Strategie per preservare la fertilità nella donna Antonio Mangiacasale

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1 Strategie per preservare la fertilità nella donna Antonio Mangiacasale CRA - Centro Riproduzione Assistita Infertilità e tutela della fertilita - Catania, Sala guests CRA

2 E necessaria la preservazione della fertilità? - 1 bambino su 650 è affetto da cancro - Prima dei 39 anni, 1 donna su 52 contrae il cancro - Il cancro alla mammella è diagnosticato in 1 donna su 9 e l età di insorgenza si sta abbassando - La sopravvivenza dal cancro sta aumentando (85%) - Dal 2010, 1 giovane su 250 sarà un sopravvissuto dal cancro Bleyer et al. 1990

3 Oncologia ed infertilità 1:1000 giovani in età fertile (17-35 anni) sono stati trattati per cancro durante l infanzia Critchley et al., 2002

4 Oncologia ed infertilità Nel 2006, negli Usa, si sono registrati nuovi casi di cancro di cui a carico di donne. L 8% di queste donne ha meno di 40 anni. Jemal et al., 2007

5 E necessaria la preservazione della fertilità? Chemio- e radioterapia danneggiano gravemente le ovaie, in relazione a: - Età - Tipo di farmaco - Dose POF ed infertilità sono effetti collaterali riscontrati dopo terapia oncologica (80%)

6 Incidenza dei più comuni tipi di cancro nelle donne tra 15 e 39 anni: USA, 2002 National Cancer Institute

7 Incidenza dei più comuni tipi di cancro nelle donne tra 15 e 39 anni: USA, 2002 National Cancer Institute

8 Chemioterapia e gonadotossicità Alto rischio Rischio medio Basso rischio Ciclofosfamide Doxorubicina Methotrexate Busulfan Cisplatino Bleomicina Melphalan Carboplatino 5- fluorouracile Chlorambucil Actinomicina-D Procarbazina Mercaptopurina Dacarbazina Vincristina Ifosfamide Thiotepa Wallace et al., 2005

9 Radioterapia e danno gonadico Il rischio di POF è aumentato x 4 nelle adolescenti e x 24 nelle donne tra anni. Una dose di 5-20 Gy è sufficiente per compromettere totalmente la funzione ovarica. Il 50% delle riserve ovariche vengono distrutte da una dose di 2 Gy. L associazione di agenti alchilanti e radiazioni ionizzanti induce una POF in quasi il 100% dei casi. Wallace et al., 2005

10 Valutazione della funzione ovarica Parametri clinici - Comparsa delle mestruazioni - Regolarità del ciclo - Gravidanza Parametri di laboratorio - 3 day test - AMH - Inibina B Parametri ecografici - AFC - Volume ovarico

11 Valutazione della funzione ovarica 37 donne Cancro Controlli Età Cicli regolari 23% 100% AMH (μg/l) FSH AFC 1 14 Lie Fong et al. 2008

12 Effetti sull utero 66 ovodonazioni Study group: pazienti sottoposte a chemio- e radioterapia Study Group Control group Number of ET Replaced embryos Pregnancy (% per ET) Ongoing preg. (% per ET) Implantation rate % Delivery rate % (57,6) 13 (39,4) 15 (45,4) 9 (27,3) 35,8 17,9 15 (45,4) 9 (27,3) Vernaeve V et al., 2007

13 Come preservare la fertilità? Oggi - Trattamento con GnRHa durante la chemioterapia - Congelamento degli embrioni - Congelamento degli ovociti - Congelamento e successivo reimpianto di tessuto ovarico

14 Come preservare la fertilità? Domani - Congelamento e successiva stimolazione del tessuto ovarico in vitro - Isolamento dei follicoli primordiali e coltura in vitro - Congelamento di ovaie intere

15 Paziente La CHT non è differibile o la CFM è controindicata La CHT è differibile e la CFM non è controindicata Asportazione dei tessuto ovarico o ovariectomia IVM di ovociti immaturi Prelievo degli ovociti Partner disponibile Partner non disponibile Partner disponibile Partner non disponibile Congelamento di tessuto ovarico ICSI e congelamento degli embrioni Congelamento degli ovociti ICSI e congelamento degli embrioni Congelamento degli ovociti

16 Vantaggi e svantaggi dei differenti metodi di preservazione della fertilità Trattamento con GnRHa - Facile attuazione - Buona ripresa della funzione ovarica - Pochi e piccoli studi - Nessuna protezione dalla radioterapia - Somministrazione del farmaco in contemporanea ai chemioterapici

17 Prevenzione del danno ovarico utilizzando GnRHa durante la chemioterapia in pazienti affette da linfoma di Hodgkin Metodo: il gruppo di studio è formato da 72 pazienti in età fertile (18-35 anni). Le pazienti sono state divise in 3 gruppi a secondo della stadio della patologia e trattate con 3 diversi protocolli di chemioterapia con citotossicità crescente. Il numero di pazienti con POF dopo chemioterapia è stato confrontato con il gruppo controllo (45 donne, anni) che aveva seguito lo stesso regime chemioterapico, ma senza protezione con GnRHa. Risultati: nel gruppo di studio si sono riscontrati molti meno casi di POF a 6 e 12 mesi dalla fine del trattamento chemioterapico (37.5% e 20.8% rispettivamente) rispetto al gruppo controllo (73.3% e 71.1%) Hum. Rep. 2008

18 Trattamento con GnRHa durante la chemioterapia Outcome dopo 8 mesi dalla terapia Gruppo studio Gruppo controllo P N Mestruazioni 35 (89.6%) 13 (33.3%) <.001 Ovulazione 27 (69.2%) 10 (25.6%) <.001 POF 4 (11.4%) 21 (66.6%) <.001 FSH <.009 LH <.004 E <.001 Badawy et al. 2008

19 Vantaggi e svantaggi dei differenti metodi di preservazione della fertilità Congelamento degli embrioni - Metodo consolidato - Alte percentuali di gravidanza - Non utilizzabile in Italia - La paziente deve avere un partner - Deve essere differito il trattamento chemioradioterapico

20 Congelamento degli embrioni

21 Vantaggi e svantaggi dei differenti metodi di preservazione della fertilità Congelamento degli ovociti - Non è necessario un partner - Basse percentuali di gravidanza - Deve essere differito il trattamento chemioradioterapico

22 Congelamento degli ovociti ASRM Practice Committee Reports: consent for elective oocyte cryopreservation Stimolazione ovarica e prelievo degli ovociti - Effetti collaterali e potenziali rischi associati ai farmaci somministrati - Monitoraggio ormonale ed ecografico transvaginale - Rischi associati al prelievo degli ovociti - Stima del numero di ovociti che possono essere recuperati - Costi Metodo usato per il congelamento degli ovociti - Slow freezing - Vitrification

23 Congelamento degli ovociti ASRM Practice Committee Reports: consent for elective oocyte cryopreservation Stima della percentuale di sopravvivenza allo scongelamento degli ovociti Stima della percentuale di fertilizzazione alla ICSI per ovocita sopravvissuto allo scongelamento Dati clinici del Centro: - Numero totale di donne che hanno congelato gli ovociti - Numero totale di donne che hanno scongelato gli ovociti - Percentuali di sopravvivenza, fertilizzazione ed impianto - Percentuale di bambini in braccio per ovocita scongelato e per transfer

24 Congelamento degli ovociti ASRM Practice Committee Reports: consent for elective oocyte cryopreservation In mancanza di dati clinici statisticamente significativi del Centro, valgono i dati riportati in letteratura: - Il tasso di nati vivi per ovocita scongelato è circa del 2% (slow freezing) - Il tasso di nati vivi per ovocita scongelato è circa del 4% (vitrificazione) - Le percentuali di successo sono significativamente più basse per ovociti congelati di donne con età > 35 anni

25 Congelamento degli ovociti Slow freezing Il tasso di gravidanza per ovocita scongelato, calcolato su più di 2000 ovociti, non supera l 1,8% Borini and Levi Setti, 2006

26 Congelamento degli ovociti Vitrificazione < % grav. per ciclo % transfer % impianto % impianto per ovocita iniettato Borini 2010

27 Vantaggi e svantaggi dei differenti metodi di preservazione della fertilità Congelamento di tessuto ovarico - Non è necessario un partner - La corticale ovarica contiene migliaia di follicoli primordiali - Ripristino della funzione endocrina - Può essere fatto indipendentemente dal ciclo mestruale - I follicoli primordiali sono più resistenti al congelamento - Basse percentuali di gravidanza - Devono essere eseguiti due interventi chirurgici - Perdita del 60% di tutti i follicoli per danno ischemico - Possibilità di micrometastasi - Solo sperimentale

28 Congelamento del tessuto ovarico Rischio di metastasi ovariche in relazione al tipo di tumore Tumori con basso rischio di coinvolgimento ovarico - Tumore di Wilms - Sarcoma di Ewing - Cancro della mammella (stadi I-III e intraduttale) - Linfomi - Rabdomiosarcomi (non genitali) - Carcinoma a cellule squamose della cervice Tumori con medio rischio di coinvolgimento ovarico - Adenocarcinoma della cervice - Cancro del colon - Cancro del seno (IV stadio e lobulare) Tumori con alto rischio di coinvolgimento ovarico - Leucemie - Neuroblastoma - Linfoma di Burkitt

29 Congelamento del tessuto ovarico Valutazione multisciplinare preinserimento in un prgramma di congelamento - Cancer work-up negativo per la presenza di metastasi - Approvazione della procedura da parte dell oncologo - Esame pelvico ed ecografico regolare - Biopsie multiple dell ovaio

30 Congelamento del tessuto ovarico 3 opzioni Corticale ovarica Intero ovaio Frammenti Follicoli isolati Trapianto avascolare IVM Trapianto avascolare Trapianto vascolarizzato 6 nati vivi Assenza di rischio di trasmissione di cellule maligne Previene la perdita di follicoli legata all ischemia

31 Congelamento del tessuto ovarico La tecnica consiste nell asportare per via laparoscopica frammenti di corticale ovarica dello spessore di circa 0,5/1 mm di spessore e crioconservarli, prima del trattamento chemioterapico. Donnez J. et al., 2006

32 Donnez J. et al., 2006

33 Congelamento del tessuto ovarico Dove reimpiantare? Ortotopico (Pelvi o fossetta ovarica) Riattivazione della funzione ovarica Eterotopico (Avambraccio) IVF Gravidanza spontanea Embriotransfer

34 Donnez J. et al., 2006

35 Congelamento del tessuto ovarico La ripresa della funzione ovarica (autotrapianto ortotopico) avviene dopo 4-6 mesi. In 3 casi si è verificata l insorgenza di una gravidanza spontanea. Donnez J. et al., 2006

36 Congelamento del tessuto ovarico Giorni dal trapianto FSH LH E2 Beta HCG Tapianto di tessuto ovarico congelato Gravidanza in regolare evoluzione. BCF rilevato ecograficamente Bambino nato Silber et al., 2008

37 Congelamento del tessuto ovarico Pochissimi casi per poter standardizzare una tecnica ancora considerata sperimentale

38 Congelamento del tessuto ovarico Follicoli primordiali isolati

39 Congelamento del tessuto ovarico Follicoli primordiali isolati

40 Congelamento del tessuto ovarico Follicoli primordiali isolati

41 Congelamento del tessuto ovarico Intero ovaio Il trapianto di frammenti di corticale ovarica è subottimale per il danno ischemico con perdita di circa il 60% dei follicoli e la breve sopravvivenza funzionale dopo il reimpianto. Un metodo alternativo può essere rappresentato dal congelamento dell intero ovaio. Patrizio P. et al., 2010

42 Congelamento del tessuto ovarico Intero ovaio 11 ovaie (11 pazienti): età Tutte pazienti con normale profilo ormonale e cicli regolari Prima del congelamento ed allo scongelameto biopsie multiple per istologia ed immunoistochimica Patrizio P. et al., 2010

43 Congelamento del tessuto ovarico Intero ovaio Tutte le 11 ovaie sono sopravvissute bene al congelamento con successivo scongelamento La corticale ovarica ha presentato normale architettura ed il peduncolo vascolare era intatto senza danni alla parete o all intima dei vasi. La morfologia e la conta dei follicoli primordiali così come lo stroma ed i piccoli vasi non presentavano alterazioni. Patrizio P. et al., 2010

44 Congelamento del tessuto ovarico Intero ovaio: conclusioni La buona sopravvivenza al congelamento è incoraggiante (il trapianto sarà il prossimo passo) Il trapianto dell intero ovaio può garantire una riserva ovarica ed una funzione endocrina ottimali Il piccolo calibro dei vasi può rendere molto difficile la rianastomosi. Patrizio P. et al., 2010

45 Outcome ostetrico sfavorevole - Registro oncologico scozzese - Prima gravidanza affette da cancro, 5496 casi controllo - Emorragie postpartum OR Parti operativi OR Parti pretermine OR 1.33 La gravidanza in pazienti in precedenza affette da cancro necessita di un attenzione particolare Clark et al. 2007

46 Fertility preservation and reproduction in cancer patients The Ethics Commitee of the A.S.R.M. - I medici dovrebbero informare i pazienti affetti da cancro sulle opportunità per la salvaguardia della fertilità prima di qualsiasi trattamento - L unico metodo consolidato in tal senso è la crioconservazione degli embrioni - Procedure come il congelamento degli ovociti e del tessuto ovarico devono essere considerate come sperimentali - La diagnosi preimpianto per prevenire la nascita di indiviui con alto rischio congenito di cancro è eticamente accettabile Fert. & Ster. 2005; 83: