THE S CHECKPOINT S arrest unreplicated DNA

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1 THE S CHECKPOINT S arrest unreplicated DNA 1

2 Durante la fase S il DNA viene replicato E importante controllare: l inizio della replicazione del DNA il completamento della replicazione che avvenga un solo ciclo di replicazione del DNA la presenza di eventuali danni 2

3 Danni al DNA dovuti a replicazione incompleta Danni al DNA dovuti a eccesso di replicazione 3

4 Meccanismo di controllo per evitare la rireplicazione del DNA 4

5 Le origini di replicazione vengono attivate una volta sola in ogni ciclo cellulare Esportazione dal nucleo ORC (origin recognition complex) si lega ad una sequenza di 11 bp caratteristica delle origini di replicazione in S. cerevisiae P P Cdc6 Ubiquitinazione e degradazione Durante la G1 altre proteine si associano ad ORC formando il complesso di pre-replicazione SPFs (Cdc28-Clb5,6): fosporilano la chinasi eterodimerica Cdc7-Dbf4 che induce i complessi di replicazione ad iniziare la sintesi di DNA; inibiscono l assemblaggio di nuovi complessi di pre-replicazione 5

6 Anche l ingresso e l uscita dalla Mitosi sono punti di controllo importanti 6

7 La presenza di DNA non impedisce l ingresso in replicato Mitosi Recentemente sono stati isolati mutanti di lievito difettivi in questo punto di controllo, ma le molecole coinvolte (inibitori di MPF) sono tuttora sconosciute 7

8 Effetto della uscita prematura dalla Mitosi (anafase anticipata) Trisomia del cromosoma 21 Sindrome di Down 8

9 DNA Damage Checkpoints: G1 and G2 arrest 9

10 DNA-damage checkpoint Punto di controllo attivato da un danno al genoma E realizzato da un apparato di sorveglianza che rapidamente ed efficientemente riconosce anche un singolo danno di piccola entità avvenuto in un punto qualsiasi del genoma Il danno al DNA può essere determinato: da stimoli esterni (es. agenti genotossici, UV, IR) da stimoli endogeni (es. produzione di ROS dal normale metabolismo cellulare) La cellula può fermarsi nella fase G1 o nella fase G2 del ciclo cellulare 10

11 Varie componenti che controllano il ciclo cellulare a livello di G1/S o G2/M sono geni oncosoppressori 11

12 DNA Damage p53 p53 Transient cell cycle arrest Repair p53 Re-entry in the cell cycle p53 Apoptosis 12

13 Upstream and downstream Upstream Signal transduction pathways p53 functions as sensor of upstream signals reflecting DNA-damage /cellular stress p53 Downstream +.. activation 13

14 p53 Guardian of the Genome p53 signaling is normally off Activated by cell stress or damage p53 shuts down the multiplication of stressed cells and induces apoptosis 14

15 Signaling that activates p53 DNA damage (double strand breaks) Aberrant growth signals (such as overactivation of ras or myc) Drugs (chemotherapeutics) and UV light All 3 pathways inhibit the degradation of p53, allowing it to activate transcription of genes that induce cell death or inhibit cell division 15

16 p53 Blocks the Cell Cycle if DNA is Damaged There are two DNA damage checkpoints: late G1 and late G2. Note that a block to p53 proteolysis increases p53 levels. p53 mutations occur in at least half of all cancers. 16

17 p53 tumor suppressor is downregulated by Mdm2 p53 p53 Blocks the ability of p53 to activate transcription. Mdm2 Serves as a ubiquitin ligase (E3) that promotes p53 degradation. Involved in the nuclear export of p53 Mdm2 Cell cycle arrest Apoptosis Inhibition of tumor growth Activation and increase of p53 p53 p53 p53 p53 The mdm2 gene has been found amplified overexpressed in many human malignancies. or 17

18 G and S Phases of the Cell Cycle 1 18

19 G2 and M Phases of the Cell Cycle 19

20 The p53 Signaling Pathway 20

21 Il danneggiamento del DNA attiva p53 L esito finale dipende dalla fase del ciclo in cui si trova la cellula: Nelle fasi iniziali, p53 attiva il blocco in G1 o G2 fino a che non è stato riparato il danno Se la fase è tardiva per effettuare il blocco, p53 scatena l apoptosi. 21

22 La proteina p53 wt è necessaria per limitare la crescita cellulare. La sua sua attività può andare perduta per delezione di entrambi gli alleli o per una mutazione dominante in un allele 22

23 Caratteristiche biochimiche di p53 Il gene p53 è localizzato sul cromosoma umano 17 ed è composto di undici esoni, per una lunghezza complessiva di circa 20 Kb. Questo gene è espresso praticamente in tutti i tessuti ed è altamente conservato in tutte le specie di vertebrati. Il prodotto proteico di questo gene è una fosfoproteina nucleare formata da 393 amminoacidi (PM 53 Kd) che è coinvolta nella regolazione della proliferazione cellulare. 23

24 p53 domains C-terminal allosteric domain TAD Binds to MDM2 DNA contact in major and minor grove Most of the p53 mutations that cause cancer are found in the DNA-binding domain most common mutation changes arginine 248 (red), snaking into the minor groove of the DNA - a strong stabilizing interaction. Other key sites of mutation are shown in pink, including arginine residues 175, 249, 273 and 282, and glycine 245. Some of these contact the DNA directly, and others are involved in positioning other DNA-binding amino acids. 24

25 p53 domains binds DNA as tetramer (dimer of dimer) DNA recognition sequence reflects this: 4x RRRCW arranged like this: C-terminal allosteric domain Tetramerization domain aa β + 2α structure forms tetramers linked with DBD via 37aa flexible linker [aa ] 25

26 The human p53 protein Mutations in human tumors that inactivate the function of p53 Structural organization of the p53 protein. Phosphorylation by various kinases at the sites indicated by P stabilize p53. MDM2 protein binds at the indicated site and represses transcription activation by p53 as part of the normal control of p53 function. The activity of p53 also is inhibited by binding of viral proteins such as E6 from human papillomavirus and E1b from adenovirus 26

27 Stato conformazionale e funzione Un fattore che influenza lo stato conformazionale della proteina p53, e quindi la sua funzione biologica, è il suo stato di fosforilazione. Varie chinasi, tra cui la Cdk1 e la proteina-chinasi C, aggiungono gruppi fosfato ai vari residui di serina della p53. La fosforilazione aumenta la capacità dei dimeri di p53 in forma latente di legarsi al DNA Conformazione attiva o latente? La conversione da una forma all altra dipende da modificazioni del sito regolatorio carbossi-terminale. Si è visto che utilizzando un anticorpo monoclonale, il PAb421, che si lega al dimero p53 in corrispondenza del sito bersaglio della protein-chinasi C si passa da uno stato latente a uno stato attivo. 27

28 p53: dimero regolato in modo allosterico Normalmente attivata con si trova in una forma latente che poi può essere un meccanismo ATP-dipendente dalla proteina-chinasi C. Lo stato di attivazione è reversibile, ciò è di enorme importanza dal punto di vista terapeutico Caratteristiche dei mutanti p53 Concentrazione intracellulare più elevata Conformazione diversa Non si legano in modo efficace al DNA 28

29 Effect of mutation of p53 on G1 DNA-damage checkpoint control By 8 hours following exposure of wild-type cells to γ-radiation, cells that were in the S phase (red shading) had completed DNA synthesis, entered G2, and then arrested, accounting for the rise in the G2 peak. The absence of S-phase cells indicates that irradiation prevented new cells from entering the S phase, causing them to arrest in G1. (b) The presence of an S peak 8 hours after irradiation of p53 mutant cells indicates that the G1 checkpoint does not operate in these cells. The increase in the G2 peak indicates that the checkpoint blocking entry of irradiated cells into mitosis still operates in these mutant cells. 29

30 Effect of ionizing radiation on wt and p53-cells 30

31 p53 e morte cellulare programmata 31

32 p53 mutata e carcinogenesi Il gene p53 è uno dei geni che si trova più frequentemente mutato nei tumori umani. In alcuni casi la perdita della funzione oncosoppressiva della p53 è un evento tardivo associato con la progressione del tumore da benigno a maligno; in altri casi, è un evento precoce dello sviluppo tumorale. 32

33 Classificazione delle cellule tumorali con mutazione nel gene p53 Cellule tumorali che non esprimono affatto la proteina p53 Cellule che hanno una delezione ereditaria di un allele p53 e una mutazione somatica nel secondo allele Cellule che esprimono un mutante p53 dominantenegativo Mutazioni che portano ad un acquisto di funzione da parte della proteina p53 33

34 Percentuale di mutazione del gene p53 in vari tumori umani 34

35 Geni regolati positivamente da p53 Gene MCK (muscle creatine kinase) Oncogene MDM2 (codifica per una proteina capace di formare un complesso stabile con la p53) Gene c-erba (codifica per il recettore dell ormone tiroideo) Gene Thy-1 (marker di differenziamento) Gene GADD45 (indotto da danni al DNA) Gene p21 (codifica per una proteina inibitrice delle chinasi ciclina-dipendenti) 35

36 An overwiew on P53 role The p53 protein is essential for the checkpoint control that arrests human cells with damaged DNA in G1. Replication of such cells would tend to perpetuate mutations. p53 functions as a transcription factor to induce expression of p21, an inhibitor of G1 Cdk-cyclin complexes. Normal cell [p53] is low. Is degraded and replenished regularly Because p53 is a tetramer, a point mutation in one p53 allele can be sufficient to inhibit all p53 activity. 36

37 An overwiew on P53 role If DNA is damaged then increase in [p53] stops cell division till DNA repaired. If damage can t be repaired apoptosis (programmed cell death) p53 gene damage increase in cancers p53 damage is not inherited but acquired by exposure to mutagens eg benzopyrene cigarettes p53 associated with more then 60% of all known cancers MDM2, a protein that normally inhibits the ability of p53 to restrain the cell cycle or kill the cell, is overexpressed in several cancers. 37

38 LE BASI GENETICHE DEL CANCRO ONCOGENI E ONCOPROTEINE 38

39 I geni coinvolti nello sviluppo del cancro sono geni coinvolti nel controllo della PROLIFERAZIONE CELLULARE 39

40 CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE DIRETTO INDIRETTO AGISCE SUI PUNTI DI CONTROLLO CELLULARE (G1/S, G2, M) DIFFERENZIAMENTO SENESCENZA APOPTOSI GENI COINVOLTI PROMOTORI DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE INIBITORI DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE MUTAZIONI GENICHE Iperattività del gene, mutazione dominante: il gene mutato induce tumori ONCOGENE Prodotto genico inattivo, proliferazione cellulare, mutazione recessiva GENE SOPPRESSORE DI TUMORI 40 (Rb e p53)

41 Geni soppressori dei tumori e oncogeni 41

42 Gatekeeper genes The gatekeeper gene monitor cell proliferation and death. They include: oncogenes which are cell growth promoters, where dominant mutations lead to uncontrolled growth, and tumor suppressor genes which are negative regulators of cell growth, where recessive mutation can lead to uncontrolled cell growth (e.g., p53). 42

43 Caretaker genes The caretaker genes include genes that regulate DNA repair and chromosome segregation in mitosis. Mutation of of these genes can cause abnormal gatekeeper function because of mutation or abnormal gene content. The caretaker genes include: DNA repair genes, whose mutations genetic instability (more mutations), and lead to genes that regulate chromosome segregation, whose mutations lead to abnormal chromosome content, or chromosomal instability. 43

44 Proto-oncogenes Proto-oncogenes (c-onc) are genes that possess normal gene products and stimulate normal cell development. Oncogenes Oncogenes arise from mutant proto-oncogenes. Oncogenes are more active than normal or active at inappropriate times and stimulate unregulated cell proliferation. 44

45 Some tumor viruses that infect cells possess oncogenes (v-onc): RNA tumor viruses = possess viral oncogenes (derived form cellular proto-oncogenes) capable of transforming cells to a cancerous state. DNA tumor viruses = another class of tumor viruses; do not carry oncogenes, but induce cancer by activity of viral gene products on the cell (no transformation per se). 45

46 Conversione di un proto-oncogene in oncogene Effetti della trasformazione di un proto-oncogene in oncogene 46

47 Trasformazione da proto-oncogene (c-onc) a oncogene MECCANISMI Amplificazione genica Riarrangiamento cromosomico delle regioni di regolazione Mutazioni Delezioni Inserzioni Traslocazioni EFFETTI Alterazione quantitativa Alterazione qualitativa 47

48 Kinds of Tumor-promoting Mutations Defects in the regulation through the cell cycle can contribute to cancer (leads to overproliferation of cells) WT Function Mutation Promotes cell division Oncogene (gain-of-function) Inhibit cell cycle Tumor suppressor gene (loss-of-function) Promotes cell death (apoptosis) Tumor suppressor gene (loss-of-function) Inhibit apoptosis Oncogene (gain-of-function) Promote DNA repair Tumor suppressor gene (loss-of-function) 48

49 Oncogenes as Signal Transducers EXTRACELLULAR Growth Factors v-sis, int-1, int-2, hst, fgf-5 Growth Factors Receptors C Y T O P L A S M NUCLEUS v-erb-b, v-fms, v-kit, v-ros, Signal Transducers v-ras, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk Transcription Factors v-ets, v-myc, v-myb, v-rel, v-ski, v-erb-a49

50 Le principali classi di proteine oncogeniche CLASSE Protoncogèni CLASSE I sis, fgf, int1 int2 CLASSE II CLASSE III CLASSE IV Fms, erbb, neu, ros Famiglia ras, Src, abl,yes Mos,raf. myc, fos, myb, erb-a,.. Funzione proteica Localizzazione Fattori di crescita Extracellulare Recettori Versante esterno e interno della membrana Trasduttori intracellulari (ras, crk, Proteine Tyr-chinasi Proteine Thr/Serchinasi) Membrana, citoplasma Fattori di trascrizione Nucleo 50

51 Normal cell cycle is controlled by signal transduction: Growth factors bind to surface receptors on the cell; Transmembrane proteins relay signals into the cell. Two types of growth factors: Growth factors stimulate cell division Growth-inhibiting factors inhibit cell division Healthy cells divide only when growth factor and growthinhibiting factor balance favors cell division Cancer cells divide without constraint (e.g., mutations in growth and growth-inhibiting factor genes) 51

52 Regulation of cell division by signal transduction 52

53 Growth Factors as Oncogenes v-sis carried by simian sarcoma virus is derived from PDGF,and c-sis is amplified in glioma. int-2 was identified as a MMTV integration is related to FGF and is amplified in human breast carcinoma. hst was isolated from stomach cancer and is amplified (along with int-2) in head and neck tumors. TGF-α (transforming growth factor-α) binds EGFreceptor 53

54 Growth Factor Receptors as Oncogenes I. Epidermal Growth Receptor Family: Erb 2 in breast cancer EGF receptor in glioblastoma multiforme Neu in neuroblastoma II. Ret Oncogene: involved in multiple endocrine neoplasm type 2 (MEN2) Chimeric receptors found in leukemias: NPM-ALK TEL-PDGFR 54

55 Structural Change in Acquired vonc c-erb B (EGFR) v-erb B Epidermal growth factor Transduced retroviral receptor version Ligand binding domains Viral gag membrane Kinase domain P P P P P Regulatory domain P P P P Altered v-erb B functions as constitutively activated EGFR 55

56 Signal Transducers as Oncogenes Non-receptor Tyrosine kinases BCR-ABL and TEL-ABL (Philadelphia Chromosome) TEL-JAK Src-family Ras Family of G-proteins Cytoplasmic Kinasesmil/Raf 56

57 Activating Ras Mutations p21ras 12,13 GTP Hydrolysis ** GTP Exchange 59,61 *** ** * GTP/GDP Binding Switch Region GTP Structures from Sprang S.R., Annu. Rev. Biochem : GDP 57

58 Transcription Factors as Oncogenes c-myc plays a role in many human cancers Translocations (8;14) c-myc and Ig genes (µ, λ and k) -Burkitt s Lymphoma -Low-grade follicular lymphomas (sometimes with BCL-2) -Diffuse large cell lymphomas Amplifications of c-myc -Breast carcinoma -neuroblastoma (involve the related N-myc gene) -Small cell lung cancer (involve the related L-myc) 58

59 Myc Target Genes α -Prothymosin ODC Cdc25A Cyclin D1 Unkown function Polyamine biosynthesis Cell cycle Cell cycle eif-2 eif4e Protein Synthesis Protein syntheis ARF or p19 Cdc2 Cyclin A Cyclin E Apoptosis/Checkpoint control Cell cycle Cell cycle Cell cycle 59

60 MAPPA DELLE PRINCIPALI VIE DI SEGNALAZIONE CHE PORTANO AL CANCRO NELLE CELLULE UMANE 60

61 Retroviral Oncogenes (partial list) Oncogene(v-onc) Prototype Retrovirus src Rous sarcoma virus myc Avian myelocytomatosis virus erb A, B Avian erythroblastosis virus myb Avian myeloblastosis virus H-ras Harvey rat sarcoma virus K-ras Kirsten murine sarcoma virus abl Abelson murine leukemia virus fes Feline sarcoma virus sis Simian sarcoma virus 61

62 DNA tumor viruses target tumor suppressors Virus Gene Product Cellular target Adenovirus E1A E1B Rb p53 SV40 Polyomavirus Large T antigen Large T antigen Middle T antigen Rb, p53 Rb Src, PI3K Papillomavirus E7 E6 E5 Rb p53 PDGF receptor 62

63 Mechanism of Rb inactivation E2F Rb E1A T ag E7 E2F E1A Transcription of E2F responsive genes Release of Rb cell cycle brake Rb Investigation on mode of action of E1A lead to the discovery of E2F transcription factor and its interactions with Rb. Important for transcription of Adenovirus E2 gene 63

64 Model for prb function Repressed prb prb E2F E2F Activated Adenovirus X E1A prb E2F TTTCGCGC GCGCGAAA P P prb P prb E2F E2F Cyclin/CDK X TTTCGCGC GCGCGAAA E2F Kovesdi et al. 1986, Cell 45 Chellappan et al. 1991, Cell 65 Bagchi et al. 1991, Cell 65 Chittenden et al. 1991, Cell 65 Bandara et al. 1991, Nature 351 TTTCGCGC GCGCGAAA P prb E1A prb E2F P P P prb P E2F TTTCGCGC GCGCGAAA Cloning of E2F: Helin et al. 1992, Cell 70 Kaelin et al. 1992, Cell 70 64

65 65

66 Mechanisms of p53 inactivation p53 p53 p53 T ag E6 E1B Tag p53 Ub Ub Ub p53 p53 E1B Stabilizes p53 in an inactive state E6AP E6 E6AP: E3 Ub ligase Converts p53 from activator to repressor of transcription 66

67 DNA tumor viruses are smart Adenovirus Human Papilloma Virus Simian Virus 40 E1A prb E1B p53 E7 prb E6 p53 p53 prb T 67

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