti GTP GTP-cicloidrolasi Diidroneopterina trifosfato PTPS 6-Piruvoil-tetraidropterina DHPR TETRAIDROBIOPTERINA qbh2 SR Pterina- 4a-carbinolamina Fenilalanina Tirosina Triptofano PAH TH TPH Tirosina L-DOPA 5-OH-triptofano Dopamina Serotonina

11 Considerazioni terapeutiche (3) Neurotrasmettitori È necessario aggiungere dei neurotrasmettitori, ossia L-dopa (Sirio ) ed eventualmente 5-OH-triptofano (TriptoOH o Pineal ), a dosaggi che vanno individualizzati sul paziente Considerazioni sul follow-up (1) Eseguiamo controlli periodici dei valori plasmatici di Phe mediante prelievo venoso o spot di sangue su carta bibula Phe Gli intervalli tra i controlli sono più prolungati per i pazienti con deficit di GTPCH e PTPS, più ravvicinati per i pazienti con deficit di DHPR

12 Considerazioni sul follow-up (2) Prolattina Il livelli di prolattina sono legati alla quantità di Dopamina; I valori di PRL sono dunque utili nella diagnosi e possono essere utili nel controllo dellla terapia con L- Dopa in alcuni difetti PRL DOPAMINA PRL non è tuttavia un indice preciso e assoluto. Considerazioni sul follow-up (3) Neurotrasmettitori È necessaria una rivalutazione periodica dei valori di neurotrasmettitori liquorali, con tempistiche che variano a seconda 1.dell'età del paziente (controlli più frequenti nei pazienti più piccoli), 2. della patologia di base 3. e della sintomatologia

13 Considerazioni sul follow-up (4) Valutazioni cliniche Osserviamo periodicamente nei pazienti l'andamento della crescita, dello sviluppo psicomotorio e la presenza di sintomi come disturbi del movimento, salivazione, irritabilità, alterazioni del sonno. Rileviamo eventuali alterazioni dell'esame neurologico. Considerazioni sul follow-up (5) Valutazioni neurocognitive Abbiamo osservato l'importanza di valutare periodicamente, anche nei pazienti con migliore controllo della sintomatologia, eventuali carenze nella capacità di apprendimento, nella memoria, nel linguaggio, nel comportamento. Tali valutazioni sono possibili, grazie alla presenza nello staff della psicologa, Dott.ssa Chiara Cazzorla, mediante l'applicazione di specifici test ai pazienti.

14 Prospettive per il futuro Introduzione di nuovi farmaci che permettano un migliore rilascio di L-dopa (in modo da evitare i fenomeni on-off), anche per l età pediatrica Utilizzo di farmaci che permettano un risparmio di neurotrasmettitori