Ormoni coinvolti nella regolazione della funzione

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Vittore Carletti
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1 Ormoni coinvolti nella regolazione della funzione cellulare ossea

2 OMEOSTASI del CALCIO Carico di calcio giornaliero filtrato t

3 Funzioni dello scheletro STRUTTURALI METABOLICHE Locomozione Protezione Magazzino di calcio, fosforo e carbonati

4 Tipi di ossa nello scheletro adulto CORTICALE OSSA LUNGHE 80% DI TUTTE LE OSSA TRABECOLARE VERTEBRE PELVI SISTEMI HAVERSIANI ALTRE OSSA PIATTE METAFISI DELLE OSSA LUNGHE

5 Il modellamento osseo produce la crescita dello scheletro e le variazioni nella forma dell osso. Il rimodellamento consiste nella rimozione i e nel ricambio delle estrutture uescheletriche ee c egià presenti pese Il ciclo di rimodellamento osseo inizia con l attivazione della linea cellulare osteoblastica, attivazione che può coinvolgere gli osteociti ed i preosteoblasti del midollo

egià presenti pese Il ciclo di rimodellamento osseo inizia con l attivazione della linea

6 QUIESCENTI ATTIVI OSTEOBLASTI Formazione ossea endocondrale Osteoblasti attivi che depongono la matrice ossea che progressivamente calcifica

7 Rimodellamento osseo Riassorbimento Inversione Migrazione di proteosteoblasti mononucleari differenziati verso la superficie dell osso e differenziazione delle larghe cellule osteoclastiche Cellule mononucleate della multinucleate li l linea monociti/macrofagi appaiono sulla superficie ossea e preparano la superficie ossea all azione azione di nuovi osteoblasti che determinano la formazione ossea (OSTEOPONTINA) Formazione Onde di osteoblasti appongono osso sino a che l osso riassorbito è completamente rimpiazzato i e nuove unità strutturali osse sono formate

superficie ossea e preparano la superficie ossea all azione azione di nuovi osteoblasti che determinano la formazione ossea (OSTEOPONTINA)

8 FASI DEL RIMODELLAMENTO OSSEO 1 QUIESCENZA: L OSSO CALCIFICATO E TAPPEZZATO DA UNO STRATO DI C. QUIESCENTI (LINING CELLS) 2 ATTIVAZIONE: COMPARSA DEI PRE-OSTEOCLASTI CHE RAGGIUNTA LA SUPERFICIE OSSEA DIVENTANO OSTEOCLASTI ATTIVI 3 RIASSORBIMENTO: GLI OSTEOCLASTI RIASSORBONO IL TESSUTO OSSEO CALCIFICATO ( 8 giorni) 4 INVERSIONE: GLI OSTEOCLASTI LASCIANO LA CAVITA DI RIASSORBIMENTO 5 FORMAZIONE: COMPARSA DI OSTEOBLASTI ATTIVI NELLA CAVITA DI RIASSORBIMENTO. DEPOSIZIONE DI NUOVO TESSUTO OSSEO 6 QUIESCENZA: L OSSO NEOFORMATO VIENE COPERTO DALLE LINING CELLS

RIASSORBIMENTO: GLI OSTEOCLASTI RIASSORBONO IL TESSUTO OSSEO CALCIFICATO ( 8 giorni) 4 INVERSIONE: GLI OSTEOCLASTI LASCIANO LA CAVITA DI

9 OSTEOBLASTI DIFFERENZIATI SONO COLLEGATI ATTRAVERSO GAP-JUNCTIONS E CONTENGONO UNA DENSA RETE DI RETICOLO ENDOPLASMATICO LISCIO ED UN VOLUMINOSO APPARATO DI GOLGI PRODUCONO COLLAGENE E PROTEINE NON COLLAGENE IN MODO ORIENTATO PRODUCONO COLLAGENE TIPO-1 E FOSFATASI ALCALINA IN QUANTITA MAGGIORE RISPETTO AD ALTRE CELLULE MESENCHIMALI LA MAGGIOR PARTE PRODUCE OSTEOCALCINA, UN LIMITATO NUMERO OSTEOPONTINA UNA VOLTA COMPLETATA LA LORO POSSIBILITA DI PRODURRE MATRICE ESSI SI IMBIBISCONO DI MATRICE E DIVENGONO OSTEOCITI, ANDANDO INCONTRO AD APOPTOSI

ALCALINA IN QUANTITA MAGGIORE RISPETTO AD ALTRE CELLULE MESENCHIMALI LA MAGGIOR PARTE PRODUCE OSTEOCALCINA, UN LIMITATO NUMERO

10 ENDOCRINOLOGIA DEL RIMODELLAMENTO OSSEO 1. Citochine ed ormoni che contribuiscono i a nascita ed apoptosi di osteoclasti ti ed osteoblasti 2. Meccanismi complessi che generano variazioni in nascita e morte delle cellule ossee OSTEOCLASTI OSTEOBLASTI riassorbimento BMU formazione RIMODELLAMENTO

11 UNITA MULTICELLULARE DI BASE (BMU) UN GRUPPO DI OSTEOCLASTI UN GRUPPO DI OSTEOBLASTI UN CAPILLARE CENTRALE UN SUPPORTO NERVOSO TESSUTO CONNETTIVO BMU 1-2x mm 1x10 6 operative nell adulto

12 BMU 1 2 PARAMETRI 4 3 VITADELLAUNITA MULTICELLLULARE DI BASE (BMU) ~ 6-9 MESI VELOCITA DI RIMODELLAMENTO ~ 25 µm/die VOLUME DI OSSO RIMPIAZZATO DA UNA SINGOLA BMU ~ mm 3 VITA DEGLI OSTEOCLASTI ~ 2 settimane VITA DEGLI OSTEOBLASTI ~ 3 mesi INTERVALLO TRA SUCCESSIVI RIMODELLAMENTI ~ 2-5 anni LIVELLO DI TURNOVER DELL INTERO SCHELETRO ~ 10% ANNO

0025 mm 3 VITA DEGLI OSTEOCLASTI ~ 2 settimane VITA DEGLI OSTEOBLASTI ~ 3 mesi

13 IL-1/IL-6/IL11 LIF ONCOSTATINA CNTF TNF GM-CSF M-CSF Ligando per c-kit FATTORI DI CRESCITA BMPs 2 / 4 OsF2/Cbfa1 IGF/IGF-BPs TGFβ PDGF CITOKINE corretta funzione della BMU fisiologico turnover osseo ORMONI SISTEMICI FGF Formazione Riassorbimento PTH 1,25(OH) 2 D 3 CALCITONINA STEROIDI TIROXINA GH MOLECOLE DI ADESIONE INTEGRINE SELETTINE CADERINE ADAMS

BMU fisiologico turnover osseo ORMONI SISTEMICI FGF Formazione Riassorbimento PTH

14 La regolazione della funzione cellulare ossea dipende dalla corretta omeostasi calcica La omestasi calcica è assicurata attraverso l azione di meccanismi di feed-back che rendono possibile, minuto per minuto, l aggiustamento intorno a concentrazioni plasmatiche di 0.1 mg/dl ( mmol/l) 44% legato all albumina e dunque non facilmente diffusibile. 9% complessato con citrato 47% calcio ionizzato

per minuto, l aggiustamento intorno a concentrazioni plasmatiche di 0.1 mg/dl (2.2-2.

15 Omeostasi del calcio ormoni coinvolti Ormone paratiroideo Vitamina D Calcitonina

16 PTH Polipeptide a catena singola di 84 aminoacidi di cui la parte amino terminale (i primi 34 AA) riveste importanza da un punto di vista biologico.

17 Il PTH è il principale regolatore della omeostasi del calcio Azioni biologiche del PTH (recettore legato a prot. G) Regola le concentrazioni ematiche di calcio e fosfato A livello osseo : riassorbimento (osteoblasti) A livello renale : escrezione e riassorbimento a livello tubulare del Ca ++, stimolo alla fosfaturia A livello intestinale : riassorbimento del Ca ++

G) Regola le concentrazioni ematiche di calcio e fosfato A livello osseo : riassorbimento

18 Anomalie della secrezione di PTH Ipersecrezione Riassorbimento osseo subperiosteale, con formazione di brown tumor a livello di cranio e bacino. Calcoli renali Adenoma delle paratiroidi (iperparatiroidismo primario) Ipocalcemia cronica da malassorbimento Insufficienza renale cronica secondario Trapianto renale (iperparatiroidismo terziario) Iposecrezione Aumento eccitabilità del sistema nervoso, parestesie, attacchi di tetania Resistenza (pseudoipoparatiroidismo)

Calcoli renali Adenoma delle paratiroidi (iperparatiroidismo primario) Ipocalcemia cronica da malassorbimento

19 Correlazione tra PTH e calcio

20 Cause di Ipercalcemia Iperparatirodismo primitivo iti Neoplasie maligne: metastasi ossee mieloma multiplo tumori secernenti ormoni ipercalmizzanti Tireotossicosi Morbo di Paget con immobilizzazione Immobilizzazione: paralisi spinale Intossicazione da vitamina D Intossicazione da vitamina A Milk-alkali syndrome Sarcoidosi e altre malattie granulomatose (TBC, berilliosi, ) Ipercalciuria Ipercalcemia familiare Uso di diuretici tiazidici Fase poliurica dell insufficienza renale acuta Morbo di Addison

da vitamina D Intossicazione da vitamina A Milk-alkali syndrome Sarcoidosi e altre malattie granulomatose (TBC, berilliosi, )

21 Manifestazioni dell Ipercalcemia NEUROLOGICHE: PSICHIATRICHE: letargia, confusione, irritabilità, stupore, coma depressione, allucinazioni, GASTROINTESTINALI: anoressia, nausea, vomito, stipsi CARDIOVASCOLARI: aumento contrattilità cardiaca, accorciamento sistole ventricolare RENALI: diabete insipido nefrogenico, alterata filtrazione glomerulare, nefrocalcinosi, nefrolitiasi

22 Adenoma Paratiroideo

23 CALCITONINA Effetto biologico della CT consiste nell inibire la mobilizzazione del calcio dalle ossa grazie alla soppressione dell attività osteoclastica polipeptide ipocalcemizzante di 32 aminoacidi di cui la parte amino terminale genera un circolo di 7 aminoacidi

24 MEN 1 MEN2 Cellule neuroendocrine che non originano dalla cresta neurale Paratiroidi Ipofisi Isole pancreatiche Cellule gastrointestinali Cellule neuroendocrine che originano dalla cresta neurale Cellule C della tiroide Cellule della midollare surrenalica Ipersecrezione di calcitonina

25 VITAMINA D Assunta con la dieta ma formata anche grazie alla conversione del 7- diidrocolesterolo in pre-vit. D e vitamina D3 (colecalciferolo) che avviene a livello cutaneo grazie all azione della luce.

26 Formazione del calcitriolo ad opera di Vit D2, Vit D3 e 25 idrossicolecalciferolo che si convertono nella forma ormonale attiva.

27 Anomalie della secrezione di Vit D Un deficit di Vit D (<2.5 µg/die) causa rachitismo nel bambino ed osteomalacia nell adulto, lto condizioni caratterizzate da difetto di calcificazione della matrice ossea e bassi livelli plasmatici di calcio

28 Somatotropo e IGFs Il sistema GH-IGF-1 ed IGF-2 sono importanti per la crescita scheletrica in particolare per la formazione ossea endocondrale. La loro azione dipende dalla disponibilità di IGF-BP (IGF-BP3)

29 Glucocorticoidi Hanno sia effetti inibitori ibi iche stimolatori i sulle cellule ossee. Essi sono essenziali per la differenziazione degli osteoblasti e sensibilizzano le cellule l ossee ai regolatori del rimodellamento osseo. La inibizione della formazione ossea è la maggiore causa della osteoporosi glucocorticoide-indotta

30 Omonisess Ormoni sessuali Hanno importanti effetti sulle ossa. Gli estrogeni influenzano lo sviluppo scheletrico in entrambi i sessi. Nella tarda pubertà gli estrogeni diminuiscono il turnover osseo inibendo il riassorbimento e sono necessari per la chiusura delle cartilagini di coniugazione. Essi influenzano molti fattori locali tra cui citochine e prostaglandine. Gli androgeni possono stimolarte la formazione ossea sia direttamente che indirettamente che indirettamente attraverso i loro effetti sulle cellule l muscolari adiacenti, i

31 Glucocorticoidi + - CT IGF1 Ormoni sessuali 1. PRECOCE RIASSORBIMENTO DA PARTE DI OSTEOCLASTI 2. RIASSORBIMENTO TARDIVO DA PARTE DI CELLULE MONONUCLEATE 3. FASE REVERSAL AD OPERA DEI PROOSTEOBLASTI 4. FORMAZIONE PRECOCE DI MATRICE DA PARTE DI OSTEOBLASTI 5. FORMAZIONE TARDIVA DI OSSO CON MINERALIZZAZIONE 6. COMPLETAMENTO DEL CICLO DI RIMODELLAMENTO 1. PRECOCE RIASSORBIMENTO DA PARTE DI OSTEOCLASTI 2. RIASSORBIMENTO TARDIVO DA PARTE DI CELLULE MONONUCLEATE 3. FASE REVERSAL AD OPERA DEI PROOSTEOBLASTI 4. - MONONUCLEATE VIT D PTH FORMAZIONE PRECOCE DI MATRICE DA PARTE DI OSTEOBLASTI 5. FORMAZIONE TARDIVA DI OSSO CON MINERALIZZAZIONE 6. COMPLETAMENTO DEL CICLO DI RIMODELLAMENTO

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