FARMACOLOGIA dei FARMACI ANTIBLASTICI

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1 FARMACOLOGIA dei FARMACI ANTIBLASTICI VS Dr.ssa Paola Lameri - Servizio di Farmacia Lodi, 03/02/2014; 18/03/2014 1) INTRODUZIONE 2) Meccanismo d azione 3) Tossicità NEOPLASIA, TUMORE, CANCRO indicano indistintamente la presenza di una massa di cellule che proliferano in modo incontrollato e che presentano un grado più o meno elevato di fedeltà rispetto ai loro precursori normali NEOPLASIA: tumore che non presenta una lesione morfologica distinguibile (es Leucemia) TUMORE: massa solida a localizzazione precisa CANCRO: tumore maligno 1

2 Sostanze pro cancerogene creano danni irreversibili al DNA Attivazione di onco-geni Inattivazione di geni onco-soppressori Inattivazione dei geni coinvolti nella riparazione del DNA Soppressione di meccanismi di controllo di duplicazione cellulare Proliferazione cellulare non controllata La terapia con chemioterapici antiblastici è in continua espansione; comporta dei rischi per i pazienti e per il personale professionalmente esposto a questi farmaci 2

3 CHEMIOTERAPIA Termine coniato all inizio del 1900 per indicare una terapia medica che utilizza farmaci chimici di sintesi Oggi utilizzato anche per gli antibiotici e per tutti i composti antitumorali Scopi della chemioterapia guarire la malattia ridurre la possibilità di recidiva ridurre il volume tumorale prolungare la sopravvivenza (palliativa) Quando si attua la chemioterapia: da sola prima dell intervento chirurgico dopo durante la radioterapia (neoadiuvante) (adiuvante) (chemioradioterapia) 3

4 Il trattamento chemioterapico può consistere nella somministrazione di un solo farmaco oppure di più farmaci scelti tra una gamma di circa 60 farmaci La scelta del trattamento da adottare dipende da molti fattori: caratteristiche istologiche del tessuto neoplastico stadio del tumore condizioni cliniche del paziente Come si somministrano i farmaci: ENDOVENOSO (assorbimento completo) ORALE INTRAMUSCOLO (limitata a pochi poiché irritanti o necrotizzanti) SOTTOCUTE ENDOVESCICALE intratecale intracavitaria topica 4

5 1) Introduzione 2)MECCANISMO D AZIONE 3) Tossicità La maggior parte dei chemioterapici citotossici agisce alterando il processo di divisione e di riproduzione cellulare Il ciclo cellulare: mitosi M intervallo prereplicativo intervallo premitotico G 2 G 1 G 0 quiescenza S sintesi DNA 5

6 Classificazione secondo l attività sul ciclo cellulare: irinotecan topotecan etoposide bleomicina vinorelbina vincristina docetaxel paclitaxel G 2 M S ANTIMETABOLITI metotrexate fluorouracile fludarabina gemcitabina AGENTI CICLO e FASE SPECIFICI G 1 asparaginasi G 0 AGENTI CICLO NON SPECIFICI NITROSUREE carmustina lomustina AGENTI CICLO SPECIFICI MA NON FASE SPECIFICI ALCHILANTI e SIMILciclofosfamide ifosfamide carboplatino cisplatino dacarbazina ANTIBIOTICI epirubicina doxorubicina idarubicina mitomicina mitoxantrone 6

7 MECCANISMO D AZIONE interazione diretta con il DNA azione indipendente dal tempo di esposizione delle cellule, dipendente dalle concentrazioni ematiche dell antitumorale ev rapida morte cellulare interferenza con la sintesi dei precursori del DNA azione dipendente dal tempo di esposizione perché > tempo di contatto + cellule attraversano la fase in cui la via metabolica è bloccata infusione continua morte cellulare Classificazione secondo il meccanismo d azione rilevante: tradizionali recenti Agenti alchilanti Antimetaboliti Antimitotici Antibiotici antitumorali Ormoni antitumorali Modificatori della risposta biologica Antiangiogenetici Danno diretto al DNA AGENTI ALCHILANTI Sono composti altamente reattivi, formano legami covalenti crociati tra i due filamenti del DNA impedendo la sintesi di DNA, RNA e proteine. 7

8 Danno diretto al DNA AGENTI ALCHILANTI Provocano spesso alterazioni della funzionalità testicolare ed ovarica. Disturbi gastrointestinali importanti. Grave mielodepressione CICLOFOSFAMIDE - IFOSFAMIDE - DACARBAZINA - MECLORETAMINA CLORAMBUCILE - MELFALAN - BUSULFAN PROCARBAZINA - TEMOZOLAMIDE - NITROSUREE Danno diretto al DNA AGENTI ALCHILANTI CLORAMBUCILE MELFALAN CICLOFOSFAMIDE - IFOSFAMIDE - DACARBAZINA - MECLORETAMINA CLORAMBUCILE - MELFALAN - BUSULFAN PROCARBAZINA - TEMOZOLAMIDE - NITROSUREE Danno diretto al DNA CICLOFOSFAMIDE AGENTI ALCHILANTI E un profarmaco la cui attivazione richiede diversi passaggi con formazione di metaboliti tossici. Tossicità dose-limitante: neutropenia Nausea e vomito anche importanti. Alopecia reversibile (ricrescita con colore e consistenza diversa) Cistite emorragica. EV-OS 8

9 Danno diretto al DNA CISPLATINO COMPOSTI DEL PLATINO Agiscono con meccanismo simile a quello degli alchilanti Escreto principalmente dal rene è altamente nefrotossico, richiede massiccia idratazione. Nausea e vomito marcati. Ototossicità anche irreversibile EV Non utilizzare dispositivi contenenti alluminio Danno diretto al DNA CARBOPLATINO OXALIPLATINO COMPOSTI DEL PLATINO Agiscono con meccanismo simile a quello degli alchilanti CARBOPLATINO : analogo al cisplatino, meno nefrotossico più mielotossico. EV OXALIPLATINO : ottimo sinergismo con il 5-fluorouracile nel carcinoma colon-retto. Neuropatia periferica. EV Non utilizzare dispositivi contenenti alluminio Danno diretto al DNA TOPOTECAN IRINOTECAN ETOPOSIDE INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI Topoisomerasi I e II sono enzimi che rompono e ricongiungono i filamenti di DNA durante la duplicazione. Gli inibitori bloccando tale attività, impediscono la sintesi del DNA. 9

10 DOXORUBICINA DAUNORUBICINA EPIRUBICINA MITOMICINA ANTIBIOTICI ANTITUMORALI Danno diretto al DNA INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI e INTERCALANTI DEL DNA BLOCCO SINTESI DNA e RNA EPIRUBICINA, DOXORUBICINA, DAUNORUBICINA chiamate anche ANTRACICLINE sono antibiotici citotossici. EV Cardiotossicità e mielotossicità effetti gastrointestinali, anoressia, alopecia, infezioni. Lo stravaso può causare grave danno tissutale EPIRUBICINA eff.collaterali Somministrazione endovescicale solo una piccola percentuale del principio attivo viene riassorbita dopo instillazione endovescicale infiammazione della vescica sensazione di bruciore e evacuazione frequente (pollachiuria) ematuria, poliuria problemi di cateterizzazione (l'ostruzione uretrale causata da grossi tumori intravescicali) cistite chimica o batterica BCG (Bacillo Calmuette Guerin) eff.collaterali Somministrazione endovescicale Circa il 90% manifesta sintomi irritativi locali a carico della vescica. pollachiuria e disuria cistite e reazioni infiammatorie tipiche (granulomi) malessere, rialzo termico lieve-medio e/o sintomi simil-influenzali influenzali (febbre, brividi, malessere e mialgia). Questi sintomi compaiono in genere entro 4 ore dopo l'instillazione e durano per ore. Tuttavia, spesso, non è possibile distinguere queste semplici reazioni febbrili da un'incipiente infezione sistemica da BCG e in tal caso il trattamento anti-tubercolare tubercolare può essere indicato. i sintomi scompaiono entro 2 giorni dopo l'instillazione e la cistite non richiede trattamento. Durante il trattamento di mantenimento con BCG, i sintomi di cistite possono essere più pronunciati e duraturi. 10

11 Mitomicina eff.collaterali Somministrazione endovescicale solo una piccola percentuale del principio attivo viene riassorbita dopo instillazione endovescicale contrazione della vescica, calcinosi, perforazione della vescica, necrosi della vescica e necrosi del pene disuria e poliuria Mitomycin C deve essere pertanto iniettata con cautela Danno diretto al DNA ANTIMETABOLITI Sintesi delle purine Sintesi delle pirimidine Strutturalmente simili a precursori metabolici richiesti nella biosintesi degli acidi nucleici, interferiscono nel processo di produzione delle basi azotate necessarie per la sintesi di DNA e RNA. ANALOGHI PURINICI Ribonucleotidi Deossiribonucleotidi DNA RNA PROTEINE ANALOGHI PIRIMIDINICI ANALOGHI ACIDO FOLICO Danno diretto al DNA ANTIMETABOLITI ANALOGHI ACIDO FOLICO 11

12 Danno diretto al DNA METOTREXATE PEMETREXED RALITREXED METOTREXATE indicazioni oncologiche indicato nell artrite reumatoide, artrite psoriasica. Effetti tossici: mielotossicità, danni importanti a livello gastroenterico (mucosite, diarrea, sanguinamento) induzione di aborti nel I trimestre di gravidanza. ANTIDOTO: folato ridotto (acido folinico) EV-OS-IM-INTRATECALE-ENDORACHIDEA Immodificato nelle urine 40-90% Danno diretto al DNA ANTIMETABOLITI FLUOROURACILE ANALOGHI PURINICI/PIRIMIDINICI simile alla base uracile (RNA) e timina (DNA). Agisce nella fase S del ciclo quindi anche in protocolli che prevedono l I.C. Effetti tossici: mielodepressione, mucosite e diarrea (anche fulminante) a secondo dello schema EV - Topico Danno diretto al DNA ANTIMETABOLITI ANALOGHI PURINICI/PIRIMIDINICI CAPECITABINA è un precursore della forma citotossica del 5-fluorouracile attivata attraverso diversi sistemi enzimatici. Interferisce con la sintesi DNA e RNA, con la sintesi delle proteine portando a morte cellulare 12

13 Danno diretto al DNA ANTIMETABOLITI ANALOGHI PURINICI/PIRIMIDINICI 5 FLUOROURACILE - FLOXURIDINA - CITARABINA TEGAFUR - GEMCITABINA - CAPECITABINA MERCAPTOPURINA - TIOGUANINA - PENTOSTATINA CLADRIBINA - FLUDARABINA Danno diretto al DNA ANTIMETABOLITI ANALOGHI PURINICI/PIRIMIDINICI 5 FLUOROURACILE - FLOXURIDINA - CITARABINA TEGAFUR - GEMCITABINA - CAPECITABINA MERCAPTOPURINA - TIOGUANINA - PENTOSTATINA CLADRIBINA - FLUDARABINA Il fuso mitotico Antimitotici prevengono la formazione o bloccano la funzione del fuso mitotico portando a morte la cellula. 13

14 Antimitotici ALCALOIDI DELLA VINCA VINCRISTINA - VINBLASTINA VINDESINA - VINORELBINA sono alcaloidi estratti dalla Pervinca Antimitotici TASSANI PACLITAXEL - DOCETAXEL derivati da specie diverse di Taxus. Effetto tossico limitante: neutropenia. Danno spesso reazioni di ipersensibilità. Incompatibili con il PVC. Chemioterapia tradizionale meccanismo d azione citotossico danneggiano il DNA di tutte le cellule in maniera ASPECIFICA danneggiano anche le cellule normali che si moltiplicano attivamente e soprattutto: MUCOSA DELL'APPARATO DIGERENTE: MIDOLLO OSSEO: BULBI PILIFERI: nausea, vomito, diarrea, mucosite anemia, diminuzione dei globuli bianchi e piastrine caduta dei capelli Tutti gli effetti collaterali sopra menzionati, compresa la caduta dei capelli, sono reversibili, cioè passano completamente al termine del trattamento. tamento. 14

15 NUOVI FARMACI ANTITUMORALI La maggior parte dei nuovi farmaci antitumorali agisce con meccanismi completamente innovativi. Nascono da un approccio farmacogenomico: dalla scoperta della struttura alterata viene individuata una terapia personalizzata. Farmaci a bersaglio molecolare (Target therapy) Il bersaglio può essere un recettore presente sulla superficie o all interno della cellula neoplastica Sono molecole in grado di colpire preferenzialmente, se non addirittura esclusivamente, le cellule maligne. La farmacogenomica consente di mettere a punto farmaci dotati di maggiore specificità, bassa tossicità ed aumento dell indice terapeutico. Farmaci a bersaglio molecolare (Target therapy) farmaci intelligenti selettivi su meccanismi tipici delle cellule tumorali possono essere somministrati anche per periodi prolungati con effetti tossici cumulativi e poco conosciuti soprattutto nel lungo periodo. Tossicità in parte comuni a quelli dei chemioterapici tradizionali, e in parte peculiari a seconda del recettore interessato TOSSICITA CUTANEA Anticorpi monoclonali che inibiscono EGFR(fattore crescita epidermico espresso sulla superficie di alcuni tipi di tumore ma anche su cellule della cute) CARDIOTOSSICITA Associata a inibitori del VEGF Strettamente monitorati e sorvegliati sul piano delle tossicità finché sono inclusi in studi di registrazione 15

16 IL FARMACO GIUSTO ALLA DOSE GIUSTA PER IL PAZIENTE GIUSTO Il potenziale della farmacogenomica Medicina predittiva e terapia personalizzata TRATTAMENTO CON FARMACI A DOSI CONVENZIONALI TRATTAMENTO CON FARMACI CONVENZIONALI A DOSI NON STANDARD Profilo genetico per: O FARMACI tossicità ALTERNATIVI aumentata Profilo genetico per: risposta favorevole Prognosi favorevole Profilo genetico per: risposta NON favorevole Prognosi NON favorevole Anticorpi monoclonali TRASTUZUMAB: carcinoma mammario HER2+ RITUXIMAB: linfoma non-hodgkin CD 20 + CETUXIMAB: carcinoma del colon-retto (espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e con gene KRAS non mutato (wildtype) GEFITINIB: NSCLC mutazione attivante l'egfr-tk 16

17 Farmaci antiangiogenetici Inibiscono la vascolarizzazione del tumore, l apporto di nutrienti ed ossigeno alla massa tumorale risulta ridotta e quindi la crescita inibita. TALIDOMIDE BEVACIZUMAB 1) Introduzione 2) Meccanismo d azione 3) TOSSICITA Chemioterapia tradizionale I farmaci citotossici non riescono a distinguere tra il DNA di una cellula maligna e il DNA di una cellula normale 17

18 PRIMA DOPO AGENTE CITOTOSSICO DANNI AL DNA I farmaci citotossici non riescono a distinguere tra il DNA di una cellula maligna e il DNA di una cellula normale M ELEVATA TOSSICITA VERSO TUTTI I TESSUTI IN RAPIDA PROLIFERAZIONE G 2 S G 1 midollo osseo tessuto epiteliale follicoli dei capelli apparato riproduttivo I farmaci citotossici non riescono a distinguere tra il DNA di una cellula maligna e il DNA di una cellula normale DEPRESSIONE DEL MIDOLLO OSSEO La mieolosoppressione è la complicazione più importante e spesso il principale fattore dose-limitante. Eccezioni: vincristina e bleomicina Leucopenia nadir giorni, recupero entro 21, normalità 28 giorni. 18

19 DEPRESSIONE DEL MIDOLLO OSSEO In maniera più o meno selettiva, tutte e tre le linee ematopoietiche sono compromesse: globuli rossi, globuli bianchi piastrine MIDOLLO OSSEO EMOPOIETICO neutrofili piastrine globuli rossi T 1/2 6-8 ore T 1/2 5-7 giorni T 1/ giorni NEUTROPENIA TROMBOCITOPENIA ANEMIA INFEZIONI EMORRAGIE TOSSICITA VERSO IL TESSUTO EPITELIALE HAND-FOOT SYNDROME TOSSICITA VERSO IL TESSUTO EPITELIALE STOMATITE DA AraC 19

20 TOSSICITA AI FOLLICOLI PILIFERI ALOPECIA Grave con: ciclofosfamide, doxorubicina, paclitaxel, vincristina Ridotta con: epirubicina, fluorauracile, mitoxantrone, vinorelbina TOSSICITA VERSO L APPARATO RIPRODUTTIVO Riguarda pazienti che effettuano cicli chemioterapici in età riproduttiva Le ovaie sono costituite da una riserva di follicoli primari non rinnovabili e da stroma La chemioterapia produce danni alle ovaie associati a: marcata perdita di follicoli primari fibrosi dello stroma EFFETTI ENDOCRINI RIDOTTA RISERVA RIPRODUTTIVA IRREGOLARITA MESTRUALI-AMENORREA AMENORREA MENOPAUSA PRECOCE INFERTILITA TOSSICITA VERSO L APPARATO RIPRODUTTIVO Riguarda pazienti che effettuano cicli chemioterapici in età riproduttiva In parte deriva dalla pregressa patologia tumorale che causa alterazione della funzione gonadica attraverso: alterazioni ormonali alterazioni metaboliche stress - malnutrizione - febbre I farmaci chemioterapici ad azione diretta sul DNA portano a danneggiamento del materiale genetico AUMENTO PROBABILITA DI INFERTILITA 20

21 TOSSICITA VERSO L APPARATO RIPRODUTTIVO Riguarda pazienti che effettuano cicli chemioterapici in età riproduttiva Oktaya and Sonmezer, Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2008, 20: Dohle, International Journal of Urology 2010, 17: FARMACI MAGGIORMENTE IMPLICATI: agenti alchilanti, antimetaboliti, nitrosouree I FARMACI CHEMIOTERAPICI INDUCONO NAUSEA e VOMITO Potenziale emetizzante dei principali farmaci antitumorali usati singolarmente Molto alto (>90%) Alto (60-90%) Moderato (30-60%) Basso (<30%) cisplatino carboplatino adriamicina bleomicina dacarbazina ciclofosfamide epirubicina docetaxel citarabina* ifosfamide etoposide ciclofosfamide* mitomicina fluorouracile melfalan* * ad alte dosi mitoxantrone irinotecan topotecan paclitaxel vinblastina vinorelbina 21

22 Farmaco Insorgenza e durata dell emesi Insorgenza (ore) Durata (ore) adriamicina carboplatino ciclofosfamide cisplatino citarabina dacarbazina etoposide fluorouracile ifosfamide mitomicina mitoxantrone paclitaxel ) Introduzione 2) Meccanismo d azione 3) TOSSICITA VS GLI EFFETTI TOSSICI CUI VA INCONTRO UN PAZIENTE ONCOLOGICO NON DEVONO ESSERE CONFUSI CON I RISCHI CUI SONO SOGGETTI GLI OPERATORI CHE MANIPOLANO VS 22

23 Enorme distanza tra le dosi terapeutiche e quelle derivate dall esposizione professionale Campioni positivi di farmaci aerodispersi e manifestazioni tossiche negli operatori sono sempre riferite alla inosservanza di procedure di sicurezza CDC ( 23

24 POSSIBILI EFFETTI dell ESPOSIZIONE PROFESSIONALE EFFETTI ACUTI dermatiti reazioni di tipo allergico perdita di capelli mal di testa POSSIBILI EFFETTI dell ESPOSIZIONE PROFESSIONALE EFFETTI CRONICI effetti sul fegato, rene, sistema immunitario effetti sulla capacità riproduttiva cancerogenesi POSSIBILI EFFETTI dell ESPOSIZIONE PROFESSIONALE Studio italiano condotto da ISS sugli ospedali di Roma e Viterbo Lo studio si proponeva di verificare se nella pratica lavorativa si verificassero incidenti con CA. Indagine postale che ha coinvolto un campione casuale di infermieri ospedalieri di Roma e di Viterbo. Il questionario, autocompilato, si prefiggeva di rilevare: la percezione del rischio dell esposizione professionale, il grado di conoscenza della pericolosità delle sostanze presenti in ambito ospedaliero, nel caso di contaminazioni accidentali, le modalità dell incidente, le protezioni utilizzate e il nome dei farmaci antiblastici con cui si era entrati in contatto Petrelli, Contaminazioni accidentali da antiblastici in ambiente lavorativo, Notiziario dell Istituto Superiore di Sanità Vol 15 N 3 Anno

25 POSSIBILI EFFETTI dell ESPOSIZIONE PROFESSIONALE Studio italiano condotto da ISS sugli ospedali di Roma e Viterbo Tra i 511 infermieri che hanno partecipato allo studio, 270 (52,8%) hanno riferito di fare uso professionale di sostanze antiblastiche e 53 (19,6%) hanno dichiarato di avere subìto contaminazioni accidentali da antiblastici. Gli infermieri contaminati accidentalmente svolgevano perlopiù mansioni a diretto contatto con gli antiblastici, non solo durante le fasi di allestimento, distribuzione e somministrazione, ma anche nel corso di attività a rischio indiretto di contaminazione, come la sostituzione della biancheria, la pulizia dei locali adibiti alla manipolazione e allo smaltimento dei rifiuti contaminati. Petrelli, Contaminazioni accidentali da antiblastici in ambiente lavorativo, Notiziario dell Istituto Superiore di Sanità Vol 15 N 3 Anno 2002 POSSIBILI EFFETTI dell ESPOSIZIONE PROFESSIONALE Studio italiano condotto da ISS sugli ospedali di Roma e Viterbo Gli incidenti riportati dagli infermieri sono avvenuti per contatto con il farmaco, durante la preparazione e/o la somministrazione, per rottura del flacone, della siringa o dei guanti di protezione o per la fuoriuscita del liquido dalla valvola del gocciolatore della flebo; in un solo caso per il cattivo funzionamento della cappa. Petrelli, Contaminazioni accidentali da antiblastici in ambiente lavorativo, Notiziario dell Istituto Superiore di Sanità Vol 15 N 3 Anno 2002 POSSIBILI EFFETTI dell ESPOSIZIONE PROFESSIONALE Studio italiano condotto da ISS sugli ospedali di Roma e Viterbo La maggior parte dei rispondenti ha lavato la parte dopo il contatto; 5 hanno riferito di aver riportato: ecchimosi sottounguale e scollamento dell unghia, cheratocongiuntivite, escoriazione cutanea, eritema del dorso della mano, danno anatomo-funzionale permanente a un dito della mano. Petrelli, Contaminazioni accidentali da antiblastici in ambiente lavorativo, Notiziario dell Istituto Superiore di Sanità Vol 15 N 3 Anno

26 I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA IARC ( I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA IARC ( NTP ( 26

27 NTP ( CCTN ( Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale CCTN ( Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale 27

28 CCTN ( Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale CCTN ( Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA Esposizione professionale a chemioterapici antiblastici: rischi per la riproduzione e strategie per la prevenzione ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ, a cura di Grazia Petrelli e Silvana Palmi, Rapporti ISTISAN 02/16,

29 I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA Gruppo 1: cancerogeni per l'uomo Busulfan Ciclofosfamide Clorambucil Estrogeni Melphalan MOPP Treosulfan Gruppo 2: probabilmente cancerogeni per l'uomo con maggior evidenza Adriamicina BCNU (carmustina) Cisplatino CCNU (lomustina) Procarbazina Citarabina Fosfinsolfuro (Tiotepa) con minore evidenza Bleomicina Dacarbazina Daunomicina 29