COAGULOPATIE CONGENITE

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1 COAGULOPATIE CONGENITE Prof. A.M. Vannucchi aa

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3 DIFETTI CONGENITI DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE Fattore carente Incidenza Cromosoma Trasmissione F VIII 1: X Associata all X F IX 1: X Associata all X F VII Autos. Recess. F V 1:1 milione 1 Autos. Recess. F X 1:1 milione 13 Autos. Recess. F XI 1:1 milione 4 Autos. Recess. F XIII 1:1 milione 6 (sub A) Autos. Recess. 1 (sub B) FIBRINOGENO 1:1 milione 4 Autos. Recess. PROTROMBINA 1:2 milione 11 Autos. Recess. Fattore vonwillebrand 1:1.000 (o +) 12 Autos. Domin o Recess.

4 Difetto combinato di Fatt. VIII e V: da alterazioni di geni coinvolti nel trasporto intracellulare delle proteine Difetto dei fattori K-dipendenti: da alterazioni di geni coinvolti nelle modificazioni post-traslazionali delle proteine e nel metabolismo della vit. K

5 se il figlio maschio di una donna viene circonciso e muore, e così fa il secondo, il terzo figlio non deve essere circonciso..e anche i figli della sorella di quella donna non devono essere circoncisi, mentre i figli del fratello di quella stessa donna possono essere circoncisi. Circa il 30% dei casi si riscontra non in ambiti familiari e sono attribuibili a mutazioni spontanee

6 Sintetizzato dagli epatociti e cellule reticolendoteliali del fegato Sintetizzato come unica catena, ma per proteolisi limitata nel Golgi si generano due eterodimeri: catena pesante e leggera Il fattore VIII non ha alcuna intrinseca attività enzimatica, funziona da COFATTORE accelerando l attivazione del fattore X da parte del fattore IXa Bassi livelli plasmatici; è una proteina di fase acuta

7 L eterodimero del fattore VIII secreto nel plasma si associa strettamente, con legame non covalente, alla regione NH 2 -terminale del fattore vonwillebrand FATTORE VIII FATTORE von WILLEBRAND I domains A e C del fattore VIII sono necessari per l attività procoagulante, mentre il ruolo del domain B è ignoto L emivita del F VIII libero è di circa 0.5 hr, legato al FvW è di circa 12 hr

8 FATTORE IX Fattore vit K-dipendente che circola nel plasma come zimogeno inattivo Viene attivato sui fosfolipidi di membrana, inizialmente dal complesso fattore tissutale/viia, poi dal fattore Xa e XIa

9 GENETICA DELLA EMOFILIA Possibilità mediante PCR di sequenziare tutti gli esoni del gene del F VIII e IX Possibilità di identificare le mutazioni nell ambito di una famiglia con applicazioni alla diagnosi prenatale (villi coriali 9-12a settimana, sangue cordone 18-21a settimana) Mutazioni missense, nonsense codone stop, delezioni minime o estese, inversioni dell introne 22 Correlazione tra tipo di mutazione e incidenza di sviluppo di inibitori: 4-7% paz. con missense o piccole delezioni (CRM+) 34-38% paz. con inversione 22, delezioni estese In paz. con emofilia B ed inibitori, la presenza di questi è sempre legata a larghe delezioni o mutazioni nonsenso

10 EMOFILIA: classificazione Lieve Livello del fattore : 6-30% Sanguinamenti dopo traumi o interventi Esordio adolescenza o anche adulto Moderata Livello del fattore : 1-5% Sanguinamenti dopo traumi o interventi, anche minori; possibili spontanei Esordio adolescenza Grave Livello del fattore : <1% Sanguinamenti spontanei o eccessivi dopo traumi minimi (20-30 episodi/anno) Esordio già nel primo anno o manifestazioni alla nascita

11 Manifestazioni emorragiche Emartri Ematomi muscolari Ematomi sottocutanei, sottoperiostei Emorragie mucose Emorragie cerebrali (alla nascita e dopo) Emorragie post-interventi

12 DISTRIBUZIONE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE NELL'EMOFILIA ( , trattamenti) DISTRIBUZIONE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE NELL EMOFILIA ( , trattamenti) 73% 22% 2% 3% EMARTRI EMATOMI EMATOI EMORR.GASTRO-INTEST. EMORR.VIE URINARIE URINARIE

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14 DISTRIBUZIONE DELLA SEDE DEGLI EMATRI NELL EMOFILIA DISTRIBUZIONE DELLA SEDE DEGLI EMARTRI NELL'EMOFILIA (1985- ( ) 2003) MANO 5% ANCA 2% GINOCCHIO 28% POLSO 2% GOMITO 29% CAVIGLIA 21% SPALLA 8% PIEDE 5%

15 PRINCIPALI EFFETTI DI UN SINGOLO EMARTRO SU CARTILAGINE ARTICOLARE E SINOVIA Dopo solo 4 giorni di esposizione al sangue, la sinovia mostra aree focali di formazioni villose Il sangue ha effetti tossici diretti sulla cartilagine indipendenti dalle modifiche sinoviali; i danni possono coincidere, ma quelli cartilaginei possono anche iniziare prima di 4 giorni Una limitata esposizione di cartilagine articolare sana al sangue può indurre una prolungata inibizione della sintesi di proteoglicani Queste alterazioni diverrebbero irreversibili precocemente a causa della morte di condrociti La cartilagine articolare di soggetti giovani è più suscettibile al danno provocato dal sangue rispetto a quella degli anziani

16 PATOGENESI del DANNO ARTICOLARE RIPETUTI EMARTRI Emorragie subcondriali Attivazione della plasmina Facilità ai sanguinamenti Sinovite cronica Ipertrofia epifisaria da iperemia Ipertrofia sinoviale Distruzione ammortizzatore biologico Accumulo di ferro intracellulare Liberazione enzimi lisosomiali PG Fibrosi Manteniment o flogosi ARTROPATIA CRONICA

17 EMARTRO ACUTO Dolore, tumefazione, limitazione funzionale, atteggiamento antalgico di flessione La terapia va iniziata prontamente per: ridurre il dolore prevenire l ulteriore sanguinamento prevenire l instaurarsi dell artropatia 1. Terapia sostitutiva (home therapy/al bisogno/profilassi) 2. Immobilizzazione (bendaggio/doccia gessata di posizione) 3. Misure locali (ghiaccio) 4. Aspirazione dell emartro emartro + infiltrazione di cortisone

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20 TRATTAMENTO MEDICO DELL ARTROPATIA EMOFILICA 1. Pronto trattamento sostitutivo 2. Farmaci antidolorifici, anti-infiammatori infiammatori (paracetamolo,, COX-2 2 inibitori selettivi, analgesici maggiori) 3. Fisioterapia 4. Terapia infiltrativa con corticosteroidi 5. Viscosupplementazione

21 Osteoporosi Diminuzione rima articolare Irregolarità superfici subcondrali Erosione margini articolari

22 1970s: concentrati plasmatici Prevenzione artropatia, riduzione morbidità e mortalità da emorragie maggiori Pressochè universale : Epatite B e C 1980s 60-70% pazienti: infettati da HIV 1990s Emoderivati trattati 2000s: ricombinanti 200?s: gene therapy

23 Terapia Emoderivati plasma Inattivati al calore +/- detergenti/solventi (Parvovirus B19; Creutzefeldt-Jakob) Prodotti ricombinanti Fattore VIII Fattore IX Terapia genica Iniezioni i.m. di vettore adenovirale Iniezione i.v. di vettore retrovirale Trapianto nel t. adiposo peritoneale di fibroblasti autologi trasfettati con cdna del gene FVIII

24 Complicanze della terapia Trasmissione agenti infettivi (HCV, B19, HIV) Reazioni febbrili trasfusionale Comparsa di inibitori

25 Fattore carente fibrinogeno protrombina V VII X XI XIII V+VIII Deficit molteplici fatt. K-dip Manifestazioni cliniche emorragie: nascita, articolazioni, GI, aborti, rare trombosi nascita, articolazioni, GI, mucose mucose, articolari, muscolari mucose, articolari, muscolari post-traumatiche nascita, intracraniche,articolari, aborti, difettosa riparazione ferite mucose nascita, intracraniche,articolari

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27 Fattore von Willebrand - I Sintetizzato da cellule endoteliali (copri di Weibel-Palade) e dai megacariociti (granuli alpha) Glicoproteina multimerica, essenziale per la normale emostasi, la cui funzione emostatica è basata sulle proprie molteplici capacità adesive Costituita da dimeri, fino a 40 subunità. I multimeri più efficaci dal punto di vista emostatico sono quelli a più elevato PM Le si riconoscono due principali attività biologiche: Stabilizza e prolunga l emivita plasmatica del Fattore VIII Promuove l adesione piastrinica al subendotelio nelle sedi di danno endoteliale

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29 Fattore von Willebrand Ciascuna subunità multimerica del fattore vonwillebrand ha la capacità di legare una molecola di fattore VIII

30 Fattore von Willebrand - II Ampio range dei livelli plasmatici I livelli sono in dipendenza del gruppo sanguigno: 25% inferiori nei soggetti di gruppo 0 E una proteina di fase acuta Livelli fisiologicamente elevati in gravidanza, sopratutto nel III trimestre Gene localizzato sul cromosoma 12 Emivita plasmatica 12 ore

31 CLASSIFICAZIONE MALATTIA DI vonwillebrand TIPO % MECCANISMO GENETICA 1 70% Difetto QUANTITATIVO parziale Autos. DOM 2 20% Difetto QUALITATIVO 2A Difettosa funzionalità piastrina per assenza dei multimeri ad elevato PM 2B Esaltata funzionalità piastrina per assenza dei multimeri ad elevato PM (piastrinopenia) 2M Difettosa funzionalità piastrina con difetto strutturale dei multimeri anche ad elevato PM 2N Difettoso legame del F vonwillebrand al F VIII 3 raro Grave o completa assenza del F VW con deficit moderato-severo del F VIII Autos. DOM Autos. REC

32 Le due distinte attività biologiche del FvW rendono ragione della coesistenza di sintomi tipici delle: COAGULOPATIE Sanguinamento protratto dopo traumi / interventi chirurgici Post-estrazioni dentarie Rari comunque gli emartri PIASTRINOPATIE Sanguinamenti mucose (epistassi, gengivorragie, menorragie, GI) Ecchimosi

33 Le manifestzioni cliniche sono estremamente eterogenee nel soggetto nel corso dell età e nell ambito della stessa famiglia Spesso tendono a ridursi con la maturità

34 Diagnosi Anamnesi accurata (alcuni sottostimano, altri sovrastimano) Allungamento del tempo di sanguinamento (!emofilia A!) Allungamento dell APTT Conta piastrinica nella norma (modica riduzione 2B) Test mirati Dosaggio antigenico F vw (vwf Ag) Dosaggio attività coagulante F VIII (VIII:C) Aggregazione piastrinica con ristocetina (RIPA) e RiCoF Analisi multimeri vwf Test della DDAVP Analisi genetica

35 TERAPIA della MALATTIA DI vonwillebrand TIPO 1a scelta alternativa 1 Desmopressina Concentrati F VIII-vW 2 2A Desmopressina Concentrati F VIII-vW 2B* M 2N Desmopressina Desmopressina 3 senza alloatc Concentrati F VIII-vW Concentrati piastrinici 3 senza alloatc Fattore VIII ricomb. Fattore VII attivato ricomb. *, controindicata la DDAVP; antifibrinolitici, estrogeni

36 vwd acquisito In corso di linfoma, m. autoimmuni, trombocitemia essenziale, neoplasie, valvulopatie cardiache Da accelerata clearance del fattore dal plasma per adsorbimento alla membrana di cellule patologiche, formazione di complessi con altre proteine plasmatiche, aumentata proteolisi, autoanticorpi inibenti Rimozione della condizione, DDAVP, concentrati di fattori, IvIg (immunoglobuline aspecifiche ev ad alte dosi)