ACIDO IALURONICO. Distribuzione dell acido Ialuronico nel corpo umano

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2 ACIDO IALURONICO ognuno di noi ha all interno del suo corpo una certa percentuale di acido ialuronico, visto che questo materiale fa parte del tessuto connettivo Distribuzione dell acido Ialuronico nel corpo umano

3 tessuto connettivo Così denominato perché ha la funzione di connettere altri tessuti tra di loro nella formazione degli organi. Il tessuto connettivo è uno dei quattro tipi fondamentali di tessuto che compongono il corpo degli animali compreso l uomo. tessuto connettivo è formato da: sostanza intercellulare in cui sono immersi elementi cellulari una parte organizzata in fibre da una sostanza amorfa o sostanza fondamentale contiene il liquido tessutale o interstiziale ed è dove decorrno i vasi sanguigni e linfatici

4 tessuto connettivo è suddiviso in diversi sottotipi, a seconda della sua morfologia e funzione, ma tutti caratterizzati dal fatto di essere costituiti da cellule non addossate le une alle altre, ma disperse in una più o meno abbondante sostanza intercellulare o matrice extracellulare Le 4 classi sono: Tessuto cartilagineo Tessuto osseo Sangue e linfa Tessuto connettivo propriamente detto

5 Tessuto connettivo propriamente detto Tessuto connettivo lasso Tessuto connettivo lasso è il più diffuso dei tessuti connettivi tessuto connettivo denso o compatto tessuto connettivo denso (o compatto) irregolare Tessuto connettivo denso (o compatto) regolare tessuto adiposo tessuto pigmentato tessuto reticolare tessuto elastico

6 tessuto connettivo denso o compatto tessuto connettivo denso (o compatto) irregolare Questo tessuto è riscontrabile nel derma, nella capsula fibrosa che avvolge gli organi, nelle guaine dei tendini e dei nervi, nel periostio. Tessuto connettivo denso (o compatto) regolare l tessuto connettivo denso (o compatto) regolare è riscontrabile soprattutto nelle strutture sottopost e a trazione (tendini, legamenti e fasce)

7 Cellule del tessuto connettivo Il tessuto connettivo possiede un'ampia varietà di cellule, deputate a svolgere attività diverse in relazione anche alla natura del tessuto a cui appartengono e alla posizione che questo assume nell'organismo. cellule deputate alla formazione e al mantenimento della matrice (fibroblasti, condroblasti, osteoblasti, cementoblasti, odontoblasti), cellule deputate a funzioni speciali, come gli adipociti del tessuto adiposo cellule deputate alla difesa dell'organismo (macrofagi, mastociti, leucociti)

8 Sostanza amorfa La sostanza amorfa (o sostanza fondamentale) costituisce un gel compatto nel quale sono immerse le fibre (collagene, elastiche ecc.. ) glicosaminoglicani (GAG) macromolecole di origine glucidica proteoglicani Glicosamminoglicani associati a proteine solforati (chetaran-solfato, condroitin-solfato, eparan-solfato, dermatan-solfato, eparina) non solforati (acido ialuronico) L acido ialuronico è Il glicosaminoglicano più importante e costituisce anche la catena centrale degli aggregati proteoglicanici.

9 I proteoglicani sono costituiti da numerosi glicosaminoglicani associati trasversalmente ad una proteina che funge da catena centrale la maggior parte dei glicosaminoglicani si trova in questo stato ad eccezione per l'acido ialuronico che, per la sua elevata viscosità non si lega, contribuendo a formare, tra le altre cose, il liquido sinoviale. I proteoglicani possono inoltre unirsi intorno ad una molecola di acido ialuronico centrale, formando delle strutture di ordine superiore definite aggregati (o complessi ) proteoglicani Questi aggregati proteglicanici sono fra le molecole organiche più grandi esistenti in natura, con un peso di decine di milioni di Da per diversi μm di lunghezza, dimensioni paragonabili a quelle di un batterio. I proteoglicani a causa della loro struttura, della viscosità e della permeabilità costituiscono degli ottimi filtri molecolari

10 L'acido ialuronico è uno dei componenti fondamentali dei tessuti Scoperto nell'umor vitreo dell'occhio ed utilizzato sin dagli anni '70 fino a pochi anni fa veniva estratto esclusivamente da animali ed in particolare dalla cresta di gallo. Oggi all'acido ialuronico di origine aviaria si affianca quello estratto da particolari batteri. Le moderne tecniche di produzione consentono infatti la sintesi di diversi tipi di acido ialuronico con caratteristiche e campi di applicazione differenti. Dal punto di vista chimico l'acido ialuronico viene classificato come un glicosaminoglicano. La molecola è infatti formata dal ripetersi di lunghe sequenze di due zuccheri semplici, l'acido glicuronico e la N-acetilglucosamina

11 A ph fisiologico i gruppi carbossilici delle unità glucuroniche sono ionizzati, conferendo alla molecola di ialuronato elevata polarità, e di conseguenza una elevata solubilità in acqua. Grazie a questa sua proprietà lo ialuronato è in grado di complessarsi con moltissime molecole di acqua raggiungendo un elevato grado di idratazione. La grande solubilità in ambiente acquoso è importante per garantire l'idratazione dei tessuti proteggendoli al tempo stesso da tensioni e sollecitazioni eccessive. Gli ialuronati sono macromolecole di massa superiore a 1000 kda che danno luogo a soluzioni chiare di elevata viscosità.

12 L acido ialuronico influenza l idratazione e le proprietà fisiche dei tessuti (Laurent, 1992), partecipa ad un numero elevato di eventi fisiologici come l adesione, la migrazione e la proliferazione cellulare (Toole, 1997), interagisce con altre molecole della matrice extracellulare (Kiani et al., 2002) e con recettori di membrana, noti come CD44 (Aruffo et al., 1990). L HA gioca un ruolo importante in situazioni patologiche, incluso il cancro. Un aumento nella sintesi di HA è stato infatti dimostrato in diversi tumori maligni, come il carcinoma del colon e il tumore del seno (Ropponen et al., 1998; Auvinen et al., 2000). Esso promuove l adesione e la migrazione delle cellule tumorali (Itano et al., 2002) e forma una barriera protettiva attorno ad esse, permettendo così la loro sopravvivenza (Toole, 2002). Alla base di questa doppia natura dell acido ialuronico vi è la differenza tra il peso molecolare dell HA (Sugahara et al., 2003). E possibile affermare che: a. HA ad alto peso molecolare, sopra i 1000kDa, lo si trova in condizioni fisiologiche nella matrice extracellulare (Laurent et al., 1992). b. HA con peso molecolare minore sono associati a condizioni patologiche e soprattutto al cancro (Lokeshwar et al., 1997).

13 L ASSUNZIONE DI ACIDO IALURONICO DEVE ESSERE DI TIPO FISIOLOGICO E NON DI BASSO PESO MOLECOLARE IL QUALE L ORGANISMO LO RICONOSCE COME FATTORE DI INFIAMMAZIONE

14 FUNZIONI DELL ACIDO IALURONICO Nella matrice amorfa di un tessuto connettivo l'acido ialuronico (unico glicosaminoglicano ad essere presente nella matrice come tale, ovvero non legato ad un seme proteico per formare necessariamente un proteoglicano) si occupa di mantenerne il grado di idratazione, turgidità, plasticità e viscosità, poiché si dispone nello spazio in una conformazione aggregata incamerando così un notevole numero di molecole d'acqua È anche in grado di agire come sostanza cementante e come molecola anti-urto nonché come efficiente lubrificante (es. nel liquido sinoviale) prevenendo il danneggiamento delle cellule del tessuto da stress fisici. L'estrema lunghezza della molecola insieme al suo alto grado di idratazione permette a più polimeri di acido ialuronico di organizzarsi a formare una struttura di tipo reticolare che ha due principali funzioni: creare un'impalcatura molecolare per mantenere la forma ed il tono del tessuto; funziona come filtro contro la diffusione libera nel tessuto di particolari sostanze, batteri, agenti infettanti. Solamente le sostanze dal peso molecolare abbastanza basso da poter passare attraverso le "maglie" di questa rete si potranno diffondere liberamente nel tessuto; tutte le sostanze dal peso molecolare maggiore come anche batteri o virus rimarranno impigliate nella rete.

15 POSSIBILI IMPIEGHI DELL ACIDO IALURONICO L acido ialuronico viene utilizzato in medicina estetica e dermatologia estetica per eliminare rughe e prevenire l'invecchiamento della pelle In chirurgia otologica l'acido ialuronico viene utilizzato come rigenerante di membrane timpaniche forate

16 POSSIBILI IMPIEGHI DELL ACIDO IALURONICO in chirurgia oftalmica per la produzione di lacrime artificiali e interventi sul corpo vitreo dell'occhio L acido ialuronico è particolarmente importante nelle corde vocali a causa del trauma costante causato dalle vibrazioni, ed è quindi usato per la riparazione di ferite o cicatrici sulle stesse.

17 POSSIBILI IMPIEGHI DELL ACIDO IALURONICO Una applicazione importante dell acido ialuronico è nella cura delle articolazioni colpite da artrosi. Una articolazione sana permette il movimento senza attrito e dolore, perché per la sua natura viscoelastica e la capacità di formare matrici altamente idratate, HA agisce come ammortizzante e lubrificante. Tuttavia, quando si è colpiti da artrosi, le articolazioni diventano rigide e dolorose e si osserva il degrado progressivo di AI nel liquido sinuviale.

18 POSSIBILI IMPIEGHI DELL ACIDO IALURONICO La terapia a base di iniezioni di AI ha un effetto benefico sulla progressione dell artrosi, e per questo sono stati proposti quattro meccanismi con il quale l acido ialuronico esercita il suo effetto terapeutico: (1) Ripristino delle proprietà elastiche e viscose del liquido sinoviale (2) Stimolazione della proliferazione di condrociti, ed inibizione della degradazione cartilaginea (3) Azione antiinfiammatoria (4) Effetto analgesico dal momento della somministrazione

19 POSSIBILI IMPIEGHI DELL ACIDO IALURONICO L urotelio, cioè l epitelio di rivestimento della vescica, è ricoperto da una coltre morbida e flessibile detta coating. Questo sottile strato risulta essere formato da una porzione profonda, costituita da glicoproteine e proteoglicani e da una porzione superficiale, costituita dai glicosaminoglicani (GAGs), tra cui l acido ialuronico e il condroitin solfato. Il coating uroteliale svolge una funzione di barriera nei confronti di piccole molecole e attua una protezione antibatterica impedendo l adesione di uropatogeni. Modificazioni del coating sono in grado di compromettere l intera funzionalità dell urotelio, favorendo l insorgenza di una disfunzione uroteliale, che può portare all insorgenza della sintomatologia classica della cistite, contraddistinta da AUMENTATA FREQUENZA e URGENZA MINZIONALE e DOLORE In ginecologia e urologia l acido ialuronico può essere utilizzato per la riparazione del coating e il ripristino funzionale uroteliale. L acido ialuronico può svolgere una importanete funzione antiinfiammatoria e riparatrice nei confronti dell epitelio vescicale-uroteliale

20 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO (AD ALTO PESO MOLECOLARE) VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE?

21 Assorbimento, ricezione e affinità tissutale di acido ialuronico ad alto peso molecolare dopo somministrazione orale in ratti e cani

22 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? A causa del grande peso molecolare e della dimensione delle molecole singole di HA (solitamente 1000 KDa o superiore), e della veloce pulizia dal flusso sanguigno per mezzo del fegato, si è ipotizzato che l HA orale dimostrasse scarso assorbimento e/o scarsa utilità clinica Tuttavia, questa ipotesi non è mai stata provata o relazionata nella letteratura scientifica con tecniche moderne. Il presente studio ha analizzato l assorbimento nel flusso sanguigno e nei tessuti in due modelli di animali dopo ingestione di HA ad alto peso molecolare radioattivo, simile a quello usato in alcuni integratori dietetici. Abbiamo riscontrato prove di assorbimento di HA radioattivo nei tessuti, specialmente connettivi, dopo la somministrazione orale negli animali. Veniva fatto ingerito agli animali una singola dose di: Acido Ialuronico marchiato (Tc-HA) Sostanza radiattiva di controllo (Tc-P)

23 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? Escrezione fecale e urinaria nei ratti. Studio pilota senza confronto con il solo uso di TC-HA (eseguito nel 2004) Dopo 72 ore il 92,3% della radioattività era escreta con le feci ed il 3,2% era escreta con le urine per un totale di 95,5% In questo studio di confronto 99m Tc-HA nelle 72 ore l % della dose ingerita viene ritrovata nelle feci e % della dose ingerita nelle urine, per un escrezione totale urina + feci dell % della dose ingerita. 99m Tc-P nelle 72 ore l % della dose ingerita viene ritrovata nelle feci mentre il % della dose ingerita viene ritrovata nelle urine, per un escrezione totale urina + feci del % della dose ingerita L escrezione del 99m Tc-HA sia nello studio pilota sia in questo studio è in netto contrasto con lo schema per 99m Tc-P. In entrambi gli studi il 99m Tc-HA mostra escrezione di quasi tutta la radioattività nelle feci dopo 24 h, in coincidenza con il tempo di transito intestinale e verificato con la scintigrafia a corpo intero. Mentre, il gruppo 99m Tc-P viene escreto quasi interamente con le urina e non con le feci. Questo schema di escrezione del 99m Tc-P è tipico e noto in letteratura.

24 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? Biodistribuzione della radioattività nei tessuti Tre ratti Wistar sono stati sacrificati dopo 5, 15, 30 min, e dopo 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48 e 72 h dalla somministrazione dei preparati è stata ricercata la radioattività nel sangue, ossa, cervello, cuore, reni, articolazioni del ginocchio, in due sezioni dell intestino crasso, in due sezioni del fegato, polmone, muscoli, in due sezioni dell intestino tenue, pelle, milza, stomaco,tiroide e vescica urinaria esprimendo i valori in percentuale della dose ingerita. Gli schemi di distribuzione della radioattività nei tessuti tra i gruppi 99m Tc-P e 99m Tc-HA si sono mostrati subito diversi restando tali per tutta la durata degli studio. La somministrazione di 99m Tc-P ha mostrato uno schema caratteristico, cioè: rimozione rapida della radioattività dal tratto gastrointestinale (meno di due ore), assorbimento rapido e di una concentrazione bassissima e rimozione rapida dalla maggior parte dei tessuti (entro due ore), con successiva residua radioattività in tiroide, reni e vescica urinaria. La perdita di radioattività dal corpo dopo la somministrazione di 99m Tc-P è stata più rapida rispetto al 99m Tc-HA circostanza verificata in entrambi gli studi (pilota e questo). Dopo 72 h, solo lo 0.5% della dose ingerita per 99m Tc-P è stata recuperata dai tessuti, in linea con il recupero in urine e feci

25 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? lo schema di distribuzione della radioattività mostrato da entrambi gli studi del 99m Tc-HA era notevolmente diversa dal gruppo 99m Tc-P La radioattività dopo la somministrazione di 99m Tc-HA ha mostrato accumulo nel sangue, ossa, articolazioni del ginocchio, tessuti muscolari ed epidermici È interessante notare un assorbimento molto rapido della radioattività in ossa, tessuti muscolari e dell intestino crasso e tenue a 5 e 15 min, sebbene il bolo 99m Tc-HA chiaramente non fosse ancora nei segmenti intestinali (come indicato dai dati scintigrafici). L assorbimento rapido della radioattività in questi tessuti non è stato visto per il gruppo 99m Tc-P a questi intervalli Dopo 72 h, il 10.0% della radioattività ingerita restava nei tessuti, in stretta corrispondenza con il valore del 13.3% escreto

26 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? mostra l assorbimento della radioattività nei tessuti selezionati in funzione del tempo, permettendo un confronto visuale tra i gruppi 99m Tc-P e 99m Tc-HA

27 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? In generale, è evidente uno schema simile nel sangue, ossa, articolazione del ginocchio, fegato, muscolo e pelle. Questi tessuti mostrano un assorbimento di radioattività di 99m Tc-P tra le 0 e le 2 h, e un assorbimento minimo o assente in seguito. Mentre questi stessi tessuti mostrato un assorbimento di radioattività dopo somministrazione di 99m Tc-HA dopo le 2 h e in avanti, solitamente con accumuli in momenti successivi (24-72 h). Rene, tiroide, vescica urinaria mostrano uno schema molto diverso, con assorbimento di radioattività da 99m Tc-P persistente per 0-12 h e oltre, mentre l assorbimento dopo 99m Tc-HA era nullo o solo in tracce.

28 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? Studio di biodistribuzione scintigrafica in ratti e cani La scintigrafia, le scansioni a corpo intero di ratti in entrambi gli studi ha confermato i dati di distribuzione nei tessuti. Dopo la somministrazione di 99m Tc-P: la radioattività è stata trovata velocemente nell intero corpo. Tiroide, reni e vescica urinaria hanno mostrato assorbimento dalle 0.5 alle 6 h, ma la maggiore radioattività è presente nei tessuti gastrointestinali. In momenti successivi (12, 24, 48 h), la radioattività è stata vista solo nelle regioni gastrointestinali. Dopo la somministrazione di 99m Tc-HA la radioattività è entrata velocemente nell intestino tenue prossimale, ed è stata notata attraversare il tratto gastrointestinale nel tempo, terminando come feci tra le h più tardi. La radioattività è presente nell intestino crasso tra le 6 e le 12 h. Non è presente visualizzazione di radioattività diffusa nell intero corpo in nessun momento. Non è stata notata alcuna radioattività nella tiroide o nella vescica in nessun momento.

29 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? Le scansioni ventrali del ratto nello studio pilota 4 h dopo la somministrazione di 99m Tc-HA hanno mostrato quantità misurabili di radioattività nelle articolazioni della spalla, vertebre e articolazioni sternocostali, ma non nella tiroide. Le immagini ventrali nello studio pilota nei cani a 2, 4 h dopo la somministrazione di 99m Tc-HA hanno anche mostrato quantità misurabili di radioattività localizzate in ossa, articolazioni e ghiandole salivari, ma non nella tiroide dei cani

30 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? Quindi, lo schema di distribuzione tissutale della radioattività differisce tra i gruppi 99m Tc-P e 99m Tc-HA rispecchiando e confermando lo schema visto precedentemente L autoradiografia da contatto ex vivo di campioni di tessuto connettivo ha mostrato una differenza marcata e radicale nell assorbimento di radioattività tra i gruppi 99m Tc-P and 99m Tc-HA 24 h dopo la somministrazione Ciascun campione esaminato (femore, zampe anteriori, zampe posteriori, pelle e sezione di coda) ha mostrato maggiore ricezione di radioattività dal gruppo 99m Tc-HA, spaziando da valori da 113 a 342 volte maggiori rispetto alla ricezione da 99m Tc-P. Così, è ovvio che il gruppo 99m Tc-HA mostra assorbimento di radioattività significativamente aumentato nel tessuto connettivo se confrontato al gruppo di controllo 99m Tc-P

31 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? Scansioni NanoSPECT/CT La visualizzazione tridimensionale della radioattività nel corpo intero dei ratti ha permesso la localizzazione precisa della radioattività ingerita somministrazione di 99m Tc-P Da 30 min a sei ore dopo la somministrazione di 99m Tc-P, la maggior parte della radioattività era presente nello stomaco, ma la radioattività era inequivocabilmente presente anche in tiroide, ghiandole salivari, saliva e vescica urinaria, oltre ad un assorbimento da parte degli intestini e dei tessuti molli di tutto il corpo. Tuttavia, le immagini trasverse hanno conclusivamente determinato che la radioattività non era visualizzata nelle ossa e nelle articolazioni. Dopo 12 h, la maggior parte della radioattività era ancora nello tratto gastro intestinale, con maggiore assorbimento negli intestini. Entro 24 h, la maggior parte della radioattività era scomparsa

32 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? somministrazione di 99m Tc-HA L assorbimento diffuso nei tessuti molli come visto nel gruppo 99m Tc-P non è stato visualizzato dopo 99m Tc-HA non era presente alcun assorbimento visibile di radioattività in tiroide, ghiandole salivari, reni o vescica urinaria dopo assunzione del 99m Tc-HA. Sono state condotte scansioni NanoSPECT/CT anche su pezzi di tessuto connettivo per verificare se la radioattività è stata assunta nelle articolazioni e in quali compartimenti delle articolazioni 48 h dopo la somministrazione La radioattività è stata vista nella cartilagine all estremità del femore, su ossa e articolazioni e nella pelle. Inoltre, la radioattività è stata vista nel tessuto che circonda il muscolo. Immagini trasverse attraverso gli spazi sinoviali di sei diverse articolazioni (tarsali, ginocchio, anca, carpale, gomito e spalla) hanno mostrato che la radioattività era visibile nel fluido sinoviale, cartilagine e osso. Perciò, le immagini tridimensionali della radioattività mostrano l assorbimento nei tessuti dell articolazione dopo l ingestione di 99m Tc-HA.

33 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? DISCUSSIONE Questo studio presenta la prima prova di assorbimento e distribuzione nei tessuti di acido ialuronico ad alto peso molecolare somministrato oralmente. Nell esperimento, il 13.3% della radioattività da HA ingerito è rimasta negli animali dopo 72 h, rispetto al 5.6% di radioattività rimasta negli animali dopo la somministrazione di Tc-P. Lo schema di assorbimento e rimozione dal corpo è significativamente diverso tra le due forme di radioattività, il che indica che l assorbimento è stato diverso tra le due forme e suggerisce l assorbimento dei tessuti di HA dopo ingestione orale. Ulteriore sostegno alla spiegazione che l assorbimento di radioattività dei tessuti fosse dovuto a HA intatto deriva dallo schema dell assorbimento dei tessuti L HA è noto ad avere affinità con i tessuti connettivi e questi tessuti hanno mostrato accumulo di radioattività lungo tutto il periodo dello studio da 99m Tc-HA, ma non da 99m Tc-P. Secondariamente, nella letteratura scientifica si trovano relazioni di effetti biologici dopo somministrazione orale di HA ad alto peso

34 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? Studi su animali hanno trovato significativi miglioramenti sulla spossatezza nei cavalli, perdita di sostanza ossea in topi ovariectomizzati e riduzione del versamento articolare nei cavalli, compreso un aumento dei livelli di HA sinoviale. Studi su umani utilizzando HA da solo o in combinazione con altri nutrienti con presenza di HA come variabile predominante, hanno riscontrato miglioramenti in caso di dolore articolare e relative funzioni in soggetti con osteoartrite. È importante notare che gli studi con somministrazione orale con HA ad alto peso molecolare non mostrano effetti proinfiammatori, come ci si aspetterebbe se l HA fosse convertito o metabolizzato in piccoli oligosaccaridi di HA. Come terzo argomento, esiste prova di assorbimento nella circolazione portale e nel sistema linfatico di micro particelle ad alto peso molecolare ingerite oralmente. Una letteratura ben sviluppata su quest ultimo punto, ha dimostrato che in animali e umani normali, circa il 5-20% di microparticelle somministrate oralmente raggiungono il sangue portale e la linfa toracica. Bisogna notare la somiglianza percentuale della dose ingerita di microparticelle assorbite nella circolazione con la percentuale di dose HA ingerita e rimasta negli animali dopo 72 h. La dimensione molecolare di HA in soluzione è vicina a 1 μm in diametro, dimensione alla portata di assorbimento linfatico delle microparticelle

35 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? L HA ad alto peso molecolare, come le microparticelle, mostra bioadesione attraverso diversi tipi di recettori di superficie di cellule specifiche. Quindi, esiste prova sostanziale che HA in dimensione simili alle microparticelle sono assorbite lungo la mucosa gastro-intestinale e condotte alla circolazione portale e al sistema linfatico. Tuttavia, i risultati di questo studio, non supportano un percorso portale di assorbimento della radioattività da 99m Tc-HA, poiché nessuna radioattività apprezzabile è stata vista nel tessuto epatico in alcun momento e poiché il fegato è il sito di maggior smaltimento di HA nel sangue, un percorso dal sangue portale alla linfa come meccanismo di accesso per l HA orale non è verosimile, lasciando come unico meccanismo l assorbimento linfatico diretto Quest ultimo meccanismo spiegherebbe i risultati osservati in questo studi dopo somministrazione del 99m Tc-HA Ed ancora, il trasporto linfatico di HA ad alto peso molecolare da/per i tessuti è un evento fisiologico normale. Il trasporto di HA ad alto peso molecolare tramite sistema linfatico, e la presenza normale nel sangue ed in altri fluidi offrono sostegno meccanicistico alla comparsa di HA, ingerito oralmente, nei tessuti connettivi.

36 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? Un altro punto a favore di questo meccanismo è dato dall uso di HA nei fluidi di dialisi peritoneale. Breborowicz e colleghi hanno riportato che un fluido di dialisi peritoneale contenente 10 mg/dl di HA ad alto peso molecolare ( KDa) portava all assorbimento del 25% di HA in un periodo di 8 h nei ratti, con un aumento misurabile del contenuto di HA nell interstizio peritoneale e nel sangue. Questi risultati suggeriscono che l HA ad alto peso molecolare può attraversare le membrane peritoneali e arrivare alla circolazione. HA intraperitoneale è stato trovato entrare nella circolazione tramite aperture specializzate linfatiche (stomata) normalmente presenti nel peritoneo sottodiaframmatico. Quindi, i vasi linfatici hanno la capacità di assorbire e trasportare HA ad alto peso molecolare

37 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? Ultimo punto, ma molto importante per spiegare un possibile percorso di assorbimento di HA ad alto peso molecolare, è la scoperta in entrambi gli studi (pilota e questo) che dopo somministrazione del 99m Tc-HA si aveva la comparsa di radioattività nei tessuti prima ancora di ritrovare radioattività nel sangue Questa scoperta suggerisce che l assorbimento linfatico ed il trasporto di 99m Tc- HA verso i tessuti periferici potrebbe essersi verificato subito dopo l ingestione, attraverso il dotto toracico e per accesso diretto nel sistema linfatico. Inoltre, è noto che l HA nel plasma è rapidamente assorbito e metabolizzato dal fegato. Tuttavia, i livelli di radioattività nel tessuto del fegato sono stati sempre trascurabili o assenti in entrambi i gruppi HA. Queste scoperte, oltre alla comparsa di radioattività nei tessuti prima che nel sangue suggerisce che l HA è stato portato ai tessuti con un sistema di trasporto non sanguigno. L assorbimento e il trasporto linfatico potrebbero spiegare questi riscontri.

38 CONCLUSIONE esiste una base scientifica e dimostrata che garantisce l assorbimento di Acido Ialuronico ad alto peso molecolare tramite somministrazione orale e la conseguente inclusione di detto Acido ialuronico in preparazioni di integratori alimentari utili soprattutto per la salute delle articolazioni e della pelle.

39 L ACIDO IALURONICO FISIOLOGICO AD ALTO PESO MOLECOLARE VIENE ASSORBITO PER VIA ORALE? SI DIRETTAMENTE DAL SISTEMA LINFATICO