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1 tumori polmonari 24/11/2009 1

2 -The 2004 World Health Organization/International Association for the Study of Lung Cancer Histological Classification of Lung and Pleural Tumours 1 EPITHELIAL TUMORS 1.1. BENIGN Papillomas Squamous cell papilloma Exophytic Inverted Glandular papilloma Mixed squamous cell and glandular papilloma Adenomas Alveolaradenoma adenoma Papillary adenoma Adenomas of salivary-gland type Mucous gland adenoma Pleomorphic adenoma Others Mucinous cystadenoma Others 1.2. Preinvasive lesions Squamous dysplasia/carcinoma in situ Atypical adenomatous hyperplasia Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia 24/11/2009 2

3 1.3. MALIGNANT Squamous cell carcinoma Variants Papillary Clear cell Small cell Basaloid Small cell carcinoma Variant Combinedsmallcellcarcinoma carcinoma Adenocarcinoma Acinar Papillary Bronchioloalveolar carcinoma Non-mucinous (Clara/pneumocyte type II) Mucinous Mixed mucinous and non-mucinous or intermediate cell type Solid adenocarcinoma with mucin Adenocarcinoma with mixed subtypes Variants Well-differentiated fetal adenocarcinoma Mucinous ( colloid ) adenocarcinoma Mucinous cystadenocarcinoma Signet-ring adenocarcinoma Clear cell adernocarcinoma 24/11/2009 3

4 Large cell carcinoma Variants Large cell neuroendocrine carcinoma Combined large cell neuroendocrine carcinoma Basaloid carcinoma Lymphoepithelioma-like lik carcinoma Clear cell carcinoma Large cell carcinoma with rhabdoid phenotyp Adenosquamous carcinoma Carcinomas with pleomorphic, sarcomatoid or sarcomatous elements Carcinomas with spindle and/or giant cells Carcinosarcoma Pulmonary blastoma Carcinoid tumour Typical carcinoid id Atypical carcinoid Carcinomas of salivary-gland type 3 MESOTHELIAL TUMORS 3.1 Benign: Adenomatoid tumour 3.2 Malignant Epithelioid mesotheliom Sarcomatoid mesothelioma Biphasic mesothelioma 24/11/2009 4

5 Carcinoma squamocellulare (SQC) E l unico istotipo per cui è stata dimostrata la sequenza di trasformazione maligna dalla displasia al carcinoma in situ (lesioni preinvasive) fino al carcinoma invasivo. Tale trasformazione dell epitelio bronchiale inizia con un iperplasia delle cellule basali metaplasia squamosa in cui le cellule colonnari ciliate sono sostituite da cellule poligonali con giunzioni intercellulari, a cui fanno seguito vari gradi di displasia caratterizzati da aumento delle dimensioni nucleari, ipercromasia, e pleomorfismo nucleare. 24/11/2009 5

6 Le alterazioni displastiche interessano l intero spessore della mucosa, sono accompagnate da attività mitotica in tutti gli strati epiteliali, definiscono il carcinoma in situ, come la lesione che precede il carcinoma squamocellulare invasivo 24/11/2009 6

7 Conclusione Aggiungere una frase ad effetto che riassuma la propria posizione i rispetto agli argomenti trattati Riassumere i concetti fondamentali 24/11/2009 7

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11 Macroscopicamente gli SQC spesso sono necrotici, cavitati infiltrano la pleura e la prete toracica. Microscopicamente si osserva la presenza di spine intercellulari e cheratinizzazione più o meno completa fino alla formazione di perle cornee, e reazione desmoplastica dello stroma; frequentemente si osservano lesioni preinvasive nella mucosa bronchiale in prossimità ità del SQC. Atipie citoarchitetturali più pronunciate, aumento dell attività ità mitotica ti e aree di necrosi ed emorragia caratterizzano gli SQC scarsamente differenziati. 24/11/

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16 Adenocarcinomi (ADC) Molti studi hanno definito l iperplasia adenomatosa atipica (AAH) come probabile lesione preinvasiva degli ADC [adenocarcinoma e carcinoma bronchioloalveolare nonmucinoso(bac)] in quanto sono lesioni i situate t quasi esclusivamente alla periferia i del polmone, esiste una sequenza morfologica e molecolare (accumulo di p53, LOH 3p, 9p, 17p e mutazione di k-ras al codone 12) tra AAH e BAC, si osservano principalmente p in prossimità di ADC ed anche entro la stessa massa neoplastica. 24/11/

17 L AAH costituita da una proliferazione di pneumociti di II tipo minimamente i atipici, i i che rivestono setti alveolari lievemente ispessiti, del diametro<0,5cm. Tuttavia AAH non è presente in tutti i pazienti che sviluppano un ADC e si osserva anche nel 2% di persone che non hanno tumori. 24/11/

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20 La maggior parte degli ADC sono periferici (60%), sottopleurici e sviluppano sintomi come dolore toracico, dispnea e pleurite tardivamente, molti sono associati a cicatrice che si suppone essere una reazione desmoplastica stromale al tumore. Molto più frequentemente degli SQC danno metastasi linfonodali e a distanza. 24/11/

21 Il grading degli ADC in G1, G2 e G3 si basa sul grado ed estensione della formazione di ghiandole e sulla quantità di produzione di muco PAS+. Le cellule sono colonnari o cuboidali con ampio citoplasma eosinofilo, nuclei basali o centrali, nucleoli evidenti e frequenti mitosi, organizzate in ghiandole, acini, e/o papille. p 24/11/

22 Il BAC è caratterizzato da una crescita tumorale che sostituisce completamente il preesistente epitelio alveolare con preservazione del sottostante setto alveolare, in assenza perciò d invasione stromale, pleurica e di metastasi. La prognosi per i BAC non mucinosi i e solitari, i è ottima con 70% di sopravvivenza a 5 anni 24/11/

23 Esistono 3 tipi, il mucinoso, il non mucinoso ed il misto, il mucinoso spesso tende a diffondere d lungo le vie aree in forma simil polmonitica e multifocale costituito da cellule l con ampi citoplasmi i ripieni i i di muco, il non mucinoso è abbastanza ben circoscritto talora con sclerosi centrale e multifocale costituito da cellule di tipo pneumociti di II e/o di Clara, le prime con inclusioni nucleari contenenti apoproteina surfactante. 24/11/

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36 Low grade AAH High grade AAH Adenocarcinoma (including BAC) Clll Cellularity and atypia Nuclear DNA content Aneuploidy CEA p53 expression K-ras mutation -/ C-erb-B2 expression + ++ Loss of Rb and p16 + 3p, 7p, 17p/q LOH /11/ Cyclin D1 overexpression

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39 Carcinomi a grandi cellule (LCC) Gli LCC insorgono nel 70% nei grossi bronchi ed i restanti sono periferici, in genere sono grosse masse e danno sintomatologia sia centrale che periferica. 24/11/

40 Questi carcinomi non esprimono ovvie o specifiche caratteristiche di differenziaziozione squamosa, ghiandolare o neuroendocrina a livello di microscopia ottica ma a livello ultrastrutturale e con tecniche immunoistochimiche sono evidenti la loro natura epiteliale e le minime o abortive caratteristiche di differenziazione i i specifica: 80% ghiandolare, 10% squamosa ed il restante 10% entrambe. 24/11/

41 LCC sono definiti dall assenza assenza di evidenza di formazione ghiandolare, papillare, acinare e di cheratinizzazione. Questi tumori sono costituiti da grandi cellule che crescono in nidi solidi, con scarso stroma interposto, pleomorfismo nucleare, marcata anaplasia, ampi citoplasmi eosinofili, estese aree di necrosi e numerose mitosi, per definizione sono G3. 24/11/

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44 Carcinomi (Tumori) neuroendocrini Sono carcinomi che mostrano evidenza di differenziazione i i meuroendocrina: carcinoidi tipici (TC) (carcinomi neuroendocrini ben differenziati), carcinoidi atipici (AC) (carcinomi neuroendocrini moderatamente differenziati), carcinomi a piccole cellule (SCC) e carcinomi neuroendocrini a grandi cellule (LCNC) (carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati). 24/11/

45 Carcinoidi tipici I TC sono centrali, spesso endobronchiali e polipoidi p e danno sintomatologia ostruttiva, raramente possono dare metastasi linfonodali e/o a distanza; il loro pattern di crescita è caratterizzato da nidi ben formati, trabecole e acini di cellule tumorali separati da sottili setti fibrovascolari; le cellule sono monomorfe, rotonde-ovalari, con citoplasma eosinofilo. I TC hanno scarse mitosi (< 2x10HPF), assenza di necrosi 24/11/

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50 Carcinoidi atipici IAC, sono più spesso periferici, sono molto simili ai TC dal punto di vista citoarchitetturale, ma se ne distinguono per maggiori atipie, maggior cellularità, maggiori mitosi (2-10x10HPF) e/o necrosi, spesso hanno focolai di invasione i vascolare e linfatica più frequentemente dei TC metastasi linfonodali e/o a distanza 24/11/

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53 I carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati (SCC e LCNC) Costituiscono il 20% dei tumori broncogeni sono tumori in cui le caratteristiche ti citomorfologiche i di differenziazione neuroendocrina sono poco evidenti se non con l ultrastruttura lt t tt e l mmunoistochimica i e sono caratterizzati da alta cellularità, atipie citologiche marcate, numerose mitosi (>10x10HPF), ed estese aree di necrosi. 24/11/

54 Carcinomi neuroendocrini a grandi cellule I LCNC sono di recente definizione e non è ancora chiaro se rispondano meglio ai protocolli terapeutici dei SCC o dei LCC, sono costituiti da cellule grandi e rotondopoligonali, nucleoli evidenti e frequenti mitosi, questi tumori mostrano similarità citoarchitetturali con i LCC da cui se differenziano per il pattern neuroendocrino di crescita, per la presenza ultrastrutturale di granuli neurosecretori e per l immunoreattività ai markers neuroendocrini come cromogranina, sinaptofisina. i La prognosi di questi tumori sembra avvicinarsi molto a quella dei SCC. 24/11/

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58 Carcinomi a piccole cellule Gli SCC sono centrali ed in genere diagnosticati su lesioni i metastatiche t ti (linfonodi mediastinici), i i) data la loro rapida disseminazione, solo nel meno del 5% dei casi di SCC questo si presenta come un nodulo solitario (malattia limitata). Crescono attorno ai grossi bronchi nell ilo, e caratteristicamente sono costituiti da piccole cellule rotonde-ovalari, con nucleo ipercromico, scarso citoplasma e numerose mitosi il pattern di crescita è diffuso senza stroma interposto, con estese aree di necrosi. 24/11/

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64 Genetica e patologia molecolare. E stato dimostrato che una varietà di promotori oncogeni, e tumor-suppressor genes hanno un ruolo nella genesi del carcinoma polmonare. i geni promotori principalmente codificano proteine con attività proliferativa o antiapoptotica: EGF receptor (erb-b1/erb-b2). C-myc, L-myc, N-myc (1p32, 2p2.41). K-ras, H-ras, N-ras (11p15.5, 1p13) i tumor-suppressor genes codificano proteine con funzione antiproliferativa p53 (17p12-13), 13), RB1 (13q14) 24/11/

65 La mutazione di p53 è un evento precoce nei tumori polmonari (SQC), ed è stata riportata nel 12-53% dei casi di displasia squamosa e nel 60-90% dei carcinomi in situ Il gene K-ras è più frequentemente mutato negli ADC (30%), ed al codone 12, questa è stata osservata anche nel 40% delle AAH, ipotizzando che tale mutazione sia un evento precoce nella genesi degli ADC. Il gene Rb codifica una fosfoproteina nucleare che controlla il checkpoint di G1 del ciclo cellulare, delezioni del cromosoma 13q14 si sono osservate nell 80% dei SCC. 24/11/

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67 Ligand binding to epidermal growth factor receptor (EGFR) induces homo- and hetero-dimerization of the receptor, resulting in activation of downstream effectors including the Ras MAPK (mitogen-activated protein kinase), PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) Akt, and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways that lead to cell proliferation, survival and many other effects associated with carcinogenesis. The EGFR pathway is frequently activated in never smokers by mutations in the EGFR gene. In smokers, mutations of the KRAS gene often occur, resulting in the release of growth factors, including transforming growth factor- (TGF ), which is a ligand for EGFR. In addition, Ras directly activates the PI3K Akt pathway. Thus, the end result of KRAS or EGFR mutations are virtually identical, and mutations of both genes in adenocarcinomas of the lung are rarely seen. Other methods of activation of these pathways include gene amplification and mutations in BRAF, PIK3CA (a subunit of PI3K), and ERBB2 (also known as HER2). 24/11/

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70 EGFR MUTATIONS IN LUNG CANCER 24/11/ Sharma, S.V. et al., Nat Rev Carcer 2007; 7:169 81

71 General schematic of the molecular classification of lung cancers. Unsupervised hierarchical clustering analysis illustrates a molecular classification based on genome-wide expression profiles. 24/11/

72 mesotelioma E una neoplasia diffusa che si estende ampiamente nello spazio pleurico associata a versamento pleurico diretta invasione delle strutture toraciche. Negli stadi iniziali i i si hanno vegetazioni i biancastre che rivestono ed in filtrano sia la parete toracica che il polmone negli stadi terminali, incarceramento del polmone che viene circondato e infiltrato da un tessuto bianco lardaceo ed emorragico; 24/11/

73 Microscopicamente è costituito da una mistura di 2 tipi di cellule, le cellule mesoteliali hanno la potenzialità di differenziarsi in senso stromale mesenchimale epiteliale, quest ultimo è la forma usuale del mesotelio, un epitelio che riveste le cavità sierose 24/11/

74 Il tipo sarcomatoide, (mesenchimale) a cellule fusate, rassomiglia ad un fibrosarcoma, il tipo epitelioide è formato da strutture papillari e tubulari rivestite da cellule piatte, cuboidali o colonnari che rassomigliano ad un adenocarcinoma Il tipo misto o bifasico è costituito da entrambe le componenti 24/11/

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