ANTITUMORALI crescita incontrollata maligno, invasivo e metastatico caratteristica morfologica differente compressione anatomica cachessia

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1 ANTITUMORALI Il cancro è una crescita incontrollata di cellule spesso con comportamento maligno, invasivo e metastatico. Poiche le cellule tumorali continuano a crescere e a dividersi queste hanno una caratteristica morfologica differente rispetto alle normali cellule. Questa crescita abnorme delle cellule tumorali produce compressione anatomica delle cellule adiacenti e la rapida crescita eccede la capacita vascolare diapportare sangue e nutrimenti portanto a necrosi tissutale. Il tutto porta a cachessia. Nelle cellule cancerose il danno al DNA non e riparato e questo DNA danneggiato puo essere ereditato. Il DNA e danneggiato in seguito ad esposizione ambientale. Raggi ultravioletti, farmaci, asbesto e fumo di sigarette sono cause ambientali ben riconosciute. Anche virus tra I quali l HTLV-1 possono essere responsabili di leucemie.

2 Pathogenesis of Neoplasia : Cancer development can begin with a brief exposure (hours or days) to a chemical into an activated form and the chemical need not be present ever again. However, DNA is altered via mutagens including chemical carcinogens, viruses, and radiation. This mutations is inherted by at least one cell division (intiation). This mutation mainly lead to activation of proto-oncogene into oncogenes (leading to uncontrolled cell proliferation) and/or inactivation of tumor suppressor genes (leading to resistance to apoptosis.) Upon exposure to other epigenetic factors (hormones, cocarcinogens, immunosuppressant which themselves are non carcinogenic) tumor growth is promoted (promotion).

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5 Gli effetti degli antitumorali sono perciò anche su cellule non tumorali ed impediscono perciò la crescita dei peli (capelli) e dell epitelio intestinale. I tumori ad alto frazione di crescita come la leucemia mieloide acuta, linfomi di Hodgkin s sono i più sensibili ai chemioterapici. Un problema dei chemioterapici è nei confronti dei tumori solidi in quanto non riescono a raggiungere il centro del tumore. Soluzioni a questo problema sono la radioterapia o la chirurgia. Una terapia combinata tra chemioterapia e radioterapia è una soluzione al problema. La terapia adiuvante, detta anche chemioterapia pre e post - chirurgica ha lo scopo di ridurre la massa tumorale prima dell intervento rendendo così la terapia locale (chirurgia e radioterapia) meno distruttiva e più efficace. Per chemioterapia palliativa si intende quella cura che ha lo scopo di ridurre la massa tumorale aumentando l aspettativa di vita.

6 CLASSI DI FARMACI ANTITUMORALI 1) Agenti alchilanti 2) Antimetaboliti 3) Antimitotici 4) Alcaloidi di origine vegetale 5) Antibiotici antitumorali 6) Inibitori Topoisomerasi 7) Anticorpi monoclonali 8) Inibitori dei fattori di crescita

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9 AGENTI ALCHILANTI A) Alchil sulfonati (busulfano) B) Nitrosouree (Carmustina, Lomustina) C) Mostarde azotate ( Ciclofosfamide, Mecloretamina, uramustina, Melphalan, clorambucile, ifosfamide) D) Composti del Platino (Cis-platino, Carboplatino, Oxaliplatino) E) Idrazine (Procarbazina) F) Tiazine (Dacarbazina) G) Aziridine (Tiotepa)

10 Nitrosuree 1) Carmustina 2) Streptozocina Lomustina Imidazotetrazine Temozolimide

11 Mostarde azotate Mecloretamina Cyclophosphamide Melphalan Clorambucile

12 Composti antitumorali del platino 1) Cisplatino 2) Carboplatino 3) Oxaliplatino 4) Tetranitrato triplatino

13 Idrazine Tiazine Aziridine Procarbazina Dacarbazina Tiotepa La dacarbazina è un agente alchilante usata nel melanoma maligno, nel linfoma di Hodgkin, nei sarcomi e nei carcinomi del pancreas

14 Meccanismo di azione degli agenti alchilanti Gli agenti alchilanti si legano con molte molecole intracellulari tra cui gli acidi nucleici impedendone la lettura e quindi la trascrizione. La citotossicità è primariamente dovuta al legame crociato tra filamenti di DNA ed RNA così come all inibizione della sintesi proteica.

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16 Problems associated with chemotherapy Resistance to chemotherapy Resistance to chemotherapy may develop by several mechanisms: Decrease in the amount of drug uptake by cancer cells Esempio: Methotrexate Increase in the amount of drug removed by cancer cells. (Transporters=P-glycoprotein). Esempio: Vinblastine,doxorubicin, bleomycin,etapsoid. Decrease or alteration in target molecule sensitivity this is caused by mutation in the molecule targeted by the drug Esempio: Methotrexate,Mercaptopurine,doxorubicin Increase in DNA repair ability of the cell via an increased expression of DNA repairing enzymes. Esempio: Alkylating agent

17 Il busulfano è il solo agente usato nei regimi di mielosoppressione nei trapianti di cellule staminali ematopoietiche per la quale il monitoraggio terapeutico del farmaco è largamente usato. L uso di busulfano per via orale porta ad una grande variabilità intrapaziente e interpaziente in termini farmacocinetici specialmente nei bambini e l aggiustamento delle dosi è necessario per una ridotta tossicità e migliore riuscita terapeutica. L uso di busulfano per via endovenosa sta prendendo piede in quando porta a dei profili farmacocinetici più controllabili. La meningite neoplasica rappresenta il 5% dei tumori. E una malattia che colpisce l intero neuroasse e i farmaci devono passare nel fluido cefalorachidiano. Oggigiorno la terapia con farmaci direttamente immessi nel liquido cefalorachidiano è ristretta a tre farmaci: Il metotressato, la citarabina ed il tiotepa. Il cis-platino è un antitumorale usato per trattare vari tipi di cancro tipo sarcoma, carcinosarcomi (piccolo cellule del polmone, cancro ovarico), linfomi. E il primo di una classe che va in crescendo di nuovi composti quali il carboplatino, l oxaliplatino. Questi composti formano dei complessi all interno della cellula tumorale i quali legano il DNA attraverso legami intracatena e tra catene di DNA. A questo segue l apoptosi cellulare.

18 Although the entity we refer today as chronic myeloid leukemia (CML) was probably first described in the early nineteenth century, there was little progress in understanding its biology until the discovery of the Philadelphia (Ph) chromosome in Subsequent important landmarks were the recognition that the Ph chromosome results from a t(9;22) translocation, the demonstration that the leukemia probably originates from a single hematopoietic stem cell, the identification of the breakpoint cluster region (BCR) on chromosome no. 22 and subsequently of the BCR-ABL fusion gene, and more recently the development of a murine model simulating the human disease.2,3 Treatment in the 19th century was unsatisfactory, although arsenicals induced some degree of symptomatic control. In the early 20th century, radiotherapy was helpful, but it was replaced in the 1950s by busulfan, which remained popular for some years, despite the emerging suspicion that this alkylating agent might in fact predispose to progression to advancedphase disease. In due course, hydroxycarbamide replaced busulfan, but interferon-alfa, the first agent to induce any degree of Ph-chromosome negativity in the bone marrow, was introduced in the early 1980s and became the treatment of choice for patients not eligible for allogeneic stem cell transplantation. Between 1980 and 2000, allografting, despite the risks of morbidity and mortality, was the recommended initial treatment for younger patients with HLA-matched donors. Therapy has now been revolutionized by the introduction of imatinib (imatinib mesylate, IM), the original Abl tyrosine kinase inhibitor (TKI), which was used first in the clinic in (Blood. 2007;110: )

19 L osteosarcoma è un cancro a carico dell osso e generalmente colpisce le ossa grandi delle braccia e delle gambe. E presente frequentemente in giovani e sopratutto nei maschi. La prognosi dell osteosarcoma degli arti trattata con solo amputazione può essere migliorata drammaticamente includendo la chemioterapia. La chemioterapia neoadiuvante è comunemente usata per eradicare le micrometastasi e per preparare gli arti alla chirurgia di salvataggio. Oggi giorno una chirurgia conservativa è possibile nella maggior parte dei pazienti incluso i bambini ed è anche libera da recidive nei casi di sopravvivenza nel 50-80%. Alte dosi di metotressato, doxorubicina, cis-platino ed ifosfamide sono considerate i farmaci più attivi contro l osteosarcoma. Bull Cancer Nov 1;93(11):

20 HODGKIN

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22 Definizione del linfoma di Hodgkin: Un cancro del sistema immunitario nel quale si evidenzia la presenza di un tipo particolare di cellule dette Reed-Sternberg cell. I due tipi principali di linfoma di Hodgkin sono il classico e il nodulare che rappresenta il principale. I sintomi includono dolore e ingrossamento dei linfonodi, della milza o altri tessuti immunitari. Altri sintomi includono febbre, perdita di peso fatica e sudorazione notturna. Definizione di linfoma non-hodgkin: Rappresenta una versione di cancro al sistema immunitario (linfociti). Il linfoma non-hodgkin è presente a qualsiasi età e spesso è caratterizzato da ingrossamento dei linfonodi, febbre e perdita di peso. Ci sono diversi tipi di linfoma non-hodgkin i quali possono essere suddivisi in aggressive (a crescita veloce) e indolenti ( a crescita lenta e possono essere classificati in linfomi delle cellule B o delle cellule T. Tra i linfomi delle cellule B ricordiamo il linfoma di Burkitt, linfomi diffusi delle cellule B, linfomi follicolari, linfomi immunoblastici a cellule grandi, linfomi di precursori delle cellule B e linfomi di cellule mantello. Linfomi non-hodgkin delle cellule T includono micosi funginee, linfomi anaplastici a cellule grandi e linfomi di precursori delle cellule T. Linfomi correlati a disordini linfoproliferativi presenti a seguito di trapianti di midollo osseo o di cellule staminali generalmente sono linfomi non-hodgkin di cellule B.

23 Reed-Sternberg cell

24 ANTIMETABOLITI 1) Analoghi dell acido folico 2) Analoghi delle purine 3) Analoghi delle pirimidine

25 Analoghi dell acido folico

26 Analoghi dell acido folico METOTREXATO: Il metotrexato è un analogo dell acido folico e inibisce la diidrofolico reduttasi prevenendo la formazione dell acido tetraidrofolico. Questo acido è essenziale per la formazione delle purine e pirimidine componenti del DNA ed RNA. Il tetraidofolato è coinvolto anche nella sintesi di aminoacidi quali serina e metionina. La sua tossicità è a carico di cellule ad alta velocità di duplicazione quali quelle del midollo, della pelle e dei capelli.

27 Leuk Lymphoma Oct;52(10): Epub 2011 Jun 12. High-dose methotrexate based chemotherapy with deferred radiation for treatment of newly diagnosed primary central nervous system lymphoma. Gerard LM, Imrie KR, Mangel J, Buckstein R, Doherty M, Mackenzie R, Cheung MC. Odette Cancer Centre, Sunnybrook Health Sciences Centre, Toronto, Ontario, Canada. Abstract The addition of high-dose methotrexate (HD-MTX) to whole-brain radiation therapy (WBRT) has improved the survival of patients with primary central nervous system lymphoma (PCNSL). However, combined therapy is associated with increased neurotoxicity. In an effort to limit this toxicity, we treated a series of non-immunocompromised patients with HDMVP, a HD-MTX based regimen, with deferral of WBRT until progression. Twenty-three patients were treated with the HDMVP regimen consisting of MTX, vincristine, and procarbazine. The mean age at diagnosis was 60.9 years (range years). The overall response rate was 65% (14 complete responses and one partial response).

28 Prog Urol Jun;21(6): The role of chemotherapy in the management of bladder cancer. Département d'oncologie médicale, France. Abstract Bladder cancer represents for man the second genitourinary cancer after prostate cancer. Urothelial carcinoma is the most predominant histological type. In up to 70% of the cases, the diagnosis of bladder cancer is performed at early stages (Ta-T1). In this situation, the treatment of the disease is the transurethral resection with or without intravesical treatment (BCG, Amiticyne). In advanced disease, treatment is essentially palliative with chemotherapy based on cisplatin type MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin) or gemcitabinecisplatin. In invasive stages (T2-T3-T4), the radical cystoprostatectomy combined with urinary diversion for man, and the pelvectomy for woman are the gold standard.

29 Metotrexato nell artrite reumatoide Vol 376 September 25, 2010

30 Analoghi delle Purine Appartengono a questa categoria: 1) Azatioprina è la principale di questa classe. E largamente utilizzata come immunosoppressivo nei trapianti d organo prevenendo la moltiplicazione linfocitaria nella fase di induzione del sistema immunitario. Interferisce sia attraverso l inibizione della risposta immunitaria mediata dai linfociti che da quella umurale. E metabolizzata in 6-mercaptopurinea che agisce come analogo delle purine ed inibitore della sintesi del DNA. E usata in caso di autoimmunità 2) Mercaptopurina 3) Tioguanina è usata nelle leucemie acute 4) Fludarabina inibisce la DNA polimerasi, la DNA primasi e ligasi I ed è fase specifica.

31 Oncotarget Nov;1(7): Refractory chronic lymphocytic leukemia--new therapeutic strategies. Schnaiter A, Stilgenbauer S. University of Ulm, Ulm, Germany. Abstract Treatment outcome of chronic lymphocytic leukemia (CLL) has considerably improved since the introduction of fludarabine (F) as part of the standard therapy. Nevertheless, refractoriness to fludarabine occurs in a significant number of patients and is associated with an unfavorable prognosis. Important risk factors are 17p deletion and/or mutation of TP53. For this subgroup the CD52 antibody alemtuzumab (A) presents a new treatment approach and has already been approved. Meanwhile we have to face also refractoriness to alemtuzumab. Importantly, the monoclonal CD20 antibody ofatumumab has now shown efficacy in F and A double-refractory CLL. The next generation CD20 antibody GA-101 is currently compared to rituximab (R) and will possibly be its more potent successor. Further B-cell antigens are targeted by lumiliximab (CD23), TRU-016 (CD37) and blinatumomab (CD19).

32 Analoghi delle Pirimidine Appartengono a questa categoria: 1) 5-fluorouracil inibisce la timidilato sintetasi inibendo la metilazione dell acido desossiuridilico ad acido timidilico e quindi interferendo con la sintesi di DNA. 2) Floxuridine 3) Cytosine arabinoside

33 BJU Int Jul;108(2): doi: /j X x. Gemcitabine chemotherapy for the treatment of metastatic bladder carcinoma. Shelley MD, Cleves A, Wilt TJ, Mason MD. Cochrane Urological Cancers Unit, Velindre NHS Trust Cardiff, Cardiff, UK. Abstract OBJECTIVE: To systematically review the literature on gemcitabine chemotherapy for advanced or metastatic bladder cancer. CONCLUSIONS: Gemcitabine combined chemotherapy is active in the management of metastatic bladder cancer. Gemcitabine may be considered an alternative regime to MVAC. Gemcitabine Carboplatin should be considered for patients unfit for cisplatin-based therapy.

34 ANTIMITOTICI A questa categoria appartengono: Sito di azione degli antimitotici 1) Tassani 2) Alcaloidi della Vinca Paclitaxel Vincristine

35 Meccanismo di Azione Il Paclitaxel è un inibitore della mitosi cellulare usato in chemioterapia. E stato scoperto nel 1967 quando venne isolato da un albero secolare del pacifico il Taxus brevifolia ed è stato sviluppato commercialmente dalla Bristol-Myers Squibb (BMS) con il nome di paclitaxel. Il paclitaxel interferisce con la normale rottura dei microtubuli stabilizzando queste strutture. Viene distrutta perciò la capacità cellulare di usare il citoscheletro in maniera flessibile legandosi alla subunità beta della tubulina, che costituisce l unità funzionale dei microtubuli, stabilizzando l intera struttura.

36 microtuboli

37 I microtubuli Sono organuli citoplasmatici presenti in tutte le cellule. Appaiono al M.E. come strutture cilindriche cave, con un diametro di 25 nm ed uno interno di 15 nm. In sezione longitudinale i microtubuli appaiono come bastoncini di lunghezza variabile che può raggiungere μm. La parete dei microtubuli è composta da una serie di unità sferoidali ordinate rigidamente di 4 nm. Ogni subunità corrisponde ad una molecola di tubulina.

38 Citologia BCM /BU I microtubuli La tubulina è un dimero di p.m , formato da due subunità di sequenza amminoacidica simile, chiamate tubulina α e tubulina ß. I dimeri di tubulina polimerizzano a formare lunghe catene chiamate protofilamenti. Nella cellula i protofilamenti sono assemblati a gruppi di tredici in una struttura che nel complesso forma il microtubulo. I protofilamenti si avvolgono a spirale di passo sinistrorso e decorrono paralleli tra di loro intorno all'asse del microtubulo

39 Il Paclitaxel è utilizzato per trattare pazienti con: Cancro al polmone Cancro alle ovaie Cancro della mammella, Sarcoma di Kaposi Il sarcoma di caposi è caratterizzato da una crescita anormale dei vasi sanguigni che producono lesioni cutanee che possono avvenire anche internamente. Il Paclitaxel è usato anche nel prevenire la ristenosi.

40 Lancet Oct 17;374(9698): Epub 2009 Sep 28. Ovarian cancer. Hennessy BT, Coleman RL, Markman M. Department of Gynecologic Medical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA. Abstract The standard initial management of epithelial ovarian cancer consists of surgical staging, operative tumour debulking including total abdominal hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy, and administration of six cycles of intravenous chemotherapy with carboplatin and paclitaxel. Extensive and largely retrospective experience has shown that optimum surgical debulking to leave residual tumour deposits that are less than 1 cm in size is associated with improved patient outcomes. However, 75% of patients present with advanced (stage III or IV) disease and, although more than 80% of these women benefit from first-line therapy, tumour recurrence occurs in almost all these patients at a median of 15 months from diagnosis. Second-line treatments can improve survival and quality of life but are not curative. Advances in screening and understanding of molecular pathogenesis of ovarian cancer and development of novel targeted therapies (eg, bevacizumab) and practical intraperitoneal techniques for drug delivery are most likely to improve patient outcomes.

41 Effetti collaterali del PACLITAXEL I più comuni effetti collaterali sono nausea e vomito, perdita dell appetito cambiamento del gusto, dolore delle articolazioni che dura diversi giorni, formicolio alle estremità. Effetti collaterali più gravi sono: sanguinamento nel sito di iniezione, febbre, tosse, respiro affannato.

42 ALCALOIDI DI ORIGINE VEGETALE Gli alcaloidi della vinca sono : Vincristina, Vinblastina La vincristina è un alcaloide della Catharanthus roseus, originariamente chiamata Vinca rosea. E un inibitore della mitosi cellulare ed è usata nella chemioterapia. Meccanismo di Azione La tubulina è una proteina strutturale che polimerizza formando i microtubuli. Il citoscheletro è costituito da microtubuli. La vincristina lega i dimeri di tubulina inibendo l assemblaggio strutturale di questi arrestando la mitosi in metafase. Gli alcaloidi della vinca perciò agiscono rapidamente in cellule che si dividono quali quelle cancerose ma anche in quelle dell epitelio intestinale e midollari.

43 CA Cancer J Clin Nov-Dec;60(6): Epub 2010 Oct 28. Improving outcomes for patients with diffuse large B-cell lymphoma. Flowers CR, Sinha R, Vose JM. Bone Marrow and Stem Cell Transplantation, Department of Hematology and Oncology, Winship Cancer Institute, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30322, USA. Barbara.Copeland@emoryhealthcare.org Abstract Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most commonly occurring form of non- Hodgkin lymphoma in the western world. Until the mid 1990s the incidence of DLBCL increased in both sexes, across racial categories, and across all age groups except the very young, the etiology of most cases remains unknown. DLBCL is associated with an aggressive natural history, but it can be cured with combination chemotherapy regimens like cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP), which has been the mainstay of therapy for several decades. Remarkable progress has been made in understanding the biological heterogeneity of DLBCL and in improving survival for DLBCL patients with novel combinations of chemotherapy and immunotherapy. Gene expression profiling (GEP) has uncovered DLBCL subtypes that have distinct clinical behaviors and prognoses, and the addition of the monoclonal antibody, rituximab, to CHOP has markedly improved outcomes. Future approaches to DLBCL management will use molecular signatures identified through GEP to provide prognostic information and to isolate therapeutic targets that are being evaluated for DLBCL patients who relapse or those with high risk disease.

44 ANTIBIOTICI ANTITUMORALI Tra gli antibiotici antitumorali sono di tre classi: 1) Antracicline (Doxorubicina conosciuta anche come Adriamicina) 2) Antracenedioni (Mitoxantrone) 3) Streptomicine (Actinomicina, Bleomicina, Mitomicina) Meccanismo di Azione L esatto meccanismo dell azione antitumorale della doxorubicina è complesso e ancora non ben conosciuto. Comunque si pensa che possa intercalarsi nel DNA inibendo la topoisomerasi II la quale apre il DNA per la trascrizione.

45 Uso clinico La doxorubicina è comunemente usata per trattare la leucemia, il linfoma di Hodgkin, cancro alla vescica, alla mammella, allo stomaco, ai polmoni alle ovaie, alla tiroide, nel sarcoma di tessuti molli etc. I regimi classici con la doxorubicina sono : 1) Doxorubicina + ciclofosfamide + adriamicina 2) Adriamicina + bleomicina + vinblastina + dacarbazide 3) 5-fluorouracile + adriamicina + ciclofosfamide

46 Expert Rev Anticancer Ther Dec;8(12): Efficacy and toxicity of nonpegylated liposomal doxorubicin in breast cancer. Stavridi F, Palmieri C. Department of Medical Oncology, St George's Hospital, Blackshaw Road, London, SW18 0QT, UK. Abstract Anthracyclines, including doxorubicin, are the mainstay of therapy for breast cancer. However, doxorubicin can cause dose-dependent cardiotoxicity, limiting the cumulative dose. Liposomal conjugation of doxorubicin results in preferential distribution of doxorubicin in the tumor compared with normal tissues. Non-pegylated liposomal doxorubicin (NPLD) has demonstrated reduced cardiac toxicity, with anti-tumor responses comparable to those of conventional doxorubicin. The substitution of NPLD for conventional anthracyclines significantly reduces the cumulative cardiotoxicity, while allowing a higher cumulative dose.

47 Tumori Jul-Aug;95(4): Non-pegylated liposomal doxorubicin in combination with cyclophosphamide or docetaxel as first-line therapy in metastatic breast cancer: a retrospective analysis. Livi L, Meattini I, Cardillo Cde L, Mangoni M, Greto D, Petrucci A, Rampini A, Bruni A, Galardi A, Cataliotti L, Biti G. Abstract AIMS AND BACKGROUND: Anthracyclines such as doxorubicin play a central role in the management of advanced breast cancer. Unfortunately, the clinical benefits of anthracyclines are limited by cardiotoxicity that can lead to the development of potentially fatal congestive heart failure. In order to limit anthracycline-related cardiotoxicity, liposomal formulations of doxorubicin have been developed. This retrospective analysis evaluated the experience obtained with non-pegylated liposomal doxorubicin as first-line therapy in 34 patients with metastatic breast cancer. CONCLUSIONS: Our results support the use of non-pegylated liposomal doxorubicin as an alternative to conventional doxorubicin formulations in combination regimens for the first-line therapy of metastatic breast cancer.

48 INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI 1) Camptotecine (Topotecano e irinotecano) 2) Podofillotossine (Etoposide) La camptotecina è un alcaloide citotossico il quale inibisce la topoisomerasi I. E stata scoperta nel 1966 dalla corteccia di un albero, la Camptotheca acuminata nativo della Cina. Ha una bassa solubilità percui i chimici farmaceutici hanno prodotto due nuove molecole analoghe della camptotecina e più solubili quali il topotecano e l irinotecano.

49 A) La Topoisomerases I si lega alla doppia elica del DNA e si lega in modo covalente al terminale 3 della rottura della catena. Tutte le altre topoisomerasi si legano alla porzione 5 della catena rotta del DNA. Questi complessi sono stabilizzati selettivamente dalla camptotecina. B) Sito catalitico della topoisomerasi I. Residuo catalitico della tirosina porta l attacco nucleofilico e rottura del legame estere fosforico presente nel DNA.

50 The clinical effectiveness and cost-effectiveness of topotecan for small cell lung cancer: a systematic review and economic evaluation E Loveman,* J Jones, D Hartwell, A Bird, P Harris, K Welch and A Clegg Southampton Health Technology Assessments Centre (SHTAC), UK Conclusions: Topotecan appeared to be better than Best Supporting Care alone in terms of improved survival, and was as effective as CAV [cyclophosphamide, Adriamycin (doxorubicin) and vincristine] and less favourable than i.v. amrubicin in terms of response. Oral topotecan and i.v. topotecan were similar in efficacy. Topotecan offers additional benefit over BSC, but at increased cost. ICERs for i.v. topotecan, compared with BSC, were high and suggest that it is unlikely to be a cost-effective option. The ICER for oral topotecan is at the upper extreme of the range conventionally regarded as cost-effective from an NHS decision-making perspective. Further research into the QoL of patients with relapsed small cell lung cancer (SCLC) could identify the impacts of disease progression and treatment response.

51 ANTICORPI MONOCLONALI Sono una classe di farmaci in grande sviluppo nella terapia antitumorale. Sono molto specifici in quanto di legano ad anticorpi presenti sulle membrane cellulari di cellule tumorali. Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che agisce al recettore Her 2. Questo tipo di recettore è altamente espresso nel tumore della mammella. E somministrato una volta alla settimana o ogni tre settimane per infusione endovenosa per minuti. Alemtuzumab It is used to treat patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL), a cancer of the lymphocytes

52 Nomenclatura degli anticorpi monoclonali in terapia 1) Murine (muro-...ab) (100% di origine di topo) Es: Muromonab 2) Chimeric (-ximab) (33% di origine di topo) Es: Rituximab 3) Humanized (-xumab; -zumab) (5-10% di origine di topo) Es:Alemtuzumab 4) Human (-mumab) (0% di origine di topo) Es:Adalimumab

53 Struttura di un anticorpo

54 Struttura degli anticorpi

55 La famiglia delle immunoglobuline

56 The first type of antibody classification is Immunoglobulin A (IgA) which protects mucosal surfaces with a fluid like secretion (Vedhara & Irwin, 2005). IgA is found in serum, mucus, saliva, tears, sweat, and milk and has also been associated with being transferred to an unborn child (passive immunity) and can also protect the child after birth for several months. This time frame can be further increased when the mother breast-feeds ( Niers, Stasse-Wolthuis, Rombouts, & Rijkers, 2007). A second type of antibody classification is Immunoglobulin E (IgE) which triggers the release of histamines by attaching to antigens, basophils, and mast cells ( Vedhara & Irwin, 2005). IgE does not make up a very large portion of antigens but it is responsible for reactions resulting in hives, asthma, and hayfever as examples (Paustian & Roberts, 2005). A third type of antibody classification is Immunoglobulin M (IgM) which forms antibody-antigens processed by the liver and stimulates complement-mediated lysis (Vedhara & Irwin, 2005). IgM makes up about 10% of the total antibodies and it is very important in the initial phases of an illness to stop the spreading of the pathogen ( Paustian & Roberts, 2005). A fourth type of antibody classification is Immunoglobulin G (IgG) which allows for the consumption of pathogens such as bacteria by coating them so that macrophages and neutrophils will be able to recognize them as pathogens (Vedhara & Irwin, 2005). IgG is the largest classification of circulating antibodies ( Paustian & Roberts, 2005). The fifth type of antibody classification is Immunoglobulin D (IgD) which is lacking in enough research to clearly understand its functions (Vedhara & Irwin, 2005). This antibody located on the surface of B-lymphocytes (Paustian & Roberts, 2005). Currently there are research studies being conducted on immature IgD antibodies to transfer them to becoming mature B cells in an effort to try and gain further understanding of the actual function IgD antibodies (Koelsch et al., 2007).

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59 Am J Transl Res 2011;3(3):

60 Her/neu L HER2/neu (conosciuto anche come ErbB-2) sta ad indicare "Human Epidermal growth factor Receptor 2" ed è una proteina ad alta aggressività nel cancro della mammella. E un membro della famiglia proteica degli ErbB conosciuta più come epidermal growth factor receptor family. HER2/neu è anche conosciuta come CD340 (cluster of differentiation 340) e p185. E codificata nel gene ERBB2. Cellule contenenti una forte sovraespressione di HER-2/neu mostrano una migliore inibizione della crescita per effetto dei trattamenti chemioterapici rispetto a quella ottenuta nei sistemi cellulari con più basso livello di espressione.

61 The last decade has witnessed an increasing number of biologic markers of breast neoplasms. One of the markers with probable prognostic significance is over-expression of the HER-2/neu oncogene within the tumor. Although HER-2/neu over-expression has been shown to correlate with a poor prognosis in invasive breast cancer, little information is available on the relationship between its overexpression and the outcome of patients with DCIS. Previous studies have indeed demonstrated that HER-2/neu expression correlates with aggressive histologic features in DCIS, but the prognostic significance of HER-2/neu expression in the clinical setting has yet to be determined.

62 111 In-Trastuzumab Fab ( 111 In-humAb4D5-8 Fab) is formed by the conjugation of 111 In via the bifunctional chelate, diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA), with the Fab fragment of the recombinant humanized monoclonal antibody (MAb) against the antigen of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). 111 In- Trastuzumab Fab has been developed for imaging of human breast cancer (1-3).

63 Meccanismo di Azione L aumento del numero dei recettore HER2/neu (ERB2) avviene nel 20-30% dei casi di tumore alla mammella nei primi stadi della malattia. Questo recettore attiva intracellularmente una via molto importante che è quella della PI3K/Akt. Questa via è associata ai segnali di mitogenesi coinvolgendo la via della MAPKinasi. Nelle cellule cancerose il recettore HER2/neu sono trasmessi costitutivamente promuovendo l invasione la sopravvivenza e l angiogenesi cellulare. Le cellule tumorali trattate con trastuzumab si arrestano in fase G1.

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66 Meccanismo di Resistenza Il primo meccanismo di resistenza è quello dovuto alla induzione di p27kip1, un inibitore del cdk2 e della proliferazione cellulare che rimane nel citoplasma invece di traslocare nel nucleo. Questo è causato dalla fosforilazione della Akt. Meta-analysis of all available studies based on 12 months of trastuzumab showed that there was a statistically significant 30% relative improvement in overall survival using the 3-weekly regimen.

67 EFFETTI TOSSICI DEI FARMACI ANTITUMORALI

68 INIBITORI DEI FATTORI DI CRESCITA A questa classe appartengono: 1 a Generazione: 1) L erlotinib 2) Gefitinib 2 a Generazione: 1) Nilotinib Erlotinib 2) Dasatinib L Erlotinib è un farmaco usato nel trattamento del cancro al polmone a non piccole cellule, cancro pancreatico e altri tipi di cancro.

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70 Pharmgenomics Pers Med Aug 5;6: Bosutinib: a SRC-ABL tyrosine kinase inhibitor for treatment of chronic myeloid leukemia. Rassi FE, Khoury HJ. Division of Hematology, Department of Hematology and Medical Oncology, the Winship Cancer Institute at Emory University, Atlanta, Georgia, USA. Abstract Bosutinib is one of five tyrosine kinase inhibitors commercially available in the United States for the treatment of chronic myeloid leukemia. Bosutinib has shown considerable and sustained efficacy in chronic myeloid leukemia, especially in the chronic phase, with resistance or intolerance to prior tyrosine kinase inhibitors. Bosutinib has distinct but manageable adverse events. In the absence of T315I and V299L mutations, there are no absolute contraindications for the use of bosutinib in this patient population.

71 Mutations Mutations in the tyrosine kinase inhibitor binding site of BCR/ABL is another important mechanism of drug resistance. The kinase domain mutation frequency is 23% in naive CML patients % of CML patients under prolonged imatinib exposure that have clinical resistance, harbour BCR-ABL kinase domain mutations. Point mutations were observed in approximately 35-70% of patients displaying imatinib resistance, either spontaneously or through the evolutionary pressure of imatinib. If mutations are detected prior to or early after administration of imatinib treatment, they generally predict the clinical imatinib-resistance and progression.

72 Walker A motif, also known as the Walker loop or P-loop (phosphate-binding loop) is a motif in proteins. The motif has the pattern GXXXXGK(T/S), where G, K, T and S denote glycine, lysine, threonine and serine residues respectively, and X denotes any amino acid. It is an ATP or GTP binding motif found in many nucleotidebindingproteins.

73 Il fattore di crescita epiteliale L EGFR (epidermal growth factor receptor), il recettore per il fattore di crescita epiteliale è presente sulla superficie cellulare. Per la trasmissione del segnale due molecole di EGFR si debbono legare formando un dimero. Attraverso l uso di ATP questei due recettori si fosforilano e questa autofosforilazione porta ad una modificazione strutturale facendo partire tutta una cascata di eventi che portano l informazione a livello nucleare per la replicazione cellulare. L HER2/neu (anche conosciuto come ErbB-2 che significa Epidermal growth factor Receptor 2) è una proteina con alta aggressività nel cancro della mammella. HER2/neu viene oggi codificato come CD340 e p185.

74 Ras= Rat Sarcoma

75 Biochem Soc Trans Aug;41(4): Regulation of Janus kinases by SOCS proteins. Kershaw NJ, Murphy JM, Lucet IS, Nicola NA, Babon JJ. Department of Biochemistry and Molecular Biology, Monash University, Clayton, VIC 3800, Australia. Abstract JAKs (Janus kinases) are essential mediators of almost all biological signalling events initiated by haemopoietic and immune cytokines. However, aberrant and/or prolonged JAK-induced signalling is detrimental and can give rise to a number of inflammatory and proliferative pathologies. For this reason, the tyrosine kinase activity of the JAKs is carefully regulated at a number of different levels. Primarily, this is achieved by: (i) ensuring that the catalytic domain is 'switched off' under basal conditions, and (ii) inhibiting the activity of JAK after it has been switched on. Whereas the first mode of inhibition is mediated by JAK's own pseudokinase domain as well as the action of phosphatases, the second is achieved by the action of the SOCS (suppressor of cytokine signalling) proteins, negative-feedbackinhibitors of JAK-mediated signalling. The present review focuses on the mode of action of SOCS1 and SOCS3, the two most potent JAKinhibitors. Janus= the god of beginnings and transitions also of gates, doors, passages, endings and time

76 Figure 1. Regulation of JAK/STAT signalling by SOCS3 Schematic diagram of cytokine-induced JAK/STAT signalling. SOCS proteins are targets for STAT-induced upregulation whereupon they inhibit signalling, forming a negative feedback loop. The two most potent members of the SOCS family, SOCS1 and SOCS3, act by directly inhibiting the catalytic domain (JH1 domain) of JAK. The boxed area indicates the ternary complex structure solved in and shown in the inset. Inset, the crystal structure of SOCS3 bound to JAK2 and a fragment of the IL-6 receptor (gp130 chain). PDB: 4GL9. Figure is reproduced with kind permission from.

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78 In biologia molecolare le chinasi regolate da segnali extracellulari (ERKs) dette anche MAP-chinasi sono largamente espresso a livello intracellulare dove sono coinvolte in funzioni quali la regolazione della meiosi, mitosi e funzioni post/mitotiche in cellule differenziate.

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81 Meccanismo di Azione L Erlotinib è stato mostrato essere un forte inibitore dell attività dell enzima JAK2V617F. Il JAK2V617F è una mutazione dell enzima tirosin chinasi ed è trovata in larga quantità in pazienti con policitemia vera e in pazienti con mielofibrosi e trombocitopenia. Studi recenti suggeriscono che l erlotinib può essere usato per il trattamento di malattie mieloproliferative e nella policitemia vera positiva al JAK2V617F.

82 Anticancer Res Apr;30(4): Erlotinib in the treatment of non-small cell lung cancer: current status and future developments. Gridelli C, Maione P, Bareschino MA, Schettino C, Sacco PC, Ambrosio R, Barbato V, Falanga M, Rossi A. Division of Medical Oncology, S.G. Moscati Hospital, Contrada Amoretta, Avellino, Italy. Abstract Erlotinib is an orally small molecule inhibiting the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Currently, erlotinib, at a standard oral daily dose of 150 mg, is licensed for the treatment of unselected recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC) patients, however, it is being investigated in all stages of NSCLC. Erlotinib is well tolerated, with common toxicities including rash and diarrhoea. The optimization of the therapeutic impact of erlotinib in NSCLC will be more defined when reliable predictive factors are identified. An important step has been made in the molecular characterization of potentially sensitive NSCLC patients. In fact, we have learned that activation, somatic EGFR gene mutations within the tyrosine kinase domain, are associated with a high possibility of a long lasting therapeutic response to erlotinib. The present review discusses the role of erlotinib in the treatment of NSCLC

83 The pharmacokinetic profile of erlotinib, a lipophilic drug with poor solubility in water and methanol, has been extensively studied in adults. After oral administration, erlotinib exhibited approximately 60% bioavailability, with administration with food enhancing bioavailability to upwards of 100%. Erlotinib was extensively bound to plasma proteins (95%), and was subject to extensive first-pass hepatic metabolism via the cytochrome P450 3A4 enzyme. Metabolism produced several metabolites, including the active metabolite O-desmethyl erlotinib (OSI-420), and elimination occurs primarily via biliary excretion (63% feces vs. 13% urine). Maximum concentration of the drug (Cmax) was achieved 2 4 hours after dose administration in adult patients with advanced malignant disease, with a half-life ranging from hours. The area under the curve (AUC) for erlotinib exhibited inter-patient variability and showed a non-linear dose relationship that has been described in several articles and studies of adult cancer patients.

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85 Effetti Collaterali degli Inibitori della tirosin kinasi

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87 Summary Erlotinib, a small-molecule epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor has been approved by FDA for patients with pancreatic cancer and nonsmall cell lung cancer. Skin rash is a well-known side effect related with all EGFR blocking agents. It has been suggested that rash could be used as a surrogate marker for response and possibly be associated with prolonged survival. There is scant data reporting bacteremia secondary to severe erlotinib skin toxicity. In this letter, we report a case that developed systemic bacteremia while on erlotinib for treatment of advanced pancreatic cancer due to development of severe rash. This case underlines the significance of potential severe/systemic infection associated with erlotinib. Previously there are many reports describing various skin toxicity manifestation, however, this is the second case in English literature which had systemic Staphylococcus aureus bacteremia arising from erlotinib skin toxicity. Monitor patients closely after starting EGFR blocking agents and initiate immediate skin care based on general guideline are highly recommended.

88 The vascular endothelial growth factor (VEGF). Over the last years, new agents have been introduced for the treatment of metastatic colorectal cancer, the main objective being to prolong patient survival. One of these agents is bevacizumab (Avastin; Genetech Inc.), a monoclonal antibody, a diffusible endothelial-specific mitogen and an antibody to vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF is a secreted ligand that binds to specific receptors expressed by angioblasts and endothelial cells. The VEGF receptor (VEGFR) family ligands, VEGF-1 and VEGF-2, are biologically related to angiogenesis, and VEGF-c and D-VEGFR-3 are associated with lymphangiogenesis. Tumor angiogenesis is complex in that many cell types and factors are involved: i.e. such as platelet-derived growth factor, b-fibroblast growth factor, VEGFA, HGF, TGFa and EGF. The characteristics of the tumor and its environment promote VEGF expression. VEGF is overexpressed in a good number of human malignancies and it is considered to be an important regulator of physiologic and pathologic angiogenesis. Oncology 2010;78:

89 Panitumumab is the first fully human anti-egfr monoclonal antibody and is a very promising new treatment option for patients with KRAS wild-type metastatic colorectal carcinoma. The efficacy of panitumumab monotherapy has been demonstrated in the pivotal open label phase III study in which panitumumab significantly prolonged progression-free survival versus best supportive care in patients with wild-type KRAS tumors refractory to standard chemotherapeutic agents.