Melanoma. Diagnosi del melanoma. Terapia del melanoma. Che cos'è il Melanoma. [ Maurizio Pianezza Tutti i diritti riservati]

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1 [ Maurizio Pianezza Tutti i diritti riservati] Melanoma Il mio comportamento Diagnosi del melanoma - Clinico con la tecnica della dermatoscopica. - Bioptico con biopsia escissionale con tessuto sano perilesionale - biopsia incisionale o punch biopsy solo per lesioni estese o in sedi come il volto, l orecchio, il palmo delle mani e la pianta dei piedi - Linfoscintigrafia pre-operatoria per escissione guidata del linfonodo sentinella, linfonodo tributario della lesione oppure agobiopsia del linfonodo sentinella precedente all'intervento chirurgico - Tc-PET - Risonanza magnetica (RMN) cerebrale con mezzo di contrasto (più sensibile della Tc con dati morfologici più attendibili) - Tc toraco addominale senza e con mezzo di contrasto - Markers Cea - S100 - Ca19.9 per localizzazioni viscerali - Ca125 per localizzazioni mesoteliali (es:peritoneo - pleura) - Definizione istologica morfologica - studio recettoriale di IGFR - EGFR - VEGFR - PDGFR - CgA - espressione di Rap 1 Terapia del melanoma La chirurgia rappresenta ancora la migliore strategia terapeutica nel melanoma anche in caso di malattia avanzata benché aggredibile. La terapia medica che suggerisco è una inibizione recettoriale multipla in algoritmo associata o meno a chemioterapico somministrato con tecnica metronomica, seguita dall'assunzione di farmaci indirizzati alla normalizzazione o soppressione della iperegolazione del Notch segnale staminale ed alla inibizione della deacetilazione degli istoni. La radioterapia stereotassica per le lesioni cerebrali. Che cos'è il Melanoma 1 / 6

2 I casi di melanoma cutaneo diagnosticati negli Stati Uniti nel 2007 sono stati circa con circa 8000 decessi. In Europa ogni anno la diagnosi di melanoma subisce un aumento variabile dal 3 al 7%. L incidenza di questa malattia, negli ultimi anni, è più che raddoppiata. In Italia sono circa i nuovi casi l anno con una mortalità che si stima intorno a casi. L età più a rischio è tra i anni; rara la sua insorgenza sotto i 20 anni. Il melanoma compare preferenzialmente a livello del tronco e degli arti, anche se negli ultimi anni è raddoppiata l incidenza a livello del viso e del collo. Le nuove generazioni avrebbero un rischio melanoma sostanzialmente più elevato rispetto alle precedenti a causa dell abitudine, sempre più diffusa, d esporre nella stagione estiva il corpo all azione dei raggi ultravioletti. Le più recenti indagini epidemiologiche hanno evidenziato come ad essere colpiti da questa malattia siano soprattutto le classi sociali più elevate e le donne. L aumento dell incidenza del melanoma cutaneo non ha comportato un analogo incremento della mortalità, grazie all identificazione precoce delle lesioni. Considerata fino ad alcuni anni fa una neoplasia non frequente, il melanoma oggi si assiste ad un suo incremento senza precedenti. Il ruolo della genetica nello sviluppo del melanoma è sempre stato motivo di attento studio benché solo l 1-2 % delle diagnosi sia riconducibile ad un difetto genetico e solo il 10% dei pazienti abbia un parente di primo grado affetto da tale patologia. La ricerca ha permesso di individuare i geni che possono determinare una suscettibilità a contrarre un melanoma, tra questi vi è il gene CDKN2A che codifica per due proteine inibitrici del ciclo replicativo cellulare la p16 e a p19arf ed il gene CDK4 che induce una alterazione di aggancio della proteina che interagisce con p16. Sono valutate anche varianti polimorfiche del recettore per la melanocortina 1 (MC1R) che potrebbero indurre modifiche della biologia melanocitaria conseguente ad una alterazione della via di segnalazione recettoriale. Un altro meccanismo recentemente studiato è stato quello di confrontare il gene profile delle ce llule di melanoma e dei melanociti normali che ha consentito di identificare un sottoinsieme di geni che comprende Rap1 ed un piccolo GTP vincolante proteine della famiglia di RAS. Si è evidenziata una up-regulation di Rap1 che produceva mrna interferenti con l apoptosi ed una sovraespressione di ERK1-2 suggerendo che Rap 1 è un regolatore della via RAS-MAPK nel melanoma. E in corso di determinazione infine l espressione di quattro proteine nei campioni paraffinati di tessuto (IE-pAKT, p4ebp1, ps6k, p706sk) la cui presenza dovrebbe essere predittiva per l utilizzo terapeutico degli inibitori di mtor. Il melanoma viene distinto in sottogruppi differenti a seconda delle caratteristiche cliniche ed istopatologiche: - Melanoma a diffusione superficiale: il più frequente, caratterizzato da una lesione pigmentata a margini irregolari e pigmentazione disomogenea per la quale il paziente constata un cambiamento in forma e dimensioni, un sanguinamento, la formazione di croste e reazione infiammatoria perilesionale. - Melanoma nodulare: al secondo posto per frequenza si presenta come lesione pigmentata rilevata a rapida crescita accompagnata da ulcerazioni e sanguinamento. 2 / 6

3 - Melanoma su lentigo maligna: è la lesione con più chiaro rapporto causa effetto con l esposizione solare. Pigmentata a margini irregolari e piana cresce lentamente rimanendo una lesione a comportamento biologico benigno (in situ) per molto tempo prima di progredire. Si localizza di solito nel volto e nel collo. - Melanoma acrale lentiginoso: lesione piuttosto rara si presenta a livello del palmo della mano, nella pianta del piede e nel letto ungueale. Diagnosi del melanoma La diagnosi si avvale della Tc o della Tc-PET. Il marcatore tumorale biologico specifico è l S100 che andrebbe monitorato soprattutto nelle ricadute di malattia e negli stadi avanzati quale indicatore di efficacia terapeutica. La diagnosi può essere: - Diagnosi clinica: le lesioni considerate sospette vengono analizzate con una adeguata illuminazione, con l ausilio di mezzi diottrici e tecnica dermatoscopica. Le caratteristiche che fanno ritenere una lesione meritevole di trattamento chirurgico sono l asimmetria della lesione (A), l irregolarità dei bordi (B), la non uniformità della pigmentazione (C), le dimensioni con diametro superiore a 6 mm (D), l estensione/evoluzione (E). La diagnosi comunque rimane difficoltosa e condizionata dalla esperienza del medico. La dermatoscopia ha notevolmente aiutato la diagnosi consentendo anche la precocità della stessa. - Diagnosi bioptica: la biopsia preferenziale e quella escissionale con tessuto sano perilesionale non inferiore a 1-3-mm tecnica questa che risulta inappropriata per lesioni molto estese o in sedi come il volto, l orecchio, il palmo delle mani e la pianta dei piedi ove è preferibile la biopsia incisionale o punch biopsy che può anche essere ripetuta se necessario senza incidere sui successivi provvedimenti terapeutici.benché il traumatismo sul tessuto tumorale non sia mai consigliabile dati di ricerca statistica hanno dimostrato, per questa malattia, che la tecnica bioptica incisionale non condiziona la prognosi. Di regola non sono consigliate escissioni ampie come primo approccio chirurgico anche in funzione dell utilizzo della tecnica del linfonodo sentinella. Che cos è la tecnica del linfonodo sentinella? Attraverso l inoculo di un tracciante radioattivo in corrispondenza della lesione si esegue una linfoscintigrafia finalizzata all individuazione delle stazioni linfonodali tributarie della lesione. Durante l atto chirurgico, sulla scorta di questo esame e grazie ad una sonda di rilevazione della 3 / 6

4 radioattività che consente di individuare la o le stazioni linfonodali, oltre all ampia escissione della lesione primitiva si pratica l escissione linfonodale che se risulta positiva per localizzazione secondaria di malattia impone una linfoadenectomia allargata. Alcuni autori, per i limiti dell esame istologico al congelatore del linfonodo in corso di intervento chirurgico, consigliano una preventiva agobiopsia del linfonodo individuato con la linfoscintigrafia. La classificazione viene effettuata tramite il sistema TNM (classificazione secondo l'american Joint Committee on Cancer AJCC) dove: T rappresenta: - lo spessore della lesione espresso in millimetri (indice di Breslow o microstadiazione di Breslow. Il metodo misura l'effettivo spessore del tumore utilizzando un micrometro oculare. Questa misurazione richiede da parte del chirurgo e dell'anatomopatologo una serie di precauzioni riguardanti l'escissione, il trattamento iniziale del campione ed il taglio delle sezioni più rappresentative. La misurazione dello spessore secondo Breslow è molto affidabile. Diversi studi hanno dimostrato che lo spessore del tumore è il parametro prognostico più affidabile. - il livello di invasione tessutale (indice di Clark. Il metodo si basa sulla profondità dell'infiltrazione cutanea definendo il livello anatomico di invasione. Nella classificazione di Clark il livello I si estende alla sola epidermide - il livello II si estende fino al derma papillare - il livello III infiltra ulteriormente il derma papillare espandendosi in questo strato - il livello IV si estende al derma reticolare ed il livello V raggiunge lo strato adiposo sottocutaneo). Un aumentato spessore (indice di Breslow) e una maggiore profondità d'invasione (indice di Clark) sono indicatori di una cattiva prognosi. - l assenza o meno di fenomeni ulcerativi della lesione. Recentemente è stato dimostrato che l'ulcerazione rappresenta il fattore prognostico più rilevante per lesioni spesse più di 1mm mentre i livelli IV e V dell'indice di Clark rimangono parametri significativi soltanto per lesioni di spessore inferiore a 1 mm. Si riconosce: TX il tumore non può essere studiato -T0 nessuna evidenza del tumore primitivo - T1s melanoma in situ (livello I di Clark) - T1a spessore infeiriore o uguale a 1 mm senza ulcerazione e con livello di Clark II o III - T1b spessore inferiore o uguale a 1 mm senza ulcerazione e con livello di Clark IV o V o con ulcerazione - T2a spessore tra 1,01 e 2,0 mm senza ulcerazione - T2b spessore tra 1,01 e 2,0 mm con ulcerazione - T3a spessore tra 2,01 e 4,0 mm senza ulcerazione - T3b spessore tra 2,01 e 4,0 mm con ulcerazione - T4a spessore maggiore di 4 mm senza ulcerazione - T4b spessore maggiore di 4 mm con ulcerazione. N rappresenta l interessamento linfonodale con riferimento al numero dei linfonodi interessati da malattia, dalla tipologia di metastatizzazione (micrometastasi - macrometastasi - invasione massiva). Parametro questo che oltre allo stadio condiziona pesantemente la possibile ricaduta di malattia e la prognosi. Si riconosce: NX linfonodi non indagati - N0 nessuna disseminazione linfonodale - N1a: disseminazione a 1 linfonodo satellite occulta - N1b: disseminazione ad un linfonodo clinicamente apparente - N2a: disseminazione a 2 o 3 linfonodi satelliti, o metastasi intralinfatiche regionali senza metastasi nodale clinicamente occulta - N2b: disseminazione a 2 o 3 linfonodi satelliti, o metastasi intralinfatiche regionali senza metastasi nodali clinicamente apparenti - N2c: satellitosi oppure metastasi in transito senza localizzazione linfonodale - N3: disseminazione a 4 o più linfonodi regionali, oppure metastasi in transito oppure satellitosi associata a metastasi linfonodali. M rappresenta le metastasi a distanza. Si riconosce: MX: le metastasi a distanza non possono essere valutate - M0 nessuna metastasi a distanza - M1a metastasi a distanza alla cute o al 4 / 6

5 sottocute o ai linfonodi distanti - M1b: metastasi al polmone - M1c: metastasi ad altri organi o associata ad elevati livelli di LDH. La stadiazione suddivisa in stadi rappresenta più che un valore terapeutico un dato prognostico in termini di sopravvivenza a cinque anni (SR): stadio 0 Tis, N0 M0 - melanoma in situ - stadio IA T1a N0 - M0 (SR: 98 %) - stadio IB T1b o T2a N0 - M0 (SR: 92 %) - stadio IIA T2b o T3a N0 - M0 (SR: 78 %) - stadio IIB T3b o T4a N0 - M0 (SR: 68%) - stadio IIC T4b N0 - M0 (SR: 56 %) - stadio IIIA T1a-4a - N1a o N2a M0 - stadio IIIB T1b-4b - N1a o N2a - M0 oppure T1a-4a - N1b o N2b - M0 oppure T1a/b-4a/b, N2c - M0 (SR: 50 %) - stadio IIIC T1b-4b - N1b o N2b - M0 oppure qualsiasi T, N3, M0 (SR: 27 %) - stadio IV: qualsiasi T - qualsiasi N - M1 (SR: 18 %). Terapia La chirurgia rappresenta ancora la migliore strategia terapeutica anche in caso di malattia avanzata benché aggredibile. Anche con positività di M la terapia chirurgica, quando tecnicamente percorribile, rappresenta un caposaldo terapeutico. Nelle fasi iniziali dopo un accurata stadiazione l asportazione della lesione deve essere sempre effettuata. La tecnica chirurgica si deve avvalere della tecnica del linfonodo sentinella. Nei pazienti con stadio 0 e stadio I non è prevista terapia medica adiuvante all intervento chirurgico ci si limita al solo controllo clinico. La terapia medica applicata negli altri stadi si avvale dell interferone alfa (IFN alfa) utilizzato a LDI cioè a dosi basse-intermedie (da 1 MU a 10 MU s.c. tre volte settimana ) in pazienti con stadio di malattia II e III per un allungamento dell intervallo libero da malattia, utilizzato a HDI cioè ad alte dosi (da 10 MU a 20 MU s.c. tre volte settimana) in pazienti stadio II e III per un allungamento dell intervallo libero da malattia ed un allungamento della sopravvivenza globale. Questi dati schematici sono stati anche in parte messi in discussione da lavori che non sono stati confermativi. L approccio quindi, discusso con il paziente, può anche essere quello della semplice osservazione clinica. L HDI viene suggerito anche come terapia adiuvante nel post operatorio delle lesioni a distanza. Nella malattia metastatica stadio III C e IV oltre alla chirurgia radicale nella localizzazione viscerale singola e nella malattia oligometastatica dei tessuti molli ed i linfonodi a distanza, può seguire un trattamento adiuvante con interferone alfa. Nelle radicalizzazioni chirurgiche incomplete può essere presa in considerazione la perfusione ipertermica con melphalan dell arto in associazione con HDI. E in corso di valutazione la elettrochemioterapia locale. La chemioterapia sistemica riservata alla malattia metastatica riconosce nell utilizzo della sola dacarbazina il trattamento standard. Possono considerarsi opzioni terapeutiche la fotemustina e la temozolomide che risulta migliore nel trattamento di pazienti con lesioni metastatiche cerebrali. Altre associazioni chemioterapiche come cisplatino, vinblastina o dacarbazina (CVD), carmustina, cisplatino e tamoxifene (regime Dartmouth) non hanno dimostrato vantaggi rispetto alla sola dacarbazina. Globalmente comunque i trattamenti chemioterapici hanno scarso effetto terapeutico. Effetto che può essere in parte potenziato dal concomitante utilizzo di IFN alfa ed interleuchina 2 endovenosa o sottocutanea. La radioterapia ha trovato applicazione nelle lesioni cerebrali specialmente se applicata con tecnica stereotassica benché la malattia risponda variamente al trattamento. La radioterapia su lesioni in altre sedi ha dimostrato variabili risposte. Tutte queste restano comunque trattamenti palliativi cioè finalizzati al contenimento della sintomatologia. 5 / 6

6 Un alternativa, ancora in fase sperimentale, è la vaccinazione. In particolare quella allestita con gli antigeni MAGE-3 presentati dal complesso HLA. Nei pazienti con melanoma è stata osservata un'elevata frequenza di linfociti T diretti contro gli antigeni del tumore. Nella pratica quindi introducendo gli antigeni tumorali si induce il sistema immunitario a produrre linfociti T contro tali antigeni. Quantizzando i linfociti T antitumorali ed anti-vaccino nelle diverse metastasi è stato trovato un loro significativo aumento. In particolare la presenza dei linfociti T anti-mage-3 A 1 nei linfonodi colpiti da metastasi era sei volte più alta che nel sangue ma il dato rilevante era che i linfociti T, gli antitumorali, che riconoscono l antigene tumorale MAGE-C2, erano mille volte più alti che nel sangue. Questo dimostra che non sono i linfociti T anti-vaccino ad attaccare il tumore ma è la loro interazione che stimola la produzione di un elevato numero di cellule T antitumorali che provvedono alla distruzione delle cellule di melanoma. Utilizzato su malati metastatici in fase sperimentale ha dato risultati incoraggianti. Per completezza bisogna ricordare che il melanoma può avere insorgenza oculare, attestandosi al primo posto tra i tumori dell occhio. Colpisce la coroide. Vi sono poi localizzazioni a sede extracutanea quali quella vulvare, vaginale, del cavo orale e dell ano. La modesta attività terapeutica dei farmaci chemioterapici, degli immunomodulatori e della radioterapia ha indotto i ricercatori a cercare nuove strategie di cura. La vaccinazione di cui ho già parlato potrebbe rappresentare una opportunità terapeutica. Fermo restando l'efficacia della terapia chirurgica che deve essere sempre applicata l'approccio medico ritengo debba essere finalizzato alla inibizione recettoriale sia per la quota somatica che per la quota vascolare sulla scorta dell'esame immunoistochimico. Questa prima fase terapeutica finalizzata a ridurre la quota tessutale differenziata cancerosa e la quota TAC cancerosa, associata o meno ad un chemioterapico somministrato con tecnica metronomica, deve essere seguita dall'assunzione di farmaci indirizzati alla normalizzazione o soppressione del Notch segnale staminale, sregolato nel melanoma, come la gamma secretase inhibitor e gli acidi retinoici associati ad un inibitore della deacetilazione degli istoni come il fenilbutirrato di sodio o meglio, quando sarà disponibile, l'fk228 Romidepsin in grado di riattivare il gene Rap1. Infatti questo gene silenziato assieme ad un sottoinsieme di altri geni e con un GTP vincolante RAS induce una sovra-espressione delle MAPK 1-2 con aumento dell'indice proliferativo cellulare. L'attivazione di Rap 1 si associa una soppressione del tumore ed al blocco della sintesi di RNAm ad effetto antiapoptotico. 6 / 6