RACCOMANDAZIONI PER L USO DEGLI ANALGESICI NELLA TERAPIA DEL DOLORE

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1 RACCOMANDAZIONI PER L USO DEGLI ANALGESICI NELLA TERAPIA DEL DOLORE GRUPPO DI LAVORO COORDINAMENTO OSPEDALE-TERRITORIO SENZA DOLORE AZ.ULSS 14 ANNO

2 Chioggia (Ve), 2014 INTRODUZIONE La prima tappa del percorso diagnostico e terapeutico di un malato con sintomatologia dolorosa serve a discriminare tra due possibilità differenti: l episodio algico riferito dal malato si inquadra in una malattia nota e conosciuta da tempo, o può essere invece un episodio con caratteristiche e manifestazioni nuove, che pongono almeno il dubbio che non sia inquadrabile tout court nella malattia che già si conosce e alla quale sono stati attribuiti gli episodi dolorosi precedenti. Il primo passo di un approccio a un malato con sintomatologia dolorosa è quindi definire se l episodio contingente di dolore: sia inquadrabile nell ennesimo episodio di riacutizzazione di una malattia nota; rappresenti invece la cronicizzazione persistente di un processo evolutivo di una malattia inguaribile; rappresenti infine il primo episodio di una nuova malattia da inquadrare e diagnosticare. È evidente che nella scelta decisionale finale giocano due fattori che hanno, di volta in volta, un peso differente: da una parte, la complessità della malattia che sottende la sintomatologia algica presentata dal paziente e, dall altra, la sicurezza che il medico ha nello scegliere una terapia analgesica in generale e l esperienza che ha maturato nella gestione di una determinata patologia. La scelta di un farmaco analgesico non può essere fatta in modo empirico. L utilizzo delle scale analgesiche anche solo unidimensionali è un passo fondamentale e irrinunciabile per definire la strategia terapeutica in ogni singolo paziente. Le scale analgesiche unidimensionali sono di rapida somministrazione e quindi più facilmente utilizzabili anche in contesti ambulatoriali, dove la tempistica della visita medica è contingentata. Nella scelta del farmaco analgesico si deve sempre tenere conto dell intensità del dolore riferito dal paziente rilevata con la scala analgesica. Il medico deve sempre annotare nella cartella clinica l intensità del dolore riferita dal paziente all inizio del trattamento e valutare, dopo la somministrazione della terapia, se la sintomatologia dolorosa sia stata modificata dall assunzione di farmaci. Il paziente è il miglior conoscitore del proprio dolore, quindi 2

3 il medico e gli altri operatori sanitari (Infermiere, OSS) devono ascoltare con molta attenzione il racconto del paziente e credere a quanto questo dice. La scelta del farmaco analgesico deve tenere conto del tipo di dolore e delle sue caratteristiche, nonché dell intensità del sintomo, con la prescrizione di farmaci di intensità progressivamente maggiore con il crescere dell intensità del dolore. Una buona base di partenza per la scelta di un farmaco analgesico è l utilizzo della scala analgesica dell Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che stratifica in tre gradini i farmaci analgesici sulla base della loro potenza antidolorifica. Tale approccio, nato per il dolore oncologico, nel dolore cronico non neoplastico deve essere opportunamente modificato. Secondo la definizione della IASP (International Association for the Study of Pain, 1986): e dell'organizzazione Mondiale della Sanità (OMS, WHO), il dolore è : un esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole associata a danno tissutale, in atto o potenziale, o descritta in termini di danno. Esso non può essere descritto veramente come un fenomeno sensoriale, bensì deve essere visto come la composizione: di una parte percettiva (la nocicezione) che costituisce la modalita sensoriale che permette la ricezione ed il trasporto al sistema nervoso centrale di stimoli potenzialmente lesivi per l organismo, e di una parte esperienziale (quindi del tutto privata, la vera e propria esperienza del dolore) che è lo stato psichico collegato alla percezione di una sensazione spiacevole. L'esperienza del dolore è quindi determinata dalla dimensione affettiva e cognitiva, dalle esperienze passate, dalla struttura psichica e da fattori socio-culturali. Il dolore è fisiologico, un sintomo vitale/esistenziale, un sistema di difesa, quando rappresenta un segnale d allarme per una lesione tissutale, essenziale per evitare un danno; diventa patologico quando si automantiene, perdendo il significato iniziale e diventando a sua volta una malattia (sindrome dolorosa cronica) Dal punto di vista della durata temporale, il dolore è classificabile come: 1. Transitorio: vi è attivazione dei nocicettori, corpuscoli responsabili della trasmissione degli stimoli dolorosi, senza danno tissutale. Scompare con la cessazione dello stimolo. 2. Acuto: è un dolore nocicettivo, di breve durata in cui solitamente il rapporto di causa/effetto è evidente: nel dolore acuto, per effetto di una causa esterna o interna, si ha una fisiologica attivazione dei nocicettori. Si ha, in genere, un danno tissutale; il dolore scompare con la riparazione del danno. 3. Recidivo: come spesso si ha in pazienti con cefalea. 4. Persistente: la permanenza dello stimolo nocicettivo o della nocicezione rendono il dolore "persistente". 5. Cronico: dolore associato a profonde modificazioni della personalità e dello stile di vita del paziente che costituiscono fattori di mantenimento indipendenti dall'azione dei nocicettori. 3

4 Il dolore può avere due accezioni: utile e non utile; diventa utile quando esso rappresenta un campanello d'allarme e ci fa capire che siamo di fronte a un potenziale problema più o meno grave. Tutti i dolori che non fanno le veci di un campanello d'allarme sono inutili e devono essere soppressi; tali dolori sono rappresentati da tutti i tipi di dolore cronici, di qualunque natura essi siano, sia benigni che maligni. Dal punto di vista eziologico il dolore si può distinguere in : - dolore nocicettivo:basato primordialmente sull'irritazione dei sensori di dolore (nocicettori) e trasmissione degli impulsi (trasmissione di dolore) al sistema nervoso centrale; - dolore neuropatico : in seguito a lesioni del sistema nervoso periferico o del sistema nervoso centrale (es. dopo amputazione, paraplegia, infezioni da herpes, polineuropatia diabetica); - dolore funzionale: in seguito a disturbi funzionali come: - mal di schiena causato da impostura e movimenti abitudinali disfunzionali; - meccanismi psicosomatici e riflessivi vegetativi come: > Attivazione del sistema nervoso simpatico in stati di ansia > Attivazione del sistema nervoso parasimpatico in stati di depressione > Aumento di tono muscolare in situazioni di stress emotivo - dolore misto : associazione di dolore nocicettivo e neuropatico. Spesso in Ospedale i pazienti percepiscono il dolore come l esperienza più spiacevole e negativa del loro ricovero ospedaliero. In particolare nel dolore cronico spesso presente nelle malattie degenerative, neurologiche, oncologiche, specie nelle fasi avanzate e terminali di malattia, in quanto assume caratteristiche di dolore globale, legato a motivazioni fisiche, psicologiche e sociali, come evidenziato nei documenti dell' OMS. 4

5 Il dolore nel paziente oncologico è un sintomo importante che coinvolge il 30% dei pazienti sottoposti ad un trattamento oncologico per malattia metastatica e più del 70% dei pazienti con malattia neoplastica in stadio avanzato, l obiettivo in questi malati è il massimo miglioramento della qualità di vita attraverso il controllo del dolore e degli altri sintomi. Il dolore da cancro possiede delle peculiarità tali da renderlo diverso rispetto al dolore cronico generale. Tali peculiarità sono di seguito riportate: a) nel dolore oncologico il dolore non è l unico sintomo, ma fa parte di un corteo sintomatologico complesso, talora aggregato in cluster, talora meno prevedibile, per cui il trattamento del dolore si è rivelato più efficace quando inserito in una cura palliativa di più ampio respiro; b)in questo senso, il dolore nel paziente oncologico assume solo in parte quelle caratteristiche di dolore malattia, in quanto diagnosi, eziopatogenesi, e fisiopatologia sono per la maggior parte note e collegate alla malattia oncologica di base, una adeguata conoscenza della quale è sicuramente molto utile per garantire un adeguato approccio terapeutico; c) il dolore da cancro, specie in fase avanzata, e quello cronico non oncologico, differiscono in modo significativo nelle due dimensioni fondamentali: intensità e interferenza; d) il dolore da cancro è nella maggior parte dei casi a fisiopatologia di tipo misto nocicettivoneuropatico; 5

6 e) nel dolore da cancro l obiettivo del trattamento può essere, purtroppo, solo a volte il recupero di un autosufficienza dalla disabilità; da un certo punto in poi (fase avanzatissima) l obiettivo è la riduzione del sintomo per permettere la migliore qualità di vita possibile; f) nel dolore oncologico il tempo di trattamento è generalmente, purtroppo, di mesi o pochi anni, per cui gli allarmi (già poco motivati nel dolore cronico non oncologico), sulle conseguenze dell uso degli oppioidi, devono trovare ancora meno spazio nel dolore cronico oncologico; g) inoltre la ricerca clinica e le strategie terapeutiche (in particolare, quella farmacologica che fa riferimento alla Scala Analgesica a tre gradini della World Health Organization [WHO]) sono nate e si sono sviluppate in gran parte nel dolore da cancro; h) le evidenze scientifiche e l esperienza clinica sistematizzata che ne é mutuata, sono quindi al momento maggiori per la terapia del dolore cronico in oncologia, anche se vanno diffondendosi oramai anche al dolore cronico non oncologico. L attenzione alla qualità della vita nella presa in carico del paziente, indipendentemente dal risultato che i trattamenti specifici ottengono sul tumore, deve costituire infatti un obiettivo prioritario, per tale motivo è anche necessario attivare contestuali percorsi specifici nelle situazioni in cui ciò sia appropriato, che rientrano nel modello della early palliative care. 6

7 Il dolore totale in ambito oncologico. 7

8 MISURAZIONE DEL DOLORE Il dolore è una complessa risposta soggettiva quindi il più affidabile indicatore dell esistenza e dell intensità del dolore è l autovalutazione del paziente. I sistemi di valutazione che si sono dimostrati semplici ed efficaci sono: Scala Numerica : per pazienti adulti si distingue in Scala Analogica Visiva (VAS) o Scala Numerica Verbale (VNS / NRS : Numeric Rate Scale) e prevede rispettivamente di chiedere al paziente di quantificare l intensità del dolore percepito posizionando su apposito strumento l indicatore di intensità del dolore oppure esprimendo un punteggio da 0 a 10, dove: 0 = nessun dolore 10 = dolore insopportabile. Scala Analogica Visiva delle faccette sorridenti per i bambini : prevede di invitare il bambino ad individuare l espressione più corrispondente al suo dolore. 8

9 Le metodiche sopra descritte fondano la loro validità sull autovalutazione del paziente pertanto nei pazienti con compromissione cognitiva o non collaboranti si procederà alla valutazione clinica integrandola con i segni indiretti neurovegetativi quali la pressione arteriosa, il polso, la frequenza respiratoria, la postura, la temperatura. E importante che il personale sanitario effettui la rilevazione del dolore, come qualsiasi altro parametro vitale ed educhi il paziente a comunicare il dolore percepito o non alleviato per promuovere il trattamento immediato ed efficace. NEL NOSTRO OSPEDALE DI CHIOGGIA E NEL TERRITORIO SI UTILIZZANO SCALE DEL DOLORE CONDIVISE IN MODO DA OTTENERE UNA UNIFORMITA NELLA VALUTAZIONE CLINICA DEL DOLORE : VAS (Scala analogica visiva) Ha il vantaggio della semplicità E indipendente dal linguaggio e viene facilmente compreso dalla maggior parte dei pazienti Può essere facilmente ripetuto Particolarmente utile per monitorare il decorso acuto NRS (Scala numerica verbale) Viene abitualmente confusa con la VAS Teoricamente meno precisa Stesse difficoltà di comprensione della VAS VRS (Scala valutazione verbale) La più comprensibile E poco sensibile Particolarmente utile per il monitoraggio a lungo termine. 9

10 Scala della faccia (scala di Bieri a 6 facce) SI USA PREVALENTEMENTE NEL BAMBINO ADATTA DAI 3 AI 9 ANNI SCALA NOPPAIN PER PAZIENTI NON COMUNICANTI DEMENZA ICTUS 10

11 LA SCALA OMS L Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 1996 ha proposto una scala di valutazione del dolore in prima istanza di tipo oncologico e successivamente adottata anche come linea-guida per il trattamento del dolore muscoloscheletrico. Questa scala è rappresentata da tre livelli: Dolore lieve ( NRS/VAS : 1-4): è suggerito trattamento con FANS o paracetamolo ± adiuvanti; Dolore di grado lieve-moderato (NRS/VAS : 5-6): è suggerito trattamento con oppioidi deboli ± FANS o paracetamolo ± adiuvanti; Dolore grave o da moderato a grave (NRS/VAS : 7-10): è suggerito trattamento con oppioidi forti ± FANS o paracetamolo ± adiuvanti. La scala fornisce una strategia per alleviare il dolore mediante l utilizzo di farmaci con crescente potenza analgesica in base all intensità del dolore riferita dal paziente, ad essi si possono aggiungere i farmaci adiuvanti che comprendono sostanze che possono migliorare l analgesia o controllare gli effetti collaterali; possono essere utilizzati ad ogni step per migliorare la sintomatologia complessiva. 11

12 La corretta valutazione del dolore è fondamentale per un trattamento efficace. Innanzitutto vanno identificate le cause del dolore attraverso la storia dettagliata dell insorgenza, del tipo, della sede, dell irradiazione, della durata, dell intensità e degli schemi temporali del dolore e anche di tutti quei fattori che lo aggravano o lo alleviano, e inquadrare la tipologia della sensazione dolorosa. Nel corso della terapia del dolore è necessario un appropriato monitoraggio dell efficacia dei farmaci somministrati e dei possibili loro effetti collaterali attesi e non, anche quando sono impiegate metodiche di competenza specialistica anestesiologica. - Pertanto si raccomanda di monitorare: - Pressione arteriosa sistolica/diastolica; - Frequenza cardiaca - Frequenza respiratoria (con particolare attenzione ai pazienti in terapia con oppioidi) - Stato di coscienza (con particolare attenzione ai pazienti in terapia con oppioidi) - Diuresi - Scala analogica del dolore: visiva o verbale - Se in trattamento con FANS monitorare i pazienti con gastropatia, insufficienza renale e cardiaca, coagulopatia. 12

13 1. FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) E PARACETAMOLO L attività analgesica dei FANS è correlata all inibizione dell enzima ciclossigenasi; le differenze tra i FANS sono modeste, ma vi possono essere diversità nella tolleranza e nella risposta individuale del paziente. > Non utilizzare più di un FANS alla volta ; > I FANS sono controindicati in soggetti con ulcera peptica e nello scompenso cardiaco grave ; > FANS e Paracetamolo raggiungono tutti un tetto nel loro effetto analgesico all aumentare della dose ; > I FANS e il paracetamolo possono essere somministrati contemporaneamente agli oppioidi per ottenere un effetto analgesico additivo che permette anche l uso di dosi inferiori di oppioidi. Effetti collaterali Gli effetti collaterali di tutti i FANS sono simili qualitativamente a quelli dell ASA, ad eccezione del rischio di precipitare asma e reazioni anafilattoidi nei pazienti con ipersensibilità all ASA; una singola dose o poche dosi di FANS orali causano pochi effetti collaterali. Diversamente dall ASA che ha un effetto irreversibile, i FANS determinano un inibizione reversibile dell aggregazione piastrinica per cui la funzione piastrinica riprende quando la maggior parte del farmaco è stata eliminata. Tutti i FANS sono associati a tossicità gastrointestinale grave, anche se il rischio maggiore è per gli anziani, si consiglia pertanto di iniziare con la dose più bassa efficace e di non utilizzare più di un FANS alla volta, ricordando che tutti i FANS sono controindicati nei soggetti con ulcera peptica. L utilizzo cronico può portare a sanguinamento, ulcerazione e perforazioni fatali con ciascuno di questi farmaci. I FANS riducono la sintesi delle prostaglandine renali vasodilatatrici, riducono il flusso plasmatici renale, causano ritenzione idrica e possono provocare insufficienza renale in alcuni pazienti. 13

14 I FANS vanno utilizzati con cautela negli anziani, in pazienti con patologie allergiche, durante la gravidanza, l allattamento e nei difetti della coagulazione, nei soggetti con insufficienza renale, cardiaca o epatica è anche opportuno somministrare la dose minima possibile controllando la funzionalità renale. Raccomandazioni > NIMESULIDE : Sono stati segnalati numerosi casi di epatotossicità, alcuni particolarmente gravi, in particolare in Irlandae e in Gran Bretagna. Alla luce di ciò si chiede una particolare attenzione alla prescrizione / somministrazione del farmaco Nimesulide, valutando anche la possibilità di ricorrere a farmaci alternativi. > KETOROLAC : Le evidenze epidemiologiche associano il farmaco ad un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale, rispetto agli altri FANS, e che la maggior parte di queste evidenze sono emerse soprattutto nei Paesi dove c è un forte uso off - label. Visto il ristretto margine terapeutico l utilizzo è appropriato solo per l uso a breve termine/acuto nelle indicazioni terapeutiche autorizzate (dolore post-operatorio e colica renale). > PARACETAMOLO : la somministrazione per via endovenosa è giustificata dal punto di vista clinico solo quando altre vie di somministrazione siano impossibili e/o dall urgente necessità di trattare il dolore o l ipertermia da praticare. PARACETAMOLO ( es. :Efferalgan, Acetamol, Tachipirina, Perfalgan ecc.) POSOLOGIA Via orale Adulti : mg ogni 4-6 ore max : 3- (4) g/die Bambini sotto i 3 mesi : 10 mg/kg ogni 4-6 ore (max : 4 dosi in 24 ore) 3 mesi 1 anno : mg 14

15 1-5 anni : mg 6-12 anni : mg [Per pazienti intolleranti al paracetamolo disponibile ibuprofene sospensione orale] Via endovenosa Peso > 50Kg : 1g ogni 4-6 ore (max 3-(4) g/die Kg : 15 mg/kg ogni 4-6 ore max 60 mg/kg <10 Kg : 7,5 mg/kg ogni 4-6 ore max 30 mg/kg Via rettale Età >12 anni : 0,5-1g fino a 4 volte al giorno 6 12 anni : mg 1 5 anni : mg Il paracetamolo in soluzione si somministra come infusione endovenosa in circa 15 minuti altrimenti diventa inefficace. Il flaconcino da 50 ml può anche essere diluito con una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o con una soluzione al 5% di glucosio, fino a un decimo della concentrazione. In questo caso, la soluzione diluita deve essere utilizzata entro l ora successiva alla sua preparazione (incluso il tempo necessario per l infusione). ACIDO ACETILSALICILICO (Ascriptin, Aspirina ) POSOLOGIA 15

16 Via orale Adulti : mg ogni 8-12 ore max 4g/die Bambini sotto i 16 anni : USO SCONSIGLIATO ACETILSALICILATO DI LISINA (Flectadol ) POSOLOGIA Via endovenosa o intramuscolare : 1-4 flaconi al giorno (o secondo il giudizio del medico; eventuale riduzione dei dosaggi nell anziano). Bambini sotto i 16 anni : USO SCONSIGLIATO Il prodotto può essere diluito in soluzione fisiologica, glucosata, isoelettrica, destrano, soluzioni di Ringer e Darrow e somministrato per fleboclisi. Nella preanestesia e nelle premedicazioni nel corso di esami endoscopici ed arteriografici il prodotto può essere associato ad atropina (due flaconi di FLECTADOL 500 mg/2,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile e ¼ di mg di atropina iniettati contemporaneamente per via endovenosa). KETOPROFENE (Orudis, Ibifen, Ketoprofene, Oki ) POSOLOGIA Via orale 50 mg 2 4 volte al giorno ripartite ai pasti 16

17 Nel trattamento di pazienti anziani e di pazienti con insufficienza renale la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare un eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati. INDOMETACINA (Indoxen, Liometacen ) POSOLOGIA La posologia deve essere adattata ad ogni singolo paziente, in base alla risposta terapeutica ed alla tolleranza al farmaco. Iniziando con basse se la risposta terapeutica iniziale è inadeguata la posologia va gradualmente aumentata. Una posologia di mg al giorno di solito assicura una risposta terapeutica adeguata, raramente si deve ricorrere a dosi superiori ai 200 mg al giorno. Via orale : 50 mg x 2-4 volte al giorno (ingerire le capsule intere, preferibilmente a stomaco pieno Via IM / EV : mg al dì E tra i FANS più potenti e gastrolesivi con spiccata attività antiinfiammatoria. DICLOFENAC (Dicloreum, Voltaren ) POSOLOGIA 17

18 Via orale : mg suddivisi in 2-3 somministrazioni Via intramuscolare : 75 mg una volta al dì (o 2 in caso di sintomatologia grave) (max : 2 giorni) METAMIZOLO (Novalgina ) POSOLOGIA Via orale Età >15 anni : gtt fino a 4 volte al giorno 5 14 anni : gtt fino a 4 volte al giorno 4 mesi 4 anni : 2-6 gtt fino a 4 volte al giorno Via IM/EV 1 fiala fino a 3 volte al dì > La via parenterale deve essere utilizzata solo quando non sia possibile l impiego della forma orale. > L iniezione deve essere praticata lentamente (non più di 1 ml/min) con il paziente in posizione sdraiata e con controllo cuore-circolo. Controindicato negli stati di grave compromissione cardio-circolatoria NIMESULIDE ( ES.: Nimesulide, Aulin, Mesulid, Mesulid fast ecc.) 18

19 POSOLOGIA Via orale : 100 mg due volte al giorno dopo i pasti (max 15 giorni) Controindicata in pazienti con insufficienza epatica KETOROLAC (Toradol, Lixidol ) POSOLOGIA DOLORE POST OPERATORIO Via orale : 10 mg ogni 4-6 ore (se anziani ogni 6-8 ore) ( max 40 mg/die ) Via IM/EV : 10 mg in non meno di 15 secondi poi mg ogni 4-6 ore - max 90 mg/die - se anziani max 60 mg/die Bambini sotto i 16 anni : USO SCONSIGLIATO COLICHE RENALI : una fiala da 30 mg per somministrazione intramuscolare o endovenosa > Attenzione alla prescrizione / somministrazione del farmaco Ketorolac, valutare la possibilità di ricorrere a farmaci alternativi. > Il ketorolac ha un ristretto margine terapeutico e il suo impiego si associa a un aumento del rischio di tossicità e reazioni avverse gastrointestinali anche fatali rispetto agli altri FANS. KETOROLAC : Tabelle riassuntive 19

20 2. OPPIACEI DEBOLI Per i pazienti con dolore da moderato a severo o per quelli il cui dolore non è adeguatamente controllato dal paracetamolo o dai FANS dati regolarmente per os, l aggiunta di un oppioide del II scalino (es. codeina, tramadolo) somministrato oralmente potrebbe raggiungere un buon sollievo del dolore senza fastidiosi effetti collaterali. Alternativamente basse dosi di un oppioide del III scalino (es. morfina, ossicodone) possono essere usate invece della codeina o del tramadolo. Una revisione sistematica della letteratura ha dimostrato che la codeina e il tramadolo sono efficaci se paragonati al placebo. L effetto analgesico additivo del paracetamolo in combinazione con la codeina è stato mostrato in un trial clinico randomizzato (RCT) che comparava 150mg di codeina da sola versus 60mg di codeina più 600mg di paracetamolo, e ha dimostrato che la combinazione somministrata 4 volte al giorno era tanto efficace e sicura della codeina da sola somministrata due volte al giorno. L effetto della codeina dipende dalla sua metabolizzazione a morfina e dalla variabilità genetica della efficienza dei processi di metabolizzazione. Solo un RCT ha fornito dati diretti sugli oppioidi del II scalino e non ha mostrato differenze in efficacia tra tramadolo, codeina più paracetamolo, e idrocodone più paracetamolo, sebbene il tramadolo fosse associato a più effetti collaterali.il tramadolo è stato paragonato alla morfina in un altro RCT, che in maniera prevedibile mostrava una maggior efficacia, ma anche un maggior numero di effetti collaterali per la morfina. 20

21 PARACETAMOLO + CODEINA (Tachidol,CO-Efferalgan ) L'associazione paracetamolo-codeina possiede una attività antalgica superiore a quella dei suoi componenti presi singolarmente, con un effetto nettamente più prolungato nel tempo. La loro azione è sinergica in quanto il paracetamolo agisce sui meccanismi biochimici centrali e periferici del dolore, mentre la codeina agisce come agonista dei recettori μ degli oppioidi (oppioide debole). POSOLOGIA Via orale : 1-2 bustine (500mg+30mg) ogni 4 ore max 3 volte/die (6 bustine/die) TRAMADOLO (Fortradol,Contramal ) Analgesico oppioide, agonista dei recettori μ; inibisce la ricaptazione di serotonina e noradrenalina, pertanto produce analgesia con due meccanismi: un effetto oppioidi e un potenziamento delle vie serotoninergiche e adrenergiche. Il tramadolo possiede pochi effetti indesiderati, in particolare dà minore depressione respiratoria, stitichezza e assuefazione; sono state segnalate crisi epilettiche e disturbi psichiatrici. I pazienti con storia di epilessia o con episodi convulsivi all anamnesi o con esiti di trauma cranico o pazienti con grave insufficienza epatica e renale o quelli che stanno assumendo contemporaneamente un antidepressivo, un inibitore MAO o un antipsicotico possono essere a più alto rischio. Poiché l insorgenza di convulsioni può verificarsi a dosi di poco superiori a quelle normalmente impiegate in terapia, la possibilità di aggiustare i dosaggi è molto limitata. Nel caso di risposta analgesica inadeguata, anziché aumentare le dosi è opportuno scegliere un altro farmaco del gradino superiore. Il tramadolo non è classificato come sostanza controllata, ma può verificarsi una dipendenza similoppioide e in caso di sovradosaggio il Naloxone deve essere considerato il trattamento di scelta. Negli anziani può produrre confusione mentale, allucinazioni. Nei pazienti con storia di abuso di stupefacenti questo prodotto va somministrato con molta cautela. 21

22 POSOLOGIA Via orale : 50 (20 gtt)-100 mg ad intervalli non inferiori alle 4 ore max 400 mg/die (Nei pazienti anziani per evitare nausea e vertigini iniziare con gtt ogni 6 ore) Via IM/EV : (in 2-3 minuti) 100 mg ogni 4-6 ore DOLORE POST OPERATORIO - Infusione EV bolo lento : 100 mg in 30 minuti - Infusione continua : 300 mg/24 ore TAPENTADOLO (Palexia R ) Il Tapentadolo è un analgesico caratterizzato da un duplice meccanismo d azione: un azione tipicamente oppioide agonista sul recettore e un'inibizione del reuptake della noradrenalina. Agenti con queste proprietà potrebbero essere utili nel dolore neuropatico e nel potenziare le azioni degli oppioidi. In vari studi è stata dimostrata un efficace analgesia pari all ossicodone con un migliore profilo riguardante gli effetti gastrointestinali. Possibili vantaggi potrebbero essere una minore potenzialità per la dipendenza e una minore capacità di interazioni con altri farmaci metabolizzanti a livello citocromiale. Infatti il metabolismo avviene attraverso un processo di glucuronizzazione. Le esperienze nel dolore da cancro sono ancora limitate. Uno studio aperto ha dimostrato una buona efficacia a medio termine con una bassa tendenza all incremento delle dosi. Anche i dati relativi alla equianalgesia e ai rapporti di conversione con altri oppioidi sono limitati: un rapporto di 1: 3 con la morfina orale sembra plausibile; il rapporto di equianalgesia tra ossicodone e tapentadolo è identificato in 1:5. POSOLOGIA 22

23 Via orale - Pazienti naive agli oppioidi: cpr.rp 50 mg ogni 12 ore max. : cpr. RP 250 mg ogni 12 ore - Pazienti tolleranti agli oppioidi : il dosaggio va modulato dopo adeguata valutazione clinica del dolore e co nsiderando i rapporti di equianalgesia. 3. OPPIACEI FORTI Gli oppioidi sono considerati i farmaci di scelta per il dolore acuto grave e per il dolore neoplastico e per il dolore cronico non neoplastico; costituiscono la categoria di farmaci con il più ampio spettro di vie di somministrazione (transdermica, transmucosale, orale, i.m., e.v., peridurale, subaracnoidea e a breve anche per via nasale). La morfina e gli altri agonisti puri, a differenza dei FANS, non hanno generalmente un tetto massimo nella loro efficacia analgesica, fatta eccezione per quello imposto dagli effetti collaterali. Quindi all aumentare della dose, aumenta anche l effetto analgesico.quello che si può sviluppare è una tolleranza ed una dipendenza farmacologica; per quest ultimo aspetto è importante ricordare che qualsiasi paziente che utilizza oppioidi può essere svezzato dall uso di queste sostanze riducendo gradualmente nel tempo e a scalare l oppioide che egli utilizza. Si possono associare in questa 23

24 disassuefazione altre sostanze che possono aiutare a ridurre la dose iniziale. E altresì importante ricordare che l uso cronico degli oppioidi (per es. in pazienti portatori di pompe ad infusione sub aracnoidea) induce una tolleranza che va contrastata con la cosiddetta rotazione degli oppioidi cioè alternando nel tempo e per tipo il prodotto oppioide allo scopo di mantenere l efficacia terapeutica. Gli agonisti-antagonisti e gli agonisti parziali (Buprenorfina) sono da considerarsi poco pratici all impiego terapeutico a motivo del loro profilo farmacologico sfavorevole: producono un effetto analgesico massimo ed impediscono l immediato utilizzo di agonisti completi a causa della loro alta affinità di legame con i recettori degli oppioidi. Tuttavia nel dolore cronico possono rivelarsi utili. Effetti collaterali Gli effetti collaterali più comuni degli oppioidi sono : - stipsi; - nausea; - vomito; - sedazione; - tossicità cognitiva; - allucinazioni; - vertigini; - depressione respiratoria. La sedazione indotta dagli oppioidi può essere ridotta diminuendo le dosi e aumentando la frequenza di somministrazione. Generalmente si sviluppa rapidamente una tolleranza nei confronti degli effetti sedativi ed emetici di questi farmaci, ma non della stipsi: un lassativo o un emolliente delle feci dovrebbe essere somministrato precocemente all inizio del trattamento. Tra gli effetti collaterali per l uso prolungato di oppioidi si segnala la sudorazione e l iperprolattinemia con diminuzione del testosterone e della fertilità procreativa. Gli oppioidi, compresi gli agonisti-antagonisti misti, possono inibire il centro del respiro e possono causare apnea in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva, cuore polmonare, ridotta riserva respiratoria o preesistente depressione respiratoria, anche alle dosi abituali. I pazienti non affetti da malattie polmonari che assumono oppioidi cronicamente sono spesso tolleranti verso l effetto di depressione respiratoria, tuttavia l aggiunta di anestetici generali, fenotiazine, sedativi ipnotici, antidepressivi triciclici o altri depressori del SNC, aumenta questo rischio. Gli effetti collaterali determinati dalla morfina vanno trattati in maniera sistemica con i farmaci adiuvanti e in caso di insuccesso si dovrà passare ad un altro oppiode dello stesso scalino. 24

25 Dosaggio Il fabbisogno di oppiodi può variare da un paziente all altro: la dose abituale deve frequentemente essere aumentata per ottenere un analgesia adeguata, ma talvolta deve essere ridotta per evitare gli effetti collaterali. Per la maggior parte degli oppioidi forti, prima di passare ad un altro oppioide, la dose dovrebbe essere aumentata fino a quando non compaiono gli effetti collaterali. Somministrare gli analgesici a orari fissi è molto più efficace che attendere il ritorno di un forte dolore prima di somministrare la dose successiva, e può ridurre il dosaggio totale. Nel caso di comparsa di dolori intercorrenti tra una dose e l altra deve essere prevista la possibilità di somministrare tra le dosi regolari una dose aggiuntiva di oppioidi (rescue dose: in genere il 30% della dose totale giornaliera). N.B. : le compresse NON vanno mai tagliate o pestate. Sovradosaggio Gli oppioidi possono causare coma, depressione respiratoria e pupille puntiformi; l antidoto specifico è il NALOXONE. Il naloxone ha una durata d azione più breve di molti oppioidi, perciò sono necessari uno stretto controllo e somministrazioni ripetute secondo la frequenza respiratoria e la profondità del coma. Quando è necessario somministrare dosi ripetute si può ricorrere all infusione endovenosa continua aggiustando la velocità sulla base dei segni vitali. Gli effetti di alcuni oppioidi, come la buprenorfina, sono contrastati solo in modo parziale dal naloxone. Il metadone ha una durata d azione molto lunga pertanto in caso di sovradosaggio la sorveglianza (monitoraggio FC, FR, FiO2) dovrà essere prolungata per evitare che il breve effetto dell antagonista sia sovrastato dall oppioide. Posologia Naloxone (Narcan ) : Via endovenosa : 0,4-2 mg ripetuti ad intervalli di 2-3 minuti max 10 mg Raccomandazioni 25

26 > Il farmaco oppioide di prima scelta per il dolore moderato-forte è la morfina > E consigliabile iniziare il trattamento con preparazioni a rilascio immediato per poi passare ad una appropriata dose giornaliera totale perché con una preparazione a rilascio controllato di oppiacei è possibile che occorra far passare più tempo prima di individuare per un paziente la dose che consente di ottenere un adeguata analgesia. > L interruzione di una analgesia con oppioidi dovrebbe essere graduale, al fine di prevenire l instaurarsi della sindrome da astinenza da oppiacei. > Il fentanil transdermico è un efficace alternativa alla morfina orale, ma va riservato ai pazienti con esigenze di oppioidi stabili e/o pazienti che non riescono ad assumere la morfina orale, in alternativa alla morfina sottocutanea. > Sono state segnalate di eventi avversi potenzialmente letali legati a sovradosaggio di fentanil verificatosi nei casi in cui fentanil TTS è stato utilizzato come antidolorifico in pazienti naive agli oppioidi o in pazienti tolleranti agli oppioidi quando i dosaggi o i cambi di dose sono stati superiori a quanto raccomandato o quando il cerotto è stato esposto a fonti di calore o al sole. > I cerotti non devono essere tagliati MORFINA (Oramorph, Twice, MsContin ) La morfina è il farmaco di riferimento per gli analgesici forti e rappresenta ancora oggi il farmaco di prima scelta nel controllo del dolore oncologico di intensità moderata-grave perché: - permette un efficace controllo del dolore; - non presenta effetto tetto ; - presenta un basso profilo di tossicità (l incidenza di effetti collaterali intollerabili si registra solo nel 4% dei pazienti) 26

27 La morfina consente di adattare il dosaggio alle richieste analgesiche nelle varie fasi della malattia; può essere usata in modo continuativo per lunghi periodi ed è disponibile in molte formulazioni e dosaggi con costi relativamente contenuti. Somministrata per via orale è ben assorbita, ma ampiamente metabolizzata dal fegato; la morfina non genera maggior dipendenza rispetto agli altri agonisti puri, a parità di efficacia delle dosi impiegate. MECCANISMO D AZIONE La morfina è un oppioide agonista puro selettivo per i recettori μ. Gli effetti derivano dalla capacità di mimare l azione di ligandi endogeni quali encefaline, dinorfine e beta-endorfine. POSOLOGIA Via orale La gestione ottimale della morfina orale prevede l utilizzo delle due forme farmaceutiche orali disponibili: - a rilascio immediato (da somministrare ogni 4 ore ) - a rilascio prolungato (da somministrare ogni 12 ore ) CALCOLO DOSAGGIO OTTIMALE La morfina a rilascio immediato (Oramorph ) deve essere impiegata per individuare la dose efficace, dal momento che il farmaco ha una biodisponibilità che varia da paziente a paziente e come dose di soccorso nel dolore acuto improvviso (Brekthrough Pain: BTP o Dolore Episodico Intenso: DEI), ma solo come alternativa agli ROO (Rapid Onset Opioids). Non esistono dosi standard predefinite di morfina a rilascio immediato per cui la posologia dovrebbe essere basata sull anamnesi farmacologia di ogni singolo paziente e sulle sue condizioni cliniche. Come approccio indicativo si può procedere come segue: mg (8 gtt) ogni 4 ore, nei pazienti già trattati regolarmente con un oppioide minore; 2. 4 mg (4 gtt) ogni 4-6 ore, nei pazienti che saltano il II gradino, anziani, insufficienza 27

28 renale cronica; 3. nei pazienti già in terapia con oppioidi maggiori la dose va definita sulla base delle tabelle di equivalenza analgesica; è prudente ridurre la prima dose del 50%. E opportuno ricalcolare il dosaggio ogni 24 ore in modo da ridistribuire in 6 somministrazioni il dosaggio somministrato il giorno precedente. Una volta raggiunto il controllo del dolore, ed aver quindi individuato la dose di oppioide giornaliera efficace, si può passare alla formulazione a rilascio prolungato. Es. Se il dolore viene controllato con 15 mg x 4 volte al giorno (= 60mg) di morfina a rilascio immediato la terapia verrà convertita a 30 mg x 2 volte al giorno di morfina rilascio prolungato. In caso di impossibilità alla somministrazione per via orale si può utilizzare la via sottocutanea, questa è preferibile alla somministrazione intramuscolare perché meno dolorosa e con un assorbimento più regolare. Utilizzando la via sottocutanea la biodisponibilità aumenta fino all 80% perché si evita il metabolismo epatico di 1 passaggio: (20)-30 mg di morfina per os sono equianalgesici a 10 mg di morfina sottocutanea. DOLORE ACUTO via sottocutanea : 10 mg ogni ore poi in infusione continua : 10-30mg/24 ore iniezione epidurale : 2-4 mg. La somministrazione endovenosa di morfina è, invece, opportuno riservarla ai seguenti casi: a) Pazienti con sistemi endovenosi a permanenza; 28

29 b) Soggetti con edema generalizzato; c) Pazienti che sviluppano eritema, irritazioni o ascessi sterili con la somministrazione sottocutanea; d) Soggetti con disturbi della coagulazione; e) Pazienti con circolazione periferica compromessa f) Pazienti monitorati MORFINA IN SOLUZIONE : LE ASSOCIAZIONI STABILI La compatibilità di una soluzione dipende da: concentrazione, formulazione (Sali, additivi e diluenti) e numero di farmaci, rapporto e sequenza di miscelazione, temperatura di preparazione o conservazione. Per minimizzare i rischi di incompatibilità e stabilità delle soluzioni bisognerebbe limitare a 2 o 3 il numero massimo dei componenti in soluzione. Le seguenti associazioni in soluzione acquosa si sono dimostrate stabili a temperatura ambiente per 24 ore : 29

30 OSSICODONE (Oxycontin ) e OSSICODONE+NALOXONE (Targin R ) E circa 2 volte più potente della morfina., probabilmente in ragione della maggiore biodisponibilità. E disponibile sotto forma di preparato a rilascio controllato a vari dosaggi (5, 10, 20, 40, 60, 80 mg) o combinato con paracetamolo a dosi fisse (325 mg), sottoforma di compresse a immediato rilascio (5, 10, 20 mg) : DEPALGOS R MECCANISMO D AZIONE L ossicodone è un agonista oppiaceo senza proprietà antagoniste e ha un affinità per i recettori oppiacei del cervello e del midollo spinale. L effetto terapeutico è principalmente analgesico, ansiolitico e sedativo. La biodisponibilità per via orale è più elevata di quella della morfina (circa il 60%). Il metabolismo dell ossicodone è abbastanza complesso. Le vie più note sono quelle della O-demetilazione a ossimorfone e della N-demetilazione a 30

31 norossicodone. Il preparato a rilascio controllato viene assorbito in maniera bifasica, con un immediato assorbimento di circa il 35% della dose e un assorbimento residuale del rimanente 65% circa in una maniera più rallentata. La combinazione con Naloxone nella forma ritardata è un innovazione per la possibilità offerta di una riduzione dell effetto costipante senza concomitanti riduzioni dell analgesia. A causa del marcato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità di naloxone con la somministrazione orale è <3%, quindi un effetto sistemico clinicamente rilevante è improbabile. POSOLOGIA Via orale - Pazienti naive agli oppioidi : 1 cpr. 10 mg ogni 12 ore Per la combinazione ossicodone-naloxone (Targin R ), la dose massima giornaliera è di 80 mg di ossicodone e 40 mg di naloxone (1 cpr mg, ogni 12 ore). La dose iniziale usuale per i pazienti anziani debilitati, per i pazienti non dipendenti da oppiacei o per i pazienti che presentano dolore intenso non controllabile con oppiacei più deboli è di 10 mg ogni 12 ore. Quando per ottenere il sollievo dal dolore si manifesta la necessità di una somministrazione del medicinale con una frequenza superiore a due volte al giorno significa che il dosaggio deve essere aumentato. Conversione dalla morfina orale: nei pazienti trattati in precedenza con morfina orale si consideri il rapporto che segue: 10 mg di ossicodone orale equivalgono a 20 mg di morfina orale. Si evidenzia che la variabilità fra pazienti esige che la dose esatta sia calcolata e adattata per ogni paziente. 31

32 FENTANIL TTS (Es. : Durogesic, Matrifen, Fentalgon R, Fenticer R ) Non va utilizzato nella terapia del dolore acuto o postoperatorio, in quanto non è possibile la determinazione del giusto dosaggio nella terapia a breve termine con conseguente rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita. Si raccomanda l uso in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppiacei e che presentano un bisogno di oppioidi stabile. MECCANISMO D AZIONE Analgesico oppiaceo che interagisce prevalentemente con i recettori. POSOLOGIA La posologia dovrebbe essere individualizzata in base alle condizioni del paziente e dovrebbe essere verificata ad intervalli regolari dopo l applicazione; per una prima valutazione dell effetto analgesico si dovrebbe lasciar passare almeno 24 ore dall applicazione del cerotto. Sostituire il cerotto ogni 3 giorni. Pazienti tolleranti agli oppioidi : calcolare la dose facendo riferimento alla tabella di conversione di efficacia equianalgesica in base alla dose giornaliera orale di morfina (la precedente terapia analgesica va scalata gradualmente). Il dosaggio potrà essere successivamente titolato con aumenti o diminuzioni, se richiesto con incrementi di 25 mcg/ora in modo da raggiungere la dose minima più appropriata sulla base della risposta e delle esigenze analgesiche supplementari. Pazienti naive agli oppioidi : L esperienza clinica con fentanile TTS è limitata nei pazienti naive agli oppioidi. Se nei pazienti naive agli oppioidi la terapia con FENTANIL è considerata appropriata, si raccomanda che tali pazienti siano titolati con oppioidi (via orale o e.v.) in modo da raggiungere la dose 32

33 equianalgesica di 25 mcg/ora. A tali pazienti potrà essere poi somministrato fentanil TTS 25 mcg/ora. BUPRENORFINA TTS (Transtec ) Non è indicato nel trattamento del dolore acuto MECCANISMO D AZIONE Analgesico oppioide; agonista parziale dei recettori μ POSOLOGIA Pazienti naive agli oppioidi : 35 μg/h Anche i pazienti che in precedenza hanno utilizzato un analgesico di livello I secondo l'oms (non oppioide) devono iniziare con 35 μg/h; secondo le raccomandazioni dell'oms è possibile continuare a somministrare un analgesico non oppioide in funzione delle condizioni mediche generali del paziente. Sostituire il cerotto ogni 3 giorni. Pazienti tolleranti agli oppioidi : - Non somministrare un altro oppioide nelle 24 ore successive alla rimozione del cerotto; 33

34 - Non utilizzare in pazienti dipendenti da oppioidi e nel trattamento dell astinenza da narcotici. - I suoi effetti sono antagonizzati SOLO parzialmente dal naloxone. METADONE (Metadone, Eptadone ) E utile nel dolore neuropatico per l azione sui recettori NMDA. MECCANISMO D AZIONE Analgesico oppioide a lunga durata d azione (24-30 h), agonista selettivo dei recettori μ. POSOLOGIA Per il sollievo del dolore la posologia deve essere regolata a seconda della gravità del dolore e della risposta del paziente. Talvolta, in casi di dolore eccezionalmente intenso o nei pazienti che sono diventati tolleranti all effetto analgesico dei narcotici, può essere necessario superare la dose usuale raccomandata. CURE PALLIATIVE Via orale : 5-20 mg ogni 6-8 ore da adattare secondo la risposta. Nell uso prolungato non dovrebbe essere somministrata più di 1 dose ogni 12 ore. Data la durata d azione più lunga di quella della morfina gli effetti indesiderati possono essere cumulativi. IDROMORFONE (Jurnista ) Quando si inizia la terapia con idromorfone devono essere sospesi tutti gli altri farmaci analgesici oppiacei assunti durante il giorno; può inoltre essere impiegato in modo sicuro con le dosi convenzionali di analgesici non oppiacei e di adiuvanti analgesici. 34

35 Pazienti tolleranti agli oppioidi : calcolare la dose facendo riferimento alla tabella di conversione di efficacia equianalgesica in base alla dose giornaliera orale di morfina. Pazienti attualmente in terapia non sistematica con oppioidi : La dose iniziale è 8 mg 1 volta al giorno e non deve eccedere gli 8 mg. Alcuni pazienti potrebbero beneficiare di una dose iniziale di 4 mg 1 volta al giorno per aumentarne la tollerabilità. E consigliabile iniziare il trattamento con preparazioni convenzionali a rilascio immediato (morfina), per poi passare ad una appropriata dose giornaliera totale di idromorfone perché con una preparazione a rilascio controllato di oppiacei è possibile che occorra far passare più tempo prima di individuare per un paziente la dose che consente di ottenere un adeguata analgesia. La compressa di IDROMORFONE deve essere inghiottita intera, accompagnata da un bicchiere d acqua, ogni giorno all incirca alla stessa ora senza mai masticarla, dividerla o frantumarla. N.B. E controindicato l uso nei pazienti con problemi al colon poiché la molecola è assorbita a tale livello. 35

36 TERAPIA DEL DOLORE EPISODICO INTENSO : DEI (BREAKTHROUGH CANCER PAIN : BTCP) Il BTcP deve essere considerato come un esacerbazione transitoria del dolore, sia spontanea sia indotta da un fattore scatenante, in pazienti con dolore di base stabile di intensità relativamente accettabile. Tale definizione sottolinea il profilo clinico del peggioramento transitorio della sintomatologia dolorosa. Attualmente, la definizione che ha raccolto il consenso degli esperti è sintetizzata come segue : Il BTcP è un esacerbazione transitoria del dolore, di intensità moderata -elevata, che insorge, sia spontaneamente sia a seguito di un fattore scatenante, in pazienti con dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto controllo o di intensità lieve. Generalmente, 3-4 episodi al giorno di BTcP sono considerati compatibili con una discreta analgesia di base, a meno che non si tratti di dolore indotto dal movimento. La necessità di controllare e modificare il dosaggio di base degli oppioidi verrà dunque valutata individualmente, secondo le caratteristiche del BTcP e le necessità del paziente. In tutti i pazienti con BTcP è necessaria una specifica valutazione iniziale (eziologia, durata, intensità e meccanismi fisiopatologici), che va ripetuta dopo l inizio di un trattamento, una sua modifica o a seguito di variazioni del quadro clinico. 36

37 (Davis A. : EUR J Pain, 2009, 13, ) 37

38 I farmaci ideali per il trattamento del BTcP sono quelli che, attraverso una modalità di somministrazione maneggevole, producono un analgesia rapida e di breve durata (ROO, Rapid Onset Opioids), che meglio si sovrappone alle caratteristiche temporali del BTcP. Già nel 1990 è stato introdotto un sistema che consente un assorbimento abbastanza rapido di fentanyl citrato per via transmucosale e in grado di produrre una riduzione dell intensità del dolore entro 15 minuti. Il fentanyl per le sue caratteristiche farmacocinetiche è apparsa sicuramente la molecola più interessante in questo setting: in particolare le formulazioni transmucosali e intranasali sembrano molto efficaci nell ottenere un rapido controllo del sintomo. In letteratura esiste un solo studio di confronto tra le differenti biotecnologie veicolanti il fentanyl nel controllo del dolore episodico intenso: i dati sembrerebbero evidenziare come la formulazione nasale sia più rapida nel controllare il dolore episodico intenso fin dal 5 minuto rispetto all OTCF. A tal riguardo, interessante sottolineare i risultati del lavoro di Vissers e collaboratori ( Vissers D, Stam W, Nolte T et al: efficacy of intranasal fentanyl spray versus other opioids for breakthrough pain in cancer. Curr Med Res Opin 2010 May; 26(5): ), che sembra evidenziare come le formulazioni nasali possano avere una maggiore efficacia nel controllo del dolore rispetto alle altre formulazioni e rispetto alla morfina orale. 38

39 I ROO (Rapid Onset Opioids ) come il fentanyl sono, dunque, sono il farmaco di scelta per il trattamento del BTCP, poiché, somministrati per via transmucosale orale o nasale, hanno un profilo farmacocinetico sovrapponibile al profilo temporale del BTcP, sono facili da usare e non sono invasivi. Sono somministrabili solo se il paziente, affetto da BTcP, è già in trattamento per il Background Cancer Pain con : - morfina 60 mg ; - o dosi equianalgesiche di altri oppiacei da almeno 1 settimana (Fentanyl 25 g/h; Ossicodone 30 mg/die; Idromorfone 8 mg/die). Vanno sempre titolati, iniziando la somministrazione dalla dose più bassa di ogni formulazione, poiché la dose efficace di ROO per il BTCP, può variare dall 1% al 72% della dose giornaliera di oppiaceo a rilascio prolungato (Slow Release Opioids SRO) somministrato per il BCP. Poiché l intensità del BTCP, in uno stesso paziente, può essere differente ad esempio tra il 1 episodio e il 2 ( o tra un episodio e quello successivo ), le case farmaceutiche consigliano sempre di somministrare per il 2 episodio una dose uguale a quella utilizzata per il 1 (anche se la dose totale è risultata precedentemente inefficace), con la possibilità di aumentare il dosaggio dopo 30 ad eccezione 39

40 di Instanyl (dopo 15 ) e PECFENT dopo (4h). In questo modo si evitano le reazioni avverse legate ad un 2 episodio di BTCP meno intenso del precedente ma trattato con una dose che potrebbe essere eccessiva per quell intensità. La conversione tra le varie formulazioni di ROO non è mai 1:1 poiché la biodisponibilità di ogni formulazione è differente. 40

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42 FARMACI ADIUVANTI Nell ambito delle Cure Palliative il termine di adiuvanti viene usato per indicare tutti i farmaci che, pur non essendo antidolorifici in senso stretto, contribuiscono in qualche modo all efficacia del trattamento analgesico. Gli adiuvanti, intesi in senso ampio, possono essere fatti rientrare in uno dei seguenti gruppi : 1. Farmaci dotati di attività analgesica intrinseca. 2. Farmaci che consentono l utilizzo a dosi piene degli analgesici classici, opponendosi ai loro effetti collaterali; 3. Farmaci con effetto analgesico indiretto per azione su processi morbosi algogeni (come infezioni, spasmi viscerali, accumulo di secrezioni). In questo ambito verrà trattato solo il primo gruppo di farmaci, cioè quello degli adiuvanti analgesici. Si tratta di farmaci che, pur non rientrando nelle categorie dei FANS e degli oppioidi e pur non contenendo paracetamolo, si rivelano efficaci nel controllo di vari tipi di dolore. In linea generale non 42

43 sono efficaci per il dolore nocicettivo acuto; al contrario la maggior parte di essi trova il proprio campo di impiego elettivo nel dolore neuropatico cronico. Il termine di adiuvanti si riferisce, in particolare, alla loro collocazione nella scala degli analgesici come farmaci complementari agli analgesici veri e propri, in grado di contribuire, assieme ad essi, al raggiungimento di un adeguato controllo del dolore (vengono talora definiti coanalgesici). Sebbene questa sia la realtà per la maggior parte dei pazienti che necessitano di cure palliative, i cosiddetti adiuvanti in alcuni casi hanno la funzione di presidio antalgico di prima scelta. Trattandosi di farmaci che non hanno come indicazione primaria il dolore, me che possono sortire un effetto analgesico attraverso diversi meccanismi, il loro utilizzo non deve essere effettuato in maniera automatica bensì ragionata; la loro scelta dovrà risultare da una attenta indagine sui meccanismi alla base del dolore e da una consapevole applicazione delle conoscenze in campo farmacologico. Il trattamento del dolore neuropatico nel paziente anziano dovrebbe prevedere un approccio con farmaci adiuvanti in associazione al trattamento analgesico. Gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, imipramina, doxepina) presentano un profilo di tollerabilità non favorevole nel paziente anziano ed andrebbero utilizzati unicamente in condizioni di effettiva necessità. La carbamazepina nel dolore neuropatico andrebbe utilizzata solo in caso di effettiva necessità per lo sfavorevole profilo di tollerabilità. Il gabapentin può essere impiegato nel trattamento del dolore neuropatico anche in associazione a farmaci oppioidi; se ne raccomanda comunque una titolazione lenta ed un impiego prudente (specie se in associazione a farmaci oppioidi). Il pregabalin può occasionalmente essere impiegato nel trattamento del dolore neuropatico eventualmente in associazione a farmaci oppioidi. Il cortisone può essere impiegato in associazione a farmaci analgesici nel trattamento del dolore con significativa componente infiammatoria; i cortisonici andrebbero comunque impiegati con prudenza in associazione ai FANS (con la eccezione del paracetamolo), e preferenzialmente in associazione con misoprostol o inibitori di pompa protonica. Le associazioni tra farmaci adiuvanti non andrebbero effettuate (con la eccezione dell impiego in 43

44 associazione di farmaci steroidei in dolori con componente infiammatoria). Farmaci adiuvanti classificati in base al loro effetto terapeutico In particolare, nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia, con dolore neuropatico é raccomandabile, in caso di scarsa risposta antalgica al trattamento con oppioidi di prima linea, la combinazione con un adiuvante scelto tra i farmaci che hanno dimostrato efficacia nel trattamento del dolore neuropatico da cancro (gabapentin) o non maligno (gabapentin, pregabalin, antidepressivi triciclici, antidepressivi duali). 44

45 GLICOCORTICOIDI Principali farmaci adiuvanti usati nel dolore neuropatico La valutazione della somministrazione di steroidi nel trattamento del dolore ed altri sintomi tipici del malato oncologico in fase avanzata è affrontata in numerosi lavori. Le affermazioni di efficacia analgesica, sono spesso sostenute da casistiche limitate e dati inadeguati ed aneddotici. Uno studio 45

46 prospettico di 818 pazienti e follow up a sei mesi ( Mishra S, Bhatnagar S, Gupta D, et al. Management of neuropathic cancer pain following WHO analgesic ladder: a prospective study. Am J Hosp Palliat Care 2008 Dec-2009 Jan; 25: ), ha analizzato l efficacia del desametasone, da solo ed in associazione con amitriptilina e gabapentin, riferendo la presenza di percentuali di efficacia analgesica del 53%. Non sono presenti in letteratura sistematiche revisioni di studi comparativi tra diversi steroidi né sull efficacia analgesica, né sulla presenza di un rapporto diretto tra dose e risposta. DESAMETASONE : (edema peritumorale, compressione nervosa e midollare ) : EV 4-24mg/die BISFOSFONATI Nella pratica clinica recente è stato descritto come l utilizzo di bisfosfonati nelle metastasi ossee possa ridurre il dolore (Mannix K, Ahmedzai SH, Anderson H, et al.. Using bisphosphonates to control the pain of bone metastases: ev-idence-based guidelines for palliative care. Palliat Med 2000;14: ). Nonostante la disponibilità di analgesici, adiuvanti, radioterapia ed altre metodiche, infatti, si riscontrano pazienti in cui il controllo del dolore da metastasi ossea è comunque insufficiente. La scelta della molecola ideale differisce da paziente a paziente e dipende dalla tollerabilità, dalla tossicità, dalla semplicità di somministrazione, dalla disponibilità del farmaco e dalle linee guida locali. In 2 review, invece, emerge che, in pazienti con neoplasia mammaria, l infusione di zoledronato: - Riduce l intensità del dolore, - Incrementa la qualità di vita, - Riduce significativamente il rischio di sviluppare metastasi ossee e la conseguente percentuale di pazienti sottoposte a radioterapia. (Costa L and Major PP. Effect of bisphosphonates on pain and quality of life in patients with bone metastases. Nature Clinical Practice Oncology, 2009 (6) 3: Rosen LS et al. (2001) Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J 2001; 7: ) L utilizzo di bone-modifying agents (BMA) nelle metastasi ossee può ridurre il dolore, migliorare la qualità di vita e ridurre significativamente il rischio di sviluppare metastasi ossee. Le recenti linee guida dell ASCO affermano il ruolo secondario dei BMA nel controllo del dolore, escludono evidenze sulla prevalenza di efficacia di alcuni BMA su altri e propongono: 46

47 > Un protocollo odontoiatrico di prevenzione dell' OsteoNecrosi Mandibolare (ONM). > La modifica della definizione da bisfosfonati a BMA > L'introduzione di una nuova molecola (denosumab). I bisfosfonati a scopo antalgico nel dolore da cancro possono essere utilizzati quali farmaci adiuvanti, insieme ai farmaci antalgici della scala OMS, ma non quali unici farmaci antidolorifici. SWITCHING (ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI) 47

48 La rotazione può avvenire quando gli effetti collaterali prevalgono sull analgesia o quando il dolore non è più controllato. Può avvenire: > Tra oppioidi della medesima potenza analgesica ; > Tra oppioidi deboli e forti ; > Tra forme farmaceutiche e vie di somministrazione diverse. - Non sostituire mai un oppioide forte con uno debole - Non somministrare un altro oppioide nelle 24 ore successive la rimozione del cerotto di buprenorfina - Quando si passa dal cerotto di fentanyl alla morfina assumere la prima dose orale ore dopo la rimozione del cerotto - Quando si passa da un oppioide meno potente ad uno più potente, iniziare con un valore del 30-50% del valore riportato dalla tavola di conversione PAZIENTE IN TRATTAMENTO CON OPPIACEI DEBOLI (TRAMADOLO, CODEINA) 1. Se DOLORE CONTROLLATO, ma con effetti collaterali insopportabili e non controllabili : - ridurre il dosaggio dell oppiaceo debole. oppure - convertire l oppiaceo debole in un altro oppiaceo debole o nell oppiaceo forte riducendo il dosaggio del 30% (si applica la tolleranza crociata incompleta) 2. Se DOLORE NON CONTROLLATO, ma non è possibile aumentare la dose per gli effetti collaterali : - convertire l oppiaceo debole in un altro oppiaceo debole o nell oppiaceo forte, riducendo il dosaggio del 30% (si applica la tolleranza crociata incompleta). 3. Se DOLORE NON CONTROLLATO anche aumentando fino alla dose massima. Effetti collaterali Assenti : - convertire l oppiaceo debole nell oppiaceo forte (vedi FC). Non applicare la tolleranza crociata incompleta. PAZIENTE IN TRATTAMENTO CON OPPIACEI FORTI (MORFINA, OSSICODONE, FENTANYL, BUPRENORFINA, METADONE) : 48

49 a) Paziente naive: vedi calcolo dosaggio ottimale di morfina b) Paziente trattato precedentemente con oppioidi deboli per dolore moderato che diventa forte 1. Se DOLORE NON CONTROLLATO dagli oppiacei deboli, con effetti collaterali presenti : - convertire l oppiaceo debole in un altro oppiaceo debole o nell oppiaceo forte riducendo il dosaggio del 30% (si applica la tolleranza crociata incompleta). 2. Se DOLORE NON CONTROLLATO dagli oppiacei deboli, con effetti collaterali assenti : - convertire l oppiaceo debole in oppiaceo forte. Non applicare la tolleranza crociata incompleta. c) Paziente in trattamento con oppiacei forti 1. Se DOLORE CONTROLLATO dagli oppiacei, con effetti collaterali insopportabili e non controllabili : - ridurre il dosaggio dell oppiaceo. oppure - convertire l oppiaceo in un altro oppiaceo forte 2. Se DOLORE NON CONTROLLATO dagli oppiacei ed impossibilità di aumentare la dose per gli effetti collaterali presenti : - convertire l oppiaceo forte in un altro oppiaceo forte, riducendo il dosaggio del 30% (si applica la tolleranza crociata incompleta). 49

50 TABELLE DI EQUIANALGESIA Cambiare oppioide è considerata una delle possibili soluzioni per gestire un dolore non controllato nonostante l aumento del dosaggio fino al massimo tollerato, eccetto il caso in cui la dose efficace provochi effetti indesiderati non accettabili dal paziente. Le tabelle di conversione consentono di individuare le dosi equivalenti tra i diversi oppioidi e tra le diverse vie di somministrazione. I valori di equivalenza analgesica riportati nella tabelle successive sono da considerare indicativi per iniziare la nuova terapia (le fonti consultate presentano risultati non sempre sovrapponibili). Dosaggi di conversione degli oppioidi (AIOM, 2014) 50

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52 TABELLA RIASSUNTIVA DEI FARMACI OPPIOIDI DISPONIBILI SUL MERCATO (Fonte : AIOM, 2014) 52