Riconoscimento dei bersagli biologici e disegno dei farmaci a partire dalle osservazioni di genetica

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1 Riconoscimento dei bersagli biologici e disegno dei farmaci a partire dalle osservazioni di genetica

2 HER2 and breast cancer Human Epidermal growth factor Receptor-2 Anche conosciuto come neu (rat gene) c-erbb-2

3 I RECETTORI CATALITICI

4 Tyrosine- kinase Receptors N-terminale Porzione che presenta la maggiore variabilità C-terminale L attività chinasica è inibita in condizioni di riposo Il legame del recettore con il fattore di crescita induce l attivazione della tirosin- chinasi (=fosforila residui di tirosina) citoplasmatica

5 RTKS ARE CATALYTIC RECEPTORS ACTIVATED BY OLIGOMERIZATION DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA

6 RECEPTOR PHOSPHORILATION LEADS TO RECRUITMENT OF ADAPTOR PROTEINS GDP Ras GRB2 binds ptyr (SH2) and brings Sos (via SH3) to its substrate (Ras)

7 GEFs (guanidine nucleotide exchange factor, like Sos) ACTIVATE GTPASES (like Ras) DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA

8 Adapted DEPARTMENT from Sedlacek. OF EXPERIMENTAL Drugs. 2000;59:435. AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA EGFR Signaling Pathways Outside Cell Inside Cell Src PLCγ GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk Ras PKC Abl PI3K MAPK JNK Survival, Migration, Growth, Adhesion, Differentiation

9 The EGFR/HER Family TGF alpha EGF Epi Ligand Binding BTC HB-EGF AR NRG2 NRG1 Epi HB-GF NRG1 BTC NRG2 NRG3 NRG4 Tyrosine Kinase EGFR HER1 C-erbB HER2 C-erbB2 HER3 HER4 Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550. Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159. Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1. HB-EGF heparin-binding epidermal -growth factor Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. NRG1/2/3/4 neuregulin 1/2/3/4 Earp DEPARTMENT et al. Breast Cancer OF EXPERIMENTAL Res Treat. 1995;35:115. AND APPLIED PHARMACOLOGY Epi exocrine pancreatic UNIVERSITY insufficiency OF PAVIA

10 The HER gene family GENE HER1 (c-erbb-1) HER2 (c-erbb-2) HER3 (c-erbb-3) HER4 (c-erbb-4) LIGAND EGF TGF-α Beta cellulin Heparin-binding growth factor Amphiregulin Epiregulin? Neuregulins Neuregulins EGF = epidermal growth factor TGF-α = transforming growth factor alpha

11 Incidence of EGFR Dysregulation in Selected Human Tumors % EGFR % EGFR % TGFα % HER2 Tumors Expression Mutations Expression Expression Breast Colorectal NA Esophageal NA NA Glioblastoma NA NA Head & neck 95 NA 88 NA NSCLC Ovarian Pancreatic NA Prostate NA NA Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol. 1995;19:183; Moscatello et al. Cancer Res. 1995;55:5536; Garcia de Palazzo et a Cancer Res. 1993;53:3217; Kumar et al. Cancer Lett. 1998;134:177; Nagane et al. Cancer Lett. 2001;162:S17.

12 Role of HER2 in breast cancer (I) HER2 is an oncogene involved in abnormal cell growth HER2 gene amplification or protein overexpression produces activated HER2 receptors, which stimulates cell growth Genes involved in breast cancer: Breast cancer - Genetics Home Reference.webarchive

13 Role of HER2 in breast cancer (II) HER2 gene amplification or receptor overexpression occurs in approximately 30% of metastatic breast cancers HER2-positive tumours are associated with poor prognosis and shortened disease-free/overall survival HER2 receptor provides an extracellular target for novel and specific anticancer treatment (monoclonal antibodies)

14 Transmembrane structure of HER2 monomer Extracellular domain (632 amino acids) Ligand-binding site Plasma membrane Cytoplasm Transmembrane domain (22 amino acids) Intracellular domain (580 amino acids) Tyrosine kinase activity

15 HER2 receptor dimer transmembrane signal transduction pathway Growth factor Binding site Plasma membrane Signal transduction to nucleus Tyrosine kinase activity Cytoplasm Nucleus Gene activation CELL DIVISION

16 HER2 controlla la comunicazione (crosstalk) tra le cellule

17 Indicators of increased HER2 production DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA Normal Amplification/Overexpression HER2 receptor protein 3 HER2 mrna Cytoplasm Cytoplasmic membrane Nucleus HER2 DNA 1 = gene copy number 2 = mrna transcription 3 = cell surface receptor protein expression 4 = release of receptor extracellular domain

18 Positive HER2 status rates in various tumour types in different studies Tumour type (no. of samples) HER2 protein overexpression (range) Breast cancer (n=2111) 17 37% Ovarian (n=73) 32% Gastric (n=459) 12 55% NSCLC (n=207) 27 56% Mesenchymal (n=94) 37% Bladder (n=141) 36% Oesophageal (n=25) 60 73% Salivary (n=27) 32 62% Hynes NE, Stern DF. Biochim Biophys Acta 1994; 1198:

19 ESPRESSIONE DI HER-2 Il grado di espressione viene misurato con un test di laboratorio: l intervallo di valori è compreso tra 0 (negativo, cioè un tumore che produce cellule senza o con poche di queste proteine sulla superficie cellulare) e 3+ (fortemente positivo). Questo test aiuterà a prevedere se il tipo di tumore esaminato sarà sensibile o meno a questo farmaco.

20 Assays for determination of HER2 status Detection method HER2 macromolecule detected Assay measures IHC Protein Overexpression FISH DNA Amplification ELISA Protein Circulating shed HER2 receptors Western blot Protein Overexpression Northern blot mrna Overexpression Southern, slot blots DNA Amplification RT-PCR DNA Amplification IHC = immunohistochemistry FISH = Fluorescence in situ hybridisation ELISA = Enzyme-linked immunosorbent assay

21 HER2-positive IHC stain IHC Images courtesy of MJ Kornstein, MD, Medical College of Virginia

22 Iperespressione di HER2 Immunoistochimica (DAKO Herceptest ) neg pos

23 HER2-positive FISH stain DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA

24 Positive or negative HER2 status Normal 0 Normal 1+ Abnormal 2+ Abnormal 3+ Normal Normal Abnormal low amplification Abnormal high amplification IHC Images courtesy of MJ Kornstein, MD, Medical College of Virginia

25 Queste conoscenze su nuovi potenziali bersagli della terapia antitumorale come sono state tradotte in nuovi farmaci?.

26 . per esempio, sviluppando anticorpi contro recettori per fattori di crescita

27 Gli Anticorpi Gli anticorpi sono proteine prodotte dai linfociti b attivati, le plasmacellule. Gli anticorpi sono specifici per quell antigene e si legano ad esso Struttura generale Un anticorpo è costituito da 4 catene, 2 più lunghe (pesanti) e 2 più corte (leggere). Le 4 catene associate hanno la forma di una Y. Le parti terminali di ciascuna catena (parti che legano l antigene) sono dette variabili, perché variano dando la specificità all anticorpo

28 Esistono 5 classi di anticorpi DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA IgA, IgG, IgM, IgD, IgE, ognuna delle quali ha una specifica funzione ed una diversa struttura Gli anticorpi si legano all antigene e lo rendono facilmente fagocitabile, lo neutralizzano impedendogli di stare liberamente in circolo, inoltre attivano la fissazione del complemento Anticorpi monoclonali: preparazioni di un unico tipo di anticorpi, vengono usate per curare alcuni tipi di tumore

29 Anticorpi monoclonali Immunized mouse Spleen cells Myeloma cells Hybridoma Identical monoclonal antibodies

30 Difetti degli Anticorpi Monoclonali Murini (mumab( mumab) Gli Anticorpi Murini sono immunogenici nell uomo, inducendo lo sviluppo di anticorpi umani neutralizzanti anti-murini (HAMA). Gli HAMA precludono la possibilita di somministrazioni ripetute nel paziente La maggior parte degli anticorpi murini rimangono sperimentali Rappresentano la base di sviluppo di anticorpi umanizzati

31 Anticorpi monoclonali: : generazioni DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA Fully-Human 3rd Humanized 2nd Chimeric 1st Murine 100% Mouse Protein IBRUMOMAB 25% Mouse Protein CETUXIMAB RITUXIMAB 10% Mouse Protein TRASTUZUMAB GEMTUZUMAB Human (No Mouse Protein) ADALIMUMAB

32 Anti-EGFR antibodies Cetuximab anti-egfr1 chimeric antibody Transtuzumab (Herceptin) anti-her2/neu humanized antibody

33 TRASTUZUMAB (HERCEPTIN) anticorpo monoclonale costruito in laboratorio per attaccare le cellule tumorali che hanno sulla superficie un recettore chiamato HER-2; sono particolarmente sensibili i tipi di tumore che esprimono una grande quantità di questa proteina. HER2 and breast cancer Human Epidermal growth factor Receptor-2 Anche conosciuto come neu (rat gene) c-erbb-2

34 La nascita di TRASTUZUMAB mumab 4D5 è l anticorpo monoclonale murino da cui è derivato Herceptin e si lega specificamente al recettore HER2

35 mumab 4D5 si lega specificamente al recettore HER2 CVN HER1 HER H1 4D H1 4D H1 4D5 108 Immunoprecipita specificamente HER2 185 KD (HER2) CVN = linea cell. di controllo; HER1 = linea cell. HER1 + ; HER2 = linea cell. HER H1 = anticorpo di controllo ; 108 = anti-her1 Hudziak RM et al. Mol Cell Biol 1989;9:

36 mumab 4D5 inibisce la crescita di cellule di tumore mammario SK-BR BR-3 HER2-positive Controllo Numero di cellule 100,000 80,000 60,000 40,000 20,000 mumab 4D Anticorpo (µg/ml)

37 Herceptin (Trastuzumab): Anticorpo Monoclonale Umanizzato anti-her2 Elevata affinita (K d =0.1nM) e specificita 95% umano, 5% murino ridotta immunogenicita

38 Herceptin Meccanismo di Azione Downregulation del recettore HER2

39 Herceptin Meccanismo di Azione Downregulation del recettore HER2 Linea Cell. Tumorali BT-474 p185 HER2 Herceptin (120 ore) nm J Albanell et al. Vall d Hebron, Barcelona

40 Herceptin Meccanismo di Azione Downregulation del recettore HER2 Induce arresto in fase G1 e la p27

41 Cell cycle regulation DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA

42 Effects of growth factors on cell cycle DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA

43 Herceptin induce l enzima p27 Sintesi RNA e proteine G2 Divisione cellulare M G1 S Duplicazione DNA Herceptin p27 Arresto Sintesi RNA e proteine

44 Herceptin induce l enzima p27 Tempo (ore) kd Western blot: anti-p MX Sliwkowski et al. Genentech, Inc. DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA

45 Herceptin induce arresto in fase G1 Linea cell. Tumor. SK-BR-3 2,500 2,500 2,500 2,000 1,500 Controllo MAb %S=20.88 %G 0 /G 1 = ,000 1,500 mumab 4D5 %S=12.41 %G 0 /G 1 = ,000 1,500 Herceptin %S=13.87 %G 0 /G 1 = ,000 1,000 1, Channels Channels Channels MX Sliwkowski et al. Genentech, Inc

46 Herceptin Meccanismo di Azione Downregulation del recettore HER2 Induce arresto in fase G1 e induzione di p27 Inibisce l angiogenesi

47 Herceptin inibisce l angiogenesi Herceptin riduce la produzione del Fattore di Crescita dell Endotelio Vascolare (VEGF) e del Fattore di Crescita dei Fibroblasti (FGF). Questi fattori promuovono la neo-formazione di capillari, cosi favorendo la crescita tumorale attraverso un aumento dell apporto sanguigno e dei fattori nutritivi.

48 Herceptin Meccanismo di Azione Downregulation del recettore HER2 Induce arresto in fase G1 e induzione di p27 Inibisce l angiogenesi Incrementa l attivita della chemioterapia

49 Tumour volume (mm 3 ) Herceptin in combinazione con cisplatino Controllo Herceptin (5mg/kg) 10,000 Cisplatino (3mg/kg) Herceptin (5mg/kg) + cisplatino (3mg/kg) 1, Day Pietras RJ et al. Oncogene 1994;9:

50 Herceptin in combinazione con adriamicina e paclitaxel Controllo Herceptin Chemioterapia Herceptin + Chemioterapia 24 Adriamicina 24 Paclitaxel Volume Tumorale (cm 3 ) Volume Tumorale (cm 3 ) Giorni Giorni Baselga J et al. Cancer Res 1998;58:

51 Herceptin in combinazione con adriamicina e paclitaxel (cont) Eradicazione Tumorale Completa ± chemioterapia C (n=31) H (n=29) A (n=31) H + A (n=31) P (n=31) H + P (n=31) Liberi da tumore a 5 settimane 6% 31% 13% 33% 17% 59% p value C = Controllo H = Herceptin A = Adriamicina P = Paclitaxel Baselga J et al. Cancer Res 1998;58:

52 HER2 induce resistenza a paclitaxel aumentando la p21 HER2 p21 + Arresto Paclitaxel p34 in fase Apoptosi G2/M Yu D. Mol Cell 1998;2:581 91

53 Herceptin Meccanismo di Azione Downregulation del recettore HER2 Induce arresto in fase G1 e induzione di p27 Inibisce l angiogenesi Incrementa l attivita della chemioterapia Riduce il potenziale metastatico

54 Herceptin riduce il potenziale metastatico Herceptin riduce l attivita delle Metallo- Proteinasi 9 e 2 (MMP-9, MMP-2) Queste proteasi facilitano l invasivita e la diffusione dei tumori attraverso la digestione enzimatica dei tessuti.

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56 Due ulteriori link ank=2 ank=1

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63 Background: Herceptin (trastuzumab) is a humanized monoclonal antibody that is being tested in the adjuvant setting. Cost implications of using trastuzumab, as administered in the Breast Cancer International Research Group 006 trial, are being calculated. This provides information on the treatment s value for money. Methods: Standard breast cancer treatment models were set up for different subpopulations according to stage (I, II, III) and menopausal condition (<50 and >50 years). Costs were calculated from the hospital s point of view, using the micro-costing method. Life expectancy data were based on literature. Our comparator was the existing practice. In addition to a sensitivity analysis, a threshold analysis on the prices of trastuzumab and docetaxel was performed to target an acceptable incremental cost-effectivenes ratio. Results: Treatment costs were (doxorubicin and cyclophosphamide / docetaxel and trastuzumab) or (docetaxel, carboplatin and trastuzumab). This was largely (79% and 75%, respectively) attributed to trastuzumab. According to our threshold analysis, an acceptable incremental costeffectiveness ratio can be reached if health improvements are large enough and/or price discounts are given. Conclusions: Trastuzumab is a promising but very expensive antibody. With the current pressure on health-care budgets, cost implications of using trastuzumab in adjuvant setting must be calculated before use of the product becomes wide-spread. This provides essential information for price-setting policies an for policy makers considering reimbursement.

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66 .cambiamo approccio.. DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA

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69 Summary of the chemical optimization of sorafenib. The Raf1 inhibitor 1 was identified through high-throughput screening. Medicinal chemistry efforts described in the main text led to sorafenib. DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA

70 SORAFENIB (NEXAVAR) Rispetto ai chemioterapici tradizionali, il sorafenib è in grado di colpire in modo più specifico le cellule tumorali causando meno danni alle cellule sane. Riconosce infatti alcuni recettori presenti sulla superficie delle cellule tumorali con i quali si legano attivando nella cellula malata un sistema di autodistruzione (apoptosi). Sorafenib è un inibitore multi-target della trasmissione del segnale, altamente specifico per l attività kinasica di Raf-1, con il conseguente blocco della suddetta via metabolica RAS/RAF/MAPK. Inibisce inoltre altri recettori tirosin-kinasici, in particolare VEGFR e PDGFR beta con il risultato finale di una inibizione della proliferazione cellulare e della neoangiogenesi.

71 Il contesto Inactive form Active form L attivazione dei geni della famiglia Ras è una condizione critica per la trasduzione, dalla membrana plasmatica al nucleo, del segnale coinvolto nella regolazione del ciclo cellulare, dell espressione genica, della proliferazione e differenziazione cellulare. Nelle cellule normali la proteina Ras è presente in forma inattiva o presenta un attività contenuta.

72 Il contesto In molti tumori umani ed in linee cellulari trasformate, in alcuni casi, l oncogene Ras è mutato, con conseguente sintesi di una proteina strutturalmente alterata. Alternativamente, a seguito della produzione aberrante di fattori di crescita e della loro interazione con specifici recettori, la proteina Ras, a valle della via di trasduzione del segnale, è costitutivamente attiva.

73 Ras esplica le sue funzioni attraverso numerose vie effettrici, tra le quali la meglio caratterizzata è la cascata delle MAP-chinasi che comporta l attivazione sequenziale di tre serin-treonin chinasi (RAF/MEK/MAPK); tale via effettrice conduce alla fosforilazione ed attivazione di vari fattori trascrizionali. DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA

74 BERSAGLI CELLULARI DEL SORAFENIB DEPARTMENT OF EXPERIMENTAL AND APPLIED PHARMACOLOGY UNIVERSITY OF PAVIA Sorafenib blocks receptor tyrosine kinase signalling (VEGFR, PDGFR, c-kit and RET) and inhibits downstream Raf serine/threonine kinase activity to prevent tumour growt by anti-angiogenic, antiproliferative and/or proapoptotic effects. ERK, extracellular signalregulated kinase; GDNF, glialderived neurotrophic factor; MEK, mitogen-activated protein kinase kinase; PDGFR, plateletderived growth factor receptor; SCF, stem cell factor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor.

75 Profilo inibitorio in vitro del Sorafenib

76 SORAFENIB (NEXAVAR) A month's supply of the drug will have a wholesale price of about $4,300, according to a Bayer spokeswoman. It will be available almost immediately. The drug is being studied to see if it inhibits other kinds of cancer.

77 SORAFENIB (NEXAVAR) Sorafenib è il primo inibitore orale multichinasico che ha come bersaglio serina/treonina chinasi e recettore tirosinachinasi sia a livello cellulare del tumore, sia a livello della sua vascolarizzazione. I bersagli sono costituiti da due classi di chinasi note per il loro coinvolgimento sia nella proliferazione cellulare del tumore (crescita tumorale), sia nell angiogenesi (vascolarizzazione tumorale), due attività importanti per la crescita del tumore.

78 Via di somministrazione e particolari avvertenze Somministrazione orale di 400 mg (2 compresse da 200 mg), due volte al giorno, lontano dai pasti. In caso di pazienti in stato di gravidanza, Nexavar può causare la perdita del feto. Non allattare durante la terapia. I pazienti devono essere informati che, soprattutto durante le prime sei settimane di trattamento, la pressione sanguigna può aumentare, quindi ci vuole un monitoraggio costante. Il farmaco aumenta il rischio di sanguinamento e i pazienti devono riferire al medico qualunque episodio sospetto.

79 Effetti collaterali I più comuni effetti indesiderati, associati a sorafenib, sono stati: diarrea, rash/desquamazione, fatica, reazioni cutanee mani-piedi, alopecia, nausea, prurito, ipertensione, vomito, anoressia.

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