Trombocitemia essenziale. Paola Guglielmelli (Firenze)

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1 Trombocitemia essenziale Paola Guglielmelli (Firenze)

2 Incidenza: 1 per ab/anno Prevalenza: per Aumentata conta piastrinica (> 450 x 109/L) Storia naturale della TE Neoplasia mieloproliferativa cronica (WHO 2008) Titmarsh et al, 2014 Barbui et al, 2011 Finazzi et al, 2012

3 Storia naturale della TE Neoplasia mieloproliferativa cronica (WHO 2008) Incidenza: 1 per ab/anno Prevalenza: per Aumentata conta piastrinica (> 450 x 109/L) Rischio di complicanze trombotiche (10% 23%) Rischio di complicanze emorragiche (0.3%) TROMBOSI & EMORRAGIE Diagnosi 10 anni 20 anni

4 Le trombosi possono avvenire nelle arterie o nelle vene

5 Le trombosi in sedi atipiche

6 Storia naturale della TE Neoplasia mieloproliferativa cronica (WHO 2008) Incidenza: 1 per ab/anno Prevalenza: per Aumentata conta piastrinica (> 450 x 109/L) Rischio di complicanze trombotiche (10% 23%) Rischio di complicanze emorragiche (0.3%) Rischio di evoluzione in mielofibrosi (1% a 10 anni 10% a 15 anni) Rischio di evoluzione in leucemia acuta (2% dopo 15 anni dalla diagnosi) TROMBOSI & EMORRAGIE Diagnosi 10 anni 20 anni MIELOFIBROSI & LEUCEMIA Diagnosi 10 anni 20 anni

7 Incidenza: 1 per ab/anno Prevalenza: per Aumentata conta piastrinica (> 450 x 109/L) Storia naturale della TE Neoplasia mieloproliferativa cronica (WHO 2008) ESAMI DEL SANGUE / complicanze Titmarsh et al, 2014 Barbui et al, 2011 Finazzi et al, 2012

8 Incidenza: 1 per ab/anno Prevalenza: per Aumentata conta piastrinica (> 450 x 109/L) Storia naturale della TE Neoplasia mieloproliferativa cronica (WHO 2008) ESAMI DEL SANGUE / complicanze BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE Titmarsh et al, 2014 Barbui et al, 2011 Finazzi et al, 2012

9 Trombocitemia essenziale: Probabilita di sopravvivenza Tasso di sopravvivenza simile a quello della popolazione generale: 89% a 10 anni e 80% a 15 anni

10 Frequenza di criteri minori in 954 pazienti con PMF e TE

11 Incidenza: 1 per ab/anno Prevalenza: per Aumentata conta piastrinica (> 450 x 109/L) Storia naturale della TE Neoplasia mieloproliferativa cronica (WHO 2008) ESAMI DEL SANGUE / complicanze BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE RICERCA MUTAZIONI Titmarsh et al, 2014 Barbui et al, 2011 Finazzi et al, 2012

12 Mutazioni associate alle NMP: STATO ATTUALE Policitemia Vera Trombocitemia Essenziale Mielofibrosi Primaria JAK2 V617F JAK2 esone12 Altre (rare) MPL mutazioni CALR mutazioni TRIPLO NEGATIVO (JAK2,MPL,CALR)

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14 Il numero delle piastrine da solo NON è un fattore di rischio per trombosi nella ET

15 Fattori di rischio per trombosi nella TE Fattore di rischio HR score Età > Fattori cardiovascolari Precedente trombosi JAK2 V617F Rischio basso: score=0 1 (1.03% pazienti/anno) Rischio intermedio: score =2 (2.35% pazienti/anno) Rischio alto: score >3 (3.56% pazienti/anno) Barbui et al, 2012; 2: Finazzi et al, 2014

16 Fattori di rischio per trombosi nella TE Età > 65 anni Precedente trombosi SI CONFERMANO FATTORI DI RISCHIO PREDITTIVI DI EVENTO TROMBOTICO MAGGIORE Diagnosi precoce Inizio trattamento Maggior controllo dei fattori di rischio cardiovascolari : fumo, obesità, ipercolesterolemia, Uso dell aspirina come profilassi Uso appropriato della terapia citotossica e dei salassi DAL 2005 RIDOTTO IL RISCHIO DI TROMBOSI DEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO Barbui T, 2015

17 Associazione tra JAK2 omozigote ed aumentato rischio di trombosi nella TE Vannucchi AM, Blood 2007; 110:840 6

18 I pazienti CALR mutati hanno un rischio più basso di trombosi rispetto ai JAK2/MPL+ 1.0 Thrombosis Free Survival P= WT CALR + MPL + JAK2 HR 95% CI JAK2 mut MPL mut CALR mut N.B. Wild type patients were taken as a reference population HR Hazard ratio Time (months)

19 Fattori di rischio per emorragia nella TE Storia pregressa di emorragia Trattamento con aspirina Piastrine molto elevate (> /mmc) (alterazione del fattore von Willebrand)

20 Fattori di rischio per trasformazione in mielofibrosi nella TE Biopsia ossea alla diagnosi con aspetti iniziali di mielofibrosi (pre fibrotica) Durata della malattia = necessità del followup!

21 Criteri diagnostici per l evoluzione in mielofibrosi MF Post TE 1. Precedente diagnosi di TEcriteri WHO criteria e 2. Grado 2 3 di fibrosi midollare 21 Barosi G et al. Leukemia 2008;22:438 9.

22 Criteri diagnostici per l evoluzione in mielofibrosi MF Post TE 1. Precedente diagnosi di TEcriteri WHO criteria e 2. Grado 2 3 di fibrosi midollare Criteri Richiesti Anemia Hgb 2 g/dl di riduzione dalla baseline più 22 Barosi G et al. Leukemia 2008;22:438 9.

23 Criteri diagnostici per l evoluzione in mielofibrosi MF Post TE 1. Precedente diagnosi di TEcriteri WHO criteria e 2. Grado 2 3 di fibrosi midollare Criteri Richiesti Anemia Hgb 2 g/dl di riduzione dalla baseline leucoeritroblastosi più Barosi G et al. Leukemia 2008;22:438 9.

24 Criteri diagnostici per l evoluzione in mielofibrosi MF Post TE 1. Precedente diagnosi di TEcriteri WHO criteria e 2. Grado 2 3 di fibrosi midollare Criteri Richiesti Anemia Hgb 2 g/dl di riduzione dalla baseline leucoeritroblastosi più 5cm della splenomegali oppure comparsa di splenomegalia 24 Barosi G et al. Leukemia 2008;22:438 9.

25 Criteri diagnostici per l evoluzione in mielofibrosi MF Post TE 1. Precedente diagnosi di TEcriteri WHO criteria e 2. Grado 2 3 di fibrosi midollare Criteri Richiesti Anemia Hgb 2 g/dl di riduzione dalla baseline leucoeritroblastosi più Febbre Sudorazioni Perdita di peso 25 5cm della splenomegali oppure comparsa di splenomegalia Comparsa di almeno un sintomo costituzionale Barosi G et al. Leukemia 2008;22:438 9.

26 Criteri diagnostici per l evoluzione in mielofibrosi MF Post TE 1. Precedente diagnosi di TEcriteri WHO criteria e 2. Grado 2 3 di fibrosi midollare Criteri Richiesti Anemia Hgb 2 g/dl di riduzione dalla baseline leucoeritroblastosi 5cm della splenomegali oppure comparsa di splenomegalia più Almeno 2 criteri minori 26 Comparsa di almeno un sintomo costituzionale Aumento dei valori di LDH Barosi G et al. Leukemia 2008;22:438 9.

27 Associazione tra la carica allelica di JAK2 e la trasformazione in mielofibrosi WT Hetero Homo P PV 0 2% 12% <0.01 ET 2% 5% 14% < Vannucchi AM, Blood 2007; 110:840 6; 2 Passamonti T, Leukemia 2010; 24:

28 RUOLO DELLE ALTRE MUTAZIONI??????? Gene PV (%) TE (%) MF (%) Fase leucemica (%) TET IDH1/ DNMT3A 3 7 < EZH2 3 < ASXL Nessuna correlazione con le mutazioni di JAK2, CALR o MPL

29 L ORDINE DELLE MUTAZIONI HA UN EFFETTO? MUTAZIONE A MUTAZIONE B Presentazione 1 MUTAZIONE A+B MUTAZIONE B MUTAZIONE A Presentazione 2 Ortmann CA NEJM 2015

30 L ORDINE DELLE MUTAZIONI HA UN EFFETTO? MUTAZIONE JAK2+ TET2 MUTAZIONE JAK2 MUTAZIONE TET2 Presentazione PV MUTAZIONE TET2 MUTAZIONE JAK2 Presentazione ET Ortmann CA NEJM 2015

31 Fattori di rischio per la sopravvivenza nella TE Fattore di rischio HR score Età > GB ` 11 x10ˆ9/l Precedente trombosi Rischio basso: score =0 (non raggiunta) Rischio intermedio: score =1 2 (24.5 anni) Rischio alto: score =3 4 (14.7 anni)

32 Evoluzione in leucemia acuta 1638 PV pazienti (ECLAP) Chemio HR per LAM No chemio 1 HU solo 0.86 ( ) Altre chemio 5.46 ( ) ripetto a HU Incidenza di 0.29 x 100 p/anno per HU and 1.8 x 100 p/anno per le altre chemio età avanzata Finazzi et al, Blood 106 (7), ; 2005

33 Evoluzione in leucemia acuta 11,039 NMP: 162 LAM post NMP, 242 controlli 25% di LAM post NMP non erano mai stati esposti a farmaci citotossici l HU ad ogni dose non si associava ad una aumentato rischio di evoluzione leucemica L aumento della dose cumulata di farmaci alchilanti si associava ad un aumentato rischio di progressione in LAM ( 2 farmaci) Bjorkholm et al, J. Clin. Oncol. 29 (17), ; 2011

34 Quando trattare? E efficiente trattare solo i pazienti ad alto rischio per complicanze trombotiche Barbui et al, 2011

35 Con quali farmaci antiproliferativi? Idrossiurea prima scelta > 40 anni Casi particolari (pazienti giovani, gravidanze, resistenza/intolleranza a HU): anagrelide Interferone Casi selezionati (pazienti anziani) busulfano pipobromano

36 Con quali farmaci antiaggreganti? SI: disturbi del microcircolo (terapia sintomatica) / eritromelalgia profilassi secondaria della trombosi arteriosa Ruolo Dubbio per profilassi primaria NO: in caso di forme emorragiche