Attività fisica e stress cellulare: la ricetta dell eterna giovinezza?

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1 Attività fisica e stress cellulare: la ricetta dell eterna giovinezza? Claudio Stefanelli Dipartimento di Biochimica Università di Bologna Istituto Nazionale per la Ricerca Cardiovascolare

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5 Invecchiamento (a livello di organismo) Progressivo declino delle capacità fisiologiche (fisiche e intellettive) Modifiche nella composizione dei tessuti Aumentata suscettibilità alle malattie (infezioni, atrofia muscolare, funzionalità cardiaca, cancro, neurodegenerazione, malattie metaboliche) Ridotta capacità di rispondere e adattarsi a stimoli esterni Perdita di omeostasi

6 AGING HEALTH AGING LIFE SPAN LONGEVITY HEALTH LONGEVITY (EULONGEVITY) capacità fisiologiche Durata della vita

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8 GERONTOLOGY RESEARCH GROUP Los Angeles, New York, Washington, D.C., Atlanta

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10 Jeanne-Louise Calment [ ] Habib Miyan. La sua carta della pensione (maturata nel 1939!!!) certificava come data di nascita il 20 Maggio E morto nel 2008 (129 anni?)

11 Modelli per lo studio dell invecchiamento Saccharmyces Cerevisiae (muffa unicellulare) Caenorhabditis Elegans (nematode: verme microscopico) Drosophila Melanogaster (insetto: moscerino) Topo Uomo

12 IL LISOSOMA E DEPUTATO ALLA DIGESTIONE DI PROTEINE E ORGANULI CELLULARI IL MITOCONDRIO E LA CENTRALE ENERGETICA DELLA CELLULA

13 TEORIE SULL INVECCHIAMENTO MODELLO STOCASTICO Accumulo di mutazioni (accumulo di proteine mutate a causa di mancanza di selezione) Modificazione di proteine ( ossidazione, glicosilazione, lipidazione, formazione di aggregati) Ridotta attività del sistema Ubiquitina/Proteasoma (ridotta degradazione di proteine cellulari) Radicali liberi/dna mitocondriale (stress ossidativo con danni al DNA mitocondriale) MODELLO GENETICO L invecchiamento è parte di un programma, geneticamente controllato, come lo sviluppo, il differenziamento e la morte cellulare, nell ambito di una durata della vita predefinita.

14 Invecchiamento (a livello molecolare/cellulare) L invecchiamento è un processo multifattoriale caratterizzato dall accumulo di macromolecole e organuli cellulari difettosi Accumulo di aggregati proteici e proteine modificate Cambiamento della velocità dei processi di turn-over e modificazione post-traduzionale di numerose proteine Cambiamento nell espressione di specifici geni Accumulo di mitocondri e altri organuli malfunzionanti Perdita di omeostasi

15 L invecchiamento è caratterizzato dall accumulo di macromolecole e organuli difettosi (specialmente mitocondri) e dall incapacità di eliminarli

16 Fattori che possono modificare il processo di invecchiamento EUCARIOTI INFERIORI: La durata della vita è aumentata da Stress metabolico: RESTRIZIONE CALORICA Aumentata espressione di proteine deputate alla risposta agli stress cellulari (stress metabolico, stress ossidativo) Diminuita espressione di proteine deputate alla crescita cellulare MAMMIFERI: La durata della vita sembra influenzata in modo analogo dagli stessi meccanismi visti negli organismi più semplici, che influiscono anche sullo sviluppo delle patologie caratteristiche dell invecchiamento

17 Sirtuine Le Sirtuine sono gli omologhi nei mammiferi del prodotto del gene silent information regulation-2 (Sir2) del Saccharomyces cerevisiae LE SIRTUINE SONO CLASSIFICATE COME ISTONE DEACETILASI DI CLASSE III Sono enzimi che deacetilano numerose proteine cellulari (test!), levando loro un gruppo acetile legato all amminoacido Lisina e usando come cofattore il NAD+ Sono attivate: - dalla RESTRIZIONE CALORICA e da svariati stress cellulari (incluso l esercizio fisico) - da molecole naturali con effetto anti-aging come il RESVERATROLO

18 Nei mammiferi sono note 7 sirtuine: SirT1 SirT7 LOCALIZZAZIONE CELLULARE DELLE SIRTUINE SIRT1 nucleo citosol SIRT2 citosol SIRT3 nucleo mitocondrio SIRT4 mitocondrio SIRT5 mitocondrio SIRT6 nucleo SIRT7 nucleo

19 Handling stress. SIRT1 is a deacetylase that is activated by a variety of stressors and targets transcriptional regulators including p53, NF-kB, HSF1, FOXO1, 3, and 4, and PGC-1. These factors then control adaptive responses that modulate life span. AC, acetyl group. SCIENCE 2009

20 Differenti tipi di stress convergono su SIRT1 che poi regola numerosi effettori della risposta allo stress INIBIZIONE DEL PROCESSO DI INVECCHIAMENTO

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22 AMPK : Proteina chinasi attivata da AMP AMPK: appartiene ad una famiglia di enzimi altamente conservati che vengono attivati in risposta a stress metabolico E CONSIDERATA IL PRINCIPALE REGOLATORE DEL METABOLISMO ENERGETICO E DELLA RISPOSTA A NUMEROSI STRESS

23 L attivazione della AMPK : attiva vie metaboliche deputate alla produzione di ATP - inibisce vie metaboliche che consumano energia La AMPK ha un azione insulinosimile sull assorbimento e l uso del glucosio ma inibisce l effetto anabolico dell insulina

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26 ESERCIZIO AEROBICO AMPK SIRT1 AMPK SIRT1 PGC1-α Biogenesi mitocondri + Mitocondri Capacità aerobica

27 Summary of role of major mitochondrial regulators on lifespan and aging. CR= Restrizione Calorica I fattori che preservano la funzionalità dei mitocondri rallentano l invecchiamento Ageing Research Reviews July 2009

28 Fattori che possono modificare il processo di invecchiamento EUCARIOTI INFERIORI: La durata della vita è aumentata da Stress metabolico: RESTRIZIONE CALORICA Aumentata espressione di proteine deputate alla risposta agli stress cellulari (stress metabolico, stress ossidativo) Diminuita espressione di proteine deputate alla crescita cellulare MAMMIFERI: La durata della vita sembra influenzata in modo analogo dagli stessi meccanismi visti negli organismi più semplici, che influiscono anche sullo sviluppo delle patologie caratteristiche dell invecchiamento

29 Molti fattori in grado di rallentare l invecchiamento rallentano la crescita cellulare e inibiscono anche la crescita delle cellule tumorali La proteina TOR (Target Of Rapamycin) è il principale regolatore della sintesi proteica E attivata in risposta a svariati stimoli di crescita (ipertrofica e iperplastica) sia fisiologici che patologici Negli eucarioti inferiori la riduzione della sua attivazione raddoppia la vita (aumento della longevità)

30 mtor : mammalian Target Of Rapamycin La sua attivazione aumenta la sintesi proteica (proliferazione e/o ipertrofia) ATTIVATO DA: IGF-1 Insulina Abbondanza di nutrienti Fattori di crescita INIBITO DA: AMPK RESTRIZIONE CALORICA SINTESI PROTEICA

31 Nel topo, la riduzione della attivazione di mtor attraverso l inibizione della via di segnalazione attivata da INSULINA E IGF-1, aumenta la durata della vita fino al 60% anche se i topi sono obesi e sviluppano resistenza all insulina Insulina, IGF-1 LONGEVITA mtor

32 INIBIZIONE DI mtor ATTIVITA FISICA STRESS METABOLICO LIMITAZIONE NUTRIENTI ATTIVAZIONE DI mtor IGF-1 INSULINA ABBONDANZA DI NUTRIENTI IPERTROFIA PROLIFERAZIONE INVECCHIAMENTO

33 L AUTOFAGIA E IL PROCESSO CELLULARE SU CUI SEMBRANO CONVERGERE MOLTI SEGNALI CHE REGOLANO IL PROCESSO DI INVECCHIAMENTO

34 NEL PROCESSO DI AUTOFAGIA ORGANULI DANNEGGIATI, AGGREGATI PROTEICI E ALTRE STRUTTURE SONO INGLOBATI IN UN VACUOLO (AUTOFAGOSOMA) CHE POI SI FONDE A UN LISOSOMA, DOVE AVVIENE LA DIGESTIONE E IL RICICLAGGIO DEL CONTENUTO L AUTOFAGIA E IL PRINCIPALE MECCANISMO DI ELIMINAZIONE DI PROTEINE E ORGANULI DANNEGGIATI (SPECIALMENTE MITOCONDRI) L AUTOFAGIA CONTRIBUISCE A MANTENERE L OMEOSTASI CELLULARE

35 INIBITO DA mtor IL PROCESSO RICHIEDE MOLTI PASSAGGI E MOLTE PROTEINE CHE SONO REGOLATI DA DIVERSI EFFETTORI

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37 EXERCISE METABOLIC STRESS AMPK EXERCISE METABOLIC STRESS

38 CELLULAR STRESS, EXERCISE, NUTRIENTS REGULATORY PROTEINS