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1 Recettore per EGF Il recettore per l Epidermal Growth Factor (EGF) è formato da un unica catena polipeptidica. Ha due domini ricchi di cisteina extracellulari. Presenta un tratto transmembrana ad elevato contenuto ad α-elica, e nella zona C-teminale e citoplasmatica possiede il dominio con attività enzimatica tirosin-cinasica. Tale dominio ha omologia di sequenza con altre proteine cinasi (vedi pag.83). Con la tecnologia del DNA ricombinante è stato sintetizzato un recettore chimerico: la parte extracellulare e il dominio transmembrana sono identici al recettore per l insulina. La parte citoplasmatica è identica al recettore per l EGF. Cellule bioingenierizzate con tale recettore rispondono all insulina mimando le normali stimolazioni da EGF. Quindi attraverso il dominio transmembrana viene trasmessa la stimolazione. Il dominio con attività tirosin cinasi agirà sui substrati propri dell EGF-R. Importante: tra i substrati di tale tirosin cinasi è stata individuata la fosfolipasi-c (vedi ciclo dei fosfoinositidi). 175 KDa 1186 AA questa proteina recettoriale è codificata da c-erb B Sequenza fosforilata da tirosin cinasi Non sono disponibili molti dati di letteratura circa le sequenze amminoacidiche fosforilate di particolari substrati da parte di attività tirosin cinasi. Sono soltanto note le sequenze autofosforilate. Vediamone alcune: p 60 v-src Y 416 Ile 411 -Glu-Asp-Asn-Glu-Tyr-Thr-Ala-Arg-Gln EGF-receptor Insulin-receptor p 120 gag-abl Ala-Glu-Asn-Ala-Glu-Tyr-Leu-Arg-Val-Ala (vedi pag.117) Ile-Tyr-Glu-Thr-Asp-Tyr Tyr Arg-Lys (vedi pag.116) Glu-Glu-Lys-Glu-Tyr-His-Ala-Glu E possibile dedurre che la Tyr è fosforilata se preceduta da un residuo acido (Glu o Asp). Un altro residuo acido è presente a 3-4 residui di distanza dalla Tyr fosforilata. L importanza di questi residui acidi è stata dimostrata con peptidi sintetici. (p 120 gag-abl è la proteina dell oncogene virale che produce la leucemia murina di Abelson). 119

2 SUBDOMINIO I II Rossmann motiv PKA I K T L G 50 T G 52 S F G 55 R V M N H Y A M K 72 I L D K Q V EGFR I K V L G S G A F G T V Y I P V A I K E L R E A T S Ins-R L R F L G Q G S F G M V Y T R V A V K I V N E S A S Src E V K L G G G C F G E 280 V T T 290 R V A I K T L K P G 300 T M Cdc 2 V E K I G E G T 14 Y 15 G V V Y K A 21 R N K L 25 T G E V V 30 A L K 33 K I R L D T E T E G 43 III IV V VI PKA E 86 H T L N E 91 K R I L Q L 160 D L I Y R D 166 L K P E 170 N L L I EGFR N K E I L D E 721 A Y V M A R R L V H R D L A A R N V L Ins-R R I E F L N E 1018 A S V M K K K F V H R D L A A R N C M Src P E A F L Q E 312 A Q V M K K M 382 N Y V H R D L R A A 392 N I L Cdc 2 V 44 P S T A I R E 51 I S L L K E L 58 N H 121 R V L H R D L K P Q N L L I N T E 138 G P VII VIII PKA I 180 Q V T D 184 F G F A K 189 R V W 196 T 197 L C G 200 T P E 203 Y L A P E 208 I I 210 EGFR V K I T D F G L A K L L G G K V P I K W M A L E S I Ins-R V K I G D F G H T R D I K G L L P V R W M A P E S L Src C 400 K V A D F G L A R L Q 420 G A K F P I K W T A 430 P E A A Cdc 2 I K L A D F G L A R A F G V R V Y T 160 H E V V T L W Y R A P E I L L G C K IX XI PKA EGFR Ins-R Src Cdc 2 D 220 W W A L G 225 V L I Y E Q 274 V D L T K R 280 F G N L K D D V W S T G V T V W E M I D A D S R P K F R E L D M W S F G V V L W E Q F N P N M R P T F L E I D V W S F G 450 I L L T E R 500 K E P E E R P T F E 510 Y D I W S L G C I F A E M L H Y D P N K R I S 120

3 GPK Richiamiamo brevemente le reazioni che portano da segnale extracellulare (catecolammine, glucagone) a glicogeno fosforilasi (GP) e glicogeno sintetasi (GS). Si ricorderà che in questa catena di reazioni (tipico metabolismo regolatorio) compare l importante enzima Glicogeno fosforilasi cinasi (GPK). Tale enzima è fosforilabile da PKA diventando a sua volta attivo. La GPK è una proteina cinasi, in effetti, diversa dalle proteine cinasi che abbiamo sino adesso incontrato. La sua descrizione è utile anche per la classificazione delle proteine fosfatasi (PP, vedi più avanti, pag.158). Specificità di substrato: il suo substrato elettivo (della GPK) è, ovviamente, la GFb; però agisce anche su altri substrati. Substrato GFb (Glicogeno fosforilasi b) GS (4-10) Troponina I Troponina T Proteina basica della miosina Sequenza P Lys-Gln-Ile-Ser 14 -Val-Arg-Gly-Leu P Arg-Thr-Leu-Ser-Val-Ser-Ser P Arg-Ala-Ile-Thr-Ala-Arg-Arg P Lys-Lys-Lys-Lys-Ala-Leu-Ser-Ser-Met-Gly P Lys-Gly-Arg-Gly-Leu-Ser-Leu-Ser-Arg Non esiste una specificità di sequenza netta: tuttavia, facendo riferimento al substrato effettivo della GPK (che è la glicogeno fosforilasi) possiamo generalizzare che la serina fosforilata è preceduta e seguita da residui fortemente basici (Arg o Lys). La PKA (vedi pag.122) richiede solo residui basici che precedono la Ser o Thr fosforilata. Invece PKA e PK CaM dipendente possiedono tale specificità di sequenza. Per la GPK possiamo dire che esiste la richiesta di residui basici da ambo i lati della Ser o Thr fosforilata. È chiaro che GPK è una proteina cinasi a sé, diversa da PKA, PKC e altre, perché individua i suoi substrati in base anche ad altri criteri. Struttura della GPK È un eterotetramero con aggregazione complessa. Può essere α 4 β 4 γ 4 δ 4 oppure α 4 β 4 γ 4 δ 8. α = PM E la subunità fosforilata da PKA e PK CaM dipendente. La proteina fosfatasi 2 (PP2) agisce su α. β = PM E fosforilata da PKA e PK CaM dipendente. La proteina fosfatasi 1 (PP1) agisce su di essa. La β fosforilata attiva la γ. γ = PM E la subunità catalitica, cioè fosforila la Ser14 della glicogeno fosforilasi b (GFb). δ = PM E la calmodulina. Possiamo riscontrare solo 4 δ (legate alle γ) in forma indipendente dal calcio. Possono inoltre legarsi altre 4 subunità δ in maniera calciodipendente. Le subunità α e β (chiaramente regolatorie) formano dimeri legati alle γ. Le 4 δ basali sono legate alle γ. Le 4 δ accessorie sono legate ai dimeri α/β. In base a queste proprietà è proponibile un modello per α 4 β 4 γ 4 δ 8 : 121

4 122

5 Proprietà delle subunità regolatorie La subunità che controlla l attività di γ è la β. Se β è fosforilata γ è attiva. Se anche α è fosforilata si ha una β più suscettibile all azione delle proteine fosfatasi (PP1). Quindi possiamo dire che α è regolatoria della β. Quindi la GPK è predisposta (con il contributo della proteina fosfatasi) per un meccanismo di autospegnimento, premessa per la transitorietà dell attivazione. Se si utilizza uno schema semplificato, è proponibile il seguente ciclo regolatorio: PP1: proteina fosfatasi 1 (de-fosforila β) PP2: proteina fosfatasi 2 (de-fosforila α) Questo avviene a calcio molto basso. Se Ca ++ aumenta si ha il legame con altre 4subunità δ (calmodulina) e la γ è attiva indipendentemente dallo stato di fosforilazione di α e β. La troponina-c può sostituire la δ-calmodulina extra. From: Murphy et all. J. Biolog. Chem. 255 (14) 6600 (1980) 123

6 Autoinibizione della Glicogeno Fosforilasi Cinasi Come le altre proteine cinasi anche la GPK possiede una sequenza pseudosubstrato autoinibitoria. La GPK è in effetti dipendente, anche, da Ca 2+ e CaM ed infatti è simile alla MLCK e alla PK CaM dipendente multifunzionale, avendo la sequenza pseudosubstrato vicino al C-terminale, mentre PKG e PKC la possiedono all Nterminale. Casein cinasi I e II Comprende gran parte delle proteine cinasi non dipendenti da nucleotidi ciclici (AMPc o GMPc). Sono cinasi attive sulla caseina, che è un substrato di comodo. Restano a funzione in larga parte sconosciuta. Per le proprietà delle casein cinasi riportiamo una separazione condotta in laboratorio da G. M. Wathaway & A. Traugh [J. Biological Chemistry 254 (3) (1979)]. Estrazione di proteina cinasi su reticolociti di ratto: Un preparato estratto da reticolociti fu applicato ad una resina a scambio anionico (DEAE-cellulosa). Si procedette a eluire le proteine legate a questa applicando, ad un certo punto, una concentrazione crescente di KCl. Si raccoglievano le frazioni e, in esse, si valutò l attività cinasica, utilizzando ATP-γ- 32 P ed una particolare proteina substrato. Cioè nelle medesime frazioni era possibile dosare due attività enzimatiche diverse. Se l ATP-γ- 32 P era presente con istone (un ottimo substrato delle PKA) si avevano più attività [due picchi con il secondo, il maggiore, che presenta una spalla. Le PKA sono certamente più di una (noi ne abbiamo descritte due basali, tipo I e tipo II, proprio in relazione alla eluibilità da DEAEcellulosa, vedi pag.76)]. Se l ATP-γ- 32 P era aggiunto in presenza di un altro substrato, la caseina, si avevano due picchi di attività, spostati verso le frazioni successive. Chiaramente nei reticolociti sono presenti proteine cinasi PKA. Da allora sono denominate Proteine Cinasi I quelle eluite prima, e Proteine Cinasi II quelle eluite dopo. Sono proteine ubiquitarie e furono ritrovate in tanti altri tessuti. 124

7 È evidente che la Casein cinasi I è meno acida (ovvero più basica) della Casein cinasi II, essendo quest ultima più trattenuta da una resina a caratteristiche basiche. Quindi la Casein cinasi I avrà un pi maggiore (perché basica) della Casein cinasi II. Tra le due sono decisamente più studiate le II. Specificità di substrato In questa pagina è riportata la sequenza nei dintorni della serina fosforilata da Casein cinasi I e II per alcuni substrati. Ser è seguita da tanti residui acidi. A volte è anche preceduta da Glu o Asp. Questa è una marcata differenza rispetto alle PKA (che richiedono residui basici a monte). Substrati della Casein cinasi I Recentemente [Floyd e coll, J. Biol. Chem. 266 (8) 4987 (1991)] hanno isolato una elevata quantità di CK-I dall assone di calamaro. Negli assoni sono concentrate 3 classi di neurofilamenti (NF) (formano parte dei filamenti intermedi). Questi NF presentano un elevata fosforilazione, e quando sono estratti dai tessuti nervosi, presentano legata la CK-I. Sequenze fosforilate da Casein cinasi I: X-Glu-X-X-Ser-X o X-Ser(P)-X-X-Ser-X Substrati della Casein cinasi II (CK-II) Molte ricerche sono tutt ora in atto per individuare una funzione (senz altro però sono più funzioni) associata alle CK-II. ci si chiede anche se tali CK-II sono attive di per sé oppure (più logico) sono attivabili e disattivabili da altri enzimi o modulatori nell ambito del metabolismo regolatorio. Quando si è parlato del meccanismo d azione dell insulina, avevamo visto che l attività cinasica poteva essere diretta (con più passaggi ancora da definire) alle Casein cinasi II che si attivavano (vedi pag.116). Tra l altro le Ser-Thr fosforilate dalla Casein cinasi II nell Acetil-CoA carbossilasi sono diverse da quelle fosforilabili da PKA. Alcuni inibitori delle fosfatasi sono fosforilati dalle Casein cinasi II (vedi sopra e oltre). Queste CK-II sono distribuite in diversi distretti cellulari. Anche nel nucleo e se ne ipotizza la partecipazione al ciclo cellulare (CK-II fosforila p53). L EGF stimola la Casein cinasi II determinandone la fosforilazione. Sono tetrameriche, del tipo α 2 β 2. α è catalitica. Β è presumibilmente la subunità regolatoria. 125

8 Trattando tali CK-II già attivate (e fosforilate) con Proteine Fosfatasi si ottiene una defosforilazione accompagnata da vistoso calo d attività. Fosforilazione di tipo gerarchico Per le Casein cinasi (in particolare per la I) può presentarsi il fenomeno delle fosforilazione gerarchiche o in successione. Ovvero la Casein cinasi I introduce un residuo di acido ortofosforico su di una Serina dopo che un altra cinasi (per esempio la PKA) ha agito. Ciò è deducibile dalla sequenza fosforilabile (vedi pag.125): X-SerP-X-X-Ser-X Se la CK-I fosforila la Ser indicata che è preceduta da una Ser già fosforilata da altra proteina cinasi, significa, ovviamente, che prima agisce l altra proteina cinasi e dopo la Casein cinasi I. Infatti le Casein cinasi sono inserite facilmente in reazioni di fosforilazione di proteine in successione sul medesimo substrato. Esempio: Glicogeno Sintasi. La CK-I fosforila la Ser-10 solo se la Ser-7 è già stata fosforilata dalla PKA. 126

9 Altre proteine cinasi: la p34 cdc-2 cdc = ciclo di divisione cellulare A pag.75 avevamo indicato 7 famiglie di proteine cinasi. A quello schema occorre aggiungerne altre. Abbiamo già visto la Glicogeno Fosforilasi cinasi, che è un caso a sé; ne esistono ancora altre che non sono classificabili in nessuna delle famiglie già descritte. Un esempio importante è rappresentato dalla proteina di peso molecolare 34000, che è il prodotto d espressione del gene cdc-2 (cioè la p34 cdc-2 ). Già nel 1971, Masui & Markert (J. Exp. Zool 177, 129) iniziarono a descrivere un Maturation Promoting Factor (MPF) estraibile da uova di Xenopus. L iniezione di MPF in oocita, ne induce l ingresso nella fase M e la maturazione a uovo. Recentemente (1988) Lahka e coll. (Proc. Note. Acad. Sci. USA ) hanno purificato tale MPF e hanno trovato che era costituito da due proteine di peso molecolare e La proteina ha stretta omologia di sequenza con la proteina putativa del gene cdc-2 (p34 cdc- 2 ). È una proteina cinasi, che, a sua volta, presenta essa stessa vari livelli di fosforilazione, sia su Treonine che su Tirosine. L altro componente dell MPF (45000) è una ciclina (la ciclina B). Tali cicline (A e B) furono inizialmente descritte nelle uova di riccio di mare, e costituiscono una classe di proteine che sono sintetizzate durante il ciclo cellulare. La ciclina B è distrutta al termine della fase M. La ciclina A, controlla l interfase e la ciclina B la mitosi. Recentemente Nurse (1990) ha formulato un ipotesi sul meccanismo d azione della p34 cdc-2. Nature, 344, (1990) Proteine cinasi in successione Tra le altre proteine cinasi descriviamo ora l ubiquitaria cdc-2 e poi l importante MAP-cinasi (vedi pag.147 e seguenti). Sono tutte e due Serin/treonin cinasi e tutte e due sono attivate o disattivate (MAP cinasi e cdc-2) in relazione ad una loro stessa fosforilazione di particolari residui. Sono quindi inserite in una successione di proteine cinasi o fosfatasi. Sino ad ora abbiamo incontrato soltanto la Glicogeno Fosforilasi cinasi, che è una proteina cinasi attivata da un altra proteina cinasi. 127

10 La cdc-2 è una proteina cinasi. È, a sua volta, fosforilata in Treonina e Tirosina. In tale stato (fosforilata) è inattiva. Per attivarsi deve: 1) Associarsi con la ciclina B. In tale situazione, per intervento di altri fattori (cdc-25 = proteina fosforilasi e Wee-1 = proteina cinasi), si ha: 2) il passaggio chiave di defosforilazione con un complesso cdc-2/ciclina B attivo che fosforila proteine che, a loro volta, controllano la fase M. La defosforilazione dei substrati (ad opera di fosfatasi) e la degradazione delle cicline (ad opera di proteasi: la proteolisi delle cicline è ubiquitina dipendente; vedi proteolisi ubiquitina-dipendente, pag.36) predispone la fosforilazione della cdc-2 con la conseguente de-attivazione e arresto della metafase. Possiamo ora domandarci: A. quali proteine cinasi fosforilano (in Ser/Thr e in Tyr) la cdc-2 e B. quali sono i substrati (S 1, S 2,, S n ) fosforilati dalla cdc-2. Alcuni di questi interrogativi stanno trovando risposta: A. L attività tirosin cinasica in vivo della p60 src agisce sulle Tyr della cdc-2, ma questa azione sarebbe di segno opposto a quanto atteso: infatti il proto-oncogene src determina la proliferazione e non l arresto (mancata mitosi) tipico di una cdc-2 fosforilata. Il p60 src d altronde è substrato lui stesso della cdc-2 (vedi pag.130) B. Esiste una classe particolare di filamenti intermedi tipo IV (vedi pag.129 in fondo) che formano le lamine nucleari (3 proteine), che sono una fitta rete che riveste la membrana nucleare. Queste lamine sono fosforilate massicciamente in mitosi e si disgregano. La p34 cdc-2 purificata dalla stella di mare, in vitro, fosforila, con elevata efficienza, le proteine della lamina nucleare. La cdc-2 fosforila anche: - HMG - H1 nel nucleo - Nucleolina Vedi pag

11 È degno di nota che, recentemente, E. G. Krebs [J. Biol. Chem. 266 (30) (1991)] ha dimostrato che la Casein cinasi II è un substrato della p cdc-2 (è la Ser 209 della subunità β della CK-II). (La fosforilazione determina un aumento di attività della CK-II). A tal riguardo sono stati identificati diversi siti di fosforilazione su altre proteine da parte delle cdc- 2. Il substrato più logico è l istone H1, che è fosforilato, sia in vitro che in vivo, in due siti e, soprattutto, la RNA polimerasi II (che sintetizza RNA destinato ad essere tradotto; vedi pag.19) al C-terminale, dove esiste la sequenza ripetuta: Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro- Dove Ser fosforilata è seguita da Prolina (vedi pag.130). Tali Ser variano da 25 a 50! È una fosforilazione diretta dalla Prolina. Ovvero una Ser o Thr è fosforilata da cdc-2 se in p +1 esiste Prolina e (ma non è vincolante) in p +3 esiste un AA basico. Attenzione: anche MAP cinasi (vedi pag.147) presentano una sequenza consenso simile. Classificazione dei filamenti intermedi Ø 7 nm: microfilamenti Ø 7-11 nm: filamenti intermedi Ø ~ 30 nm: microtubuli 129

12 Sequenze consenso fosforilate da Cdc 2 Proteine strutturali - Lamine nucleari I R G T P G G T P L S P T R I S R L Q E K S G A Q A S S T P L S T R T I T R L Q E K - Vimentina P S T S R S L Y S S S P G G A Y V T R S S T T S T R T Y S L G S A L R P S T S T R S - Desmina S Q S Y S S S Q R V S S Y R R T S Y R R T F G G G T S P V F P R A S F G S Proteine associate a cromatina - HMG (High Mobility Group) G S Q K E P S E V P T P K R P R G R P K P L A S K Q E K D G T E K R G R G R P R - Histone H-1 K S P X K T - Nucleolina A V T P G K K A A A T P A K K A V T P A K Cinasi e Fosfatasi - Casein Cinasi II sub.β L Q L Q A A S N F K S P V K T I R - c-src T H H G G F P A S Q T P N K T A A P D T H N K T A A P D T H R T P S R S F G T V A T - Cdc 25 Proteine leganti il DNA - SV40 (antigene grande) D E A T A D S Q H S T P P K K K R K V E D - p53 R 305 A A L P N N T S S S 315 P Q P K K K P L D G 325 Varie - RNA Polimerasi II S P T S P S Y S P T S P S Y S P T S P S Y - Rab-1 N V K I Q S T 190 P V K Q S - Rab-4 Y G D A A L R Q L R S P R R T Q A CONSENSO: S/T P X K/R Inserto: NiceProt View of SWISS-PROT: P11440 (CDC-2 mouse) 130

13 Struttura primaria della cdc-2 Figura tratta da J. Pines, Current Biology, (1993) Il gene cdc-2 (vedi pag , 5 gruppo cdc-28 etc.) è stato sequenziato. La proteina (298 amminoacidi) è stata anche analizzata con una risoluzione di 2.4 Å ai raggi-x. Il gene umano è stato inserito in baculovirus. Con il baculovirus ricombinante è stato infettato un insetto che ha prodotto la proteina cdc-2. Dai lisati cellulari dell insetto è stata purificata e cristallizzata la cdc-2 umana. De Bondt e coll. Hanno pubblicato i loro studi su Nature, 363, 595 (1993). C è un omologia di sequenza con le proteine cinasi (in particolare PKA, vedi pag.83). La sequenza VPSTAIRE (subdominio III) è un α-elica (la C, vedi pag.87) con E 51 (Glu, omologo a Glu 91 della PKA), essenziale per l azione della Lys 33 (omologa della Lys 72 della PKA, vedi pag.83). Esistono sequenze omologhe alla PKA. La Treonina 160 (141 nella rana) occupa il posto della Thr-197 della PKA (vedi pag.81 e pag.84, subdominio VIII), che è autofosforilabile nella PKA. Qui, per la cdc-2, la Thr-160 è fosforilata invece da una specifica cinasi (la CAK/p40 MO15 ). Per l attività cinasica della cdc-2 è importante che questa Thr sia fosforilata. Anche la cdc-2 contiene la sequenza di Rossmann (vedi pag.80) vicina all N-terminale (Gli-X-Gly- X-X-Gly- AA impegnati nel legame con l ATP). Al centro di questo Rossmann motiv esistono gli importanti residui T (Thr) 14 e Y (Tyr) 15 che possono essere fosforilati. Quindi i residui fosforilabili in cdc-2 sono: Treonina 14 Tirosina 15 Treonina 160 Sono inseriti nel Rossmann motiv. Fanno parte del dominio che lega l ATP. Se sono fosforilati (tutti e due) la cdc-2 non esprime attività cinasica, presumibilmente perché nascerebbe una repulsione elettrostatica tra i fosfati (carichi negativamente) di T e Y fosforilate e i fosfati dell ATP. Infatti a pag.80 Fig.3 il Rossmann motiv circonda l ATP substrato. Questi residui sono anche indicati nell illustrazione di Paul Nurse, vedi pag.127. (161 nella rana) subdominio VIII THE-I Residuo che deve, invece, essere fosforilato (è infatti equivalente al sito di autofosforilazione T-197 della PKA, che attiva, in generale, le proteine cinasi). Di questa treonina 160 non se n è ancora parlato, e trattiamola a parte, vista la funzione opposta a quella di T-14 e Y-15. Tale T-160 è fosforilata da una specifica cinasi, una proteina di peso molecolare circa 40000, espressione del gene MO15: è la p40 MO15, detta anche CAK (Cdc-2 Activating Kinase). Si ci riferisce indifferentemente a MO15 oppure a CAK. Quest essenziale fosforilazione preliminare non è indicata a pag.127 (è una conoscenza recente). Comunque, nella figura in alto, è chiaramente illustrato che CAK/p40 MO15 attiva la p34 cdc-2 (vedi anche pag.152). Tale fosfato su T-160 è rimosso dalla proteina fosfatasi 1 (vedi più avanti proteine fosfatasi). 131

14 Tale T-160 rientra in un recente schema di attivazione della cdc-2: Attivazione/disattivazione La figura (tratta da A. W. Murray, Current Biology, (1993)) schematizza il processo. La p34 cdc-2 è riportata con la tirosina 15 (Y) e la treonina 160 (T). E omessa la tirosina 14. Con la sintesi di ciclina B si ha un complesso cdc-2/ciclina inattivo, che può essere substrato della tirosin cinasi Wee 1, che è stata dimostrata essere una serin-tirosin cinasi specifica per la Tyr-15 (e la treonina 14) della cdc-2. Il processo è contrastato dalla proteina cdc-25, che è una tirosinfosfatasi. Queste attività antagoniste sulla Tyr-15 compaiono anche nella figura di pag.131. La S/T cinasi MO15 (ovvero CAK/p40 MO15 ) agisce solo su Thr-160 di cdc-2 già fosforilata su Y-15. In definitiva si accumula lentamente durante la fase G-2 il complesso ciclina B/cdc-2 fosforilato sia su Y-15 che su T-160, che rappresenta il pre-mpf (Maturation Promoting Factor, scoperto nel 1971, vedi pag.127). Ma pre-mpf è inattivo: però ha il vantaggio di essere facilmente attivabile e si accumula durante la G-2. Alla fine, la sola rimozione della Y-15 (vedremo, ad opera della cdc-25), scatena l attivazione esplosiva e il pre-mpf diventa rapidamente MPF. La cdc-25 (rimovendo Y-15 della p34 cdc-2 ) è l effettivo agente che fa entrare la cellula in mitosi. Interessante la sua attivazione: infatti la cdc-25 è una Tirosin fosfatasi (come abbiamo già anticipato) che rimuove il fosfato dalla cruciale Tirosina 15. Ma chi attiva la cdc-25? Nel 1992 è stato dimostrato che la cdc-25 è essa stessa fosforilabile, quando è fosforilata è attiva come tirosin fosfatasi, e che la fosforilazione avviene ad opera del medesimo MPF. Questa è un importante scoperta! Si instaura un ciclo autoattivante e spiega perché l ingresso in fase M è senza ritorno ed è un processo esplosivo con veloce comparsa di attività MPF. È stato dimostrato che la cdc-25 è disattivata da una forma di proteina fosfatasi 2A (INH, vedi pag.159). L acido okadaico è un inibitore delle proteine fosfatasi 2 (quelle che agiscono sulle subunità α della glicogeno fosforilasi cinasi). Ciò spiega perché l acido okadaico determina un prematuro ingresso in mitosi di una varietà di tipi cellulari (l acido okadaico, inibendo l inattivazione della cdc-25, risulta un suo attivatore). 132

15 Abbiamo già detto che Wee-1 è una tirosin cinasi (prepara il pre-mpf, vedi pag.132). È stato dimostrato che è fosforilabile da una proteina cinasi Nim-1, e forse ad opera dello stesso MPF. Quando è fosforilata è inattiva. Riepilogo delle fosforilazioni di cdc-2 Proprietà della CAK- p40 MO15 È una proteina cinasi (del tipo Ser-Thr) molto particolare. Le cdc-2 sono proteine cinasi e si pensava che Thr 160/161 andasse incontro ad autofosforilazione come in PKA. È stato dimostrato che ciò non avviene assolutamente. Inoltre la struttura primaria di CAK è molto simile a cdc-2 stessa. Ma, mentre cdc-2 fosforila Ser/Thr seguite da Pro, la CAK fosforila solo (vedi pag.84): Arg-Val-Tyr-Thr-His-Glu-Val 160 T H E V/I sul subdominio VIII (in realtà tra VII e VIII). 133

16 Morgan, Ann. Rev. Cell. And Dev. Biology, 13, (1997) Nel lievito esiste una sola cinasi dipendente da ciclina. Nel budding yeast S. Cerevisiae (vedi figura) esiste la cdc-28. Nel fission yeast (Schizosaccharomyces pombe) esiste la cdc-2. cdc-2 e cdc-28 sono omologhe. Nei Vertebrati la situazione è molto complessa, ma esistono analogie tra cdc-2 vertebrati e cdc- 2/cdc-28 del lievito. Effettivamente l esistenza di una sola cinasi, che cambia specificità in funzione della ciclina sintetizzata, è vera per i lieviti (cdc-2/cdc-28) e in parte per i Vertebrati. Nei Vertebrati vediamo una costanza di Cdk 2 in: Cdk-2 legata a ciclina E = ingresso in fase S e inizio sintesi DNA Cdk-2 legata a ciclina A = assicura la progressione della fase S e governa S.cerevisiae Human Cyclin Protein kinase Process regulated Cln1p,Cln2p Cln3p Cdc28p Start (G1 to S) Clb5p,Clb6p Cdc28p S-phase Clb3p, Clb4p Cdc28p M-phase entry Clb1p, M-phase Cdc28p Clb2p progression Cyclin D1-3 Cdk4,6 G1-phase progression Cyclin E Cdk2 G1 to S-phase Cyclin A Cdk2 S-phase progression Cyclin A Cdk1 S through G2 Cyclin B Cdk1 M-phase 134

17 Distruzione delle cicline (vedi pag.1210 Darnell, III a edizione) Per la distruzione della ciclina è importante il Destruction Box (D.B.). Se si introducono mutazioni in esso le cellule persistono in mitosi. Il D.B. è riconosciuto per l ubiquitinazione e successiva proteolisi (vedi pag.36). Esiste una proteina, Cyclin Destruction Box Recognition Protein (DBRP), che è fosforilata dal complesso attivo (come fosforilazione) cdc-2/ciclina B (MPF). Si ritiene che la fosforilazione della DBRP avvenga circa a ½ della mitosi (in metafase), con riconoscimento del D.B. della ciclina e poliubiquitinazione. Tale DBRP è teoricamente necessaria, perché il meccanismo di ubiquitinazione, senza accessori, è a carico delle proteine invecchiate, caratteristica non certamente attribuibile alla ciclina. 135

18 Struttura primaria di alcune cicline 136

19 Controllo G-1 Un altro importante evento che caratterizza il ciclo cellulare è l inizio della fase S. E denominato: Start nel lievito Restriction Point nelle cellule eucaristiche È controllato dall importante proteina Rb (Retinoblastoma, vedi pag.223), che è fosforilabile da Cdk-2 e ciclina E (complesso attivo e fosforilante Rb in tarda G 0 o inizio G 1 ). E2F, quando è libero, cioè non legato a Rb, è un importante fattore di trascrizione. Si ha attivazione dei geni che codificano diverse proteine (che servono per la sintesi del DNA): c-myc N-Myc ciclina A Cdc-2 DNA polimerasi α Timidilato sintetasi Timidina cinasi Diidrofolato reduttasi (DHFR) Nel lievito è stato accertato che lo Start è attivato da un feed-back positivo, diverso però da quello della fase M, che coinvolge la cdc-25 (una proteina fosfatasi). Nel lievito esistono le Cln 1, 2 e 3, dette anche collettivamente cicline G-1. Tali cicline sono codificate dai rispettivi geni cln 1, cln 2, cln 3 (cln = ciclina). In particolare, lo start è caratterizzato da un forte aumento dell m-rna per Cln 1 e Cln 2 (il ruolo delle Cln 3 è ancora da definire con precisione). L aumentato livello di mrna per Cln 1 e Cln 2 porta alla sua logica traduzione con aumentati livelli dei rispettivi prodotti proteici, cioè delle proteine Cln 1 e Cln 2, che si legano a cdc-28 (per convenzione nel fission yeast S. pombe si parla di cdc-2 e nel budding yeast S. cerevisiae di cdc-28). Se cdc-28 si lega alle cicline, si ha fosforilazione di substrati e fattori di trascrizione specifici della fase S, con conseguente ingresso in fase S. Realizzazione del feed-back positivo: tra i substrati di cdc-28/cln-1 o Cln-2, ritroviamo i fattori di trascrizione Swi-4 e Swi-6 che, nella forma fosforilata, si legano a particolari siti promotori che portano alla trascrizione dei geni delle Cln-1 e Cln

20 Le cellule infettate da virus ricevono T grande che lega Rb. Questa Rb si libera di E2F e la cellula avvia la fase S senza che operi Cdk/ciclina. Viene by-passato il normale check-point cellulare. 138

21 Fosforilazione della proteina Retinoblastoma [da TIBS 22, (253) 14 (jan1997)] Abbiamo ora esposto le cinasi dipendenti da cicline del lievito che controllano l ingresso in fase G1. Nei mammiferi il quadro è più articolato Infatti: L ingresso in fase G1 è promosso da Cdk legate alle cicline D. La progressione in fase G1 è promosso dal complesso Cdk2-ciclina E. L ingresso in fase S è promosso dal complesso Cdk2-ciclina A. Quali proteine sono fosforilate da tali Cinasi dipendenti da cilcina (Cdk)? Una importante è Rb. A pag.137 è stata introdotta l importante proteina del retinoblastoma (Rb), che è fosforilata da complessi Cdk-cicline. Ripetiamo che Rb è normalmente legata (nella forma non-fosforilata) al fattore di trascrizione E2F. La fosforilazione di Rb promuove la dissociazione di tale complesso Rb- E2F, con liberazione di E2F, che promuove la trascrizione di una serie di geni, codificanti per enzimi coinvolti nella sintesi di precursori del DNA (Timidilato sintetasi, Timidilato cinasi, Diidrofolato reduttasi ecc.). (Rb, vedi anche check-point cellulare a pag.223) Vediamo in dettaglio le proprietà di Rb: Rb è una fosfoproteina nucleare di peso molecolare , formata da 928 AA, che può essere inattivata per delezione o per mutazione del suo gene in una varietà di cellule tumorali, tra le quali: retinoblastoma, osteosarcoma, tumore al polmone, tumore alla vescica. Rb lega E2F. Questo fattore di trascrizione (E2F) fu inizialmente noto non come tale, bensì come E1A, che è attivatore di una unità trascrizionale dell Adenovirus (che è un virus a DNA, come l SV- 40), dove esiste (nell Adenovirus) la proteina E1A omologa a E2F. Per quanto riguarda il noto SV- 40: Rb si lega all antigene T grande di SV40. Questa proprietà è importante per comprendere l oncogenicità dell SV-40 stesso. Infatti il virus codifica l antigene T grande che si lega a Rb, il quale rilascia, nelle cellule infettate, il fattore E2F, svincolando tale liberazione dal controllo fosforilante del complesso Cdk/ciclina. In sostanza le cellule infettate entrano comunque in fase S (grazie alla liberazione di E2F da parte di T grande che si lega ad Rb), superando il normale check-point cellulare. La fosforilazione di Rb è assai complessa. Nella figura (in basso, questa pagina) è riportato uno schema della struttura primaria di Rb. Le zone A e B sono le zone di legame all E1A dell Adenovirus. A + B è detta anche pocket region. Sono poi indicati ben 16 siti potenziali di fosforilazione, i quali sono: sempre Serine (S) o Treonine (T), con l assenza quindi di tirosine; S o T sempre seguite dalla prolina, ovvero la sequenza consenso è quella giusta per una possibile fosforilazione da Cdk. A e B indicano le due regioni necessarie per il legame ad E1A dell Adenovirus. 139

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