A ndrologia. S essualità. Medicina. Ipogonadismo ipogonadotropo isolato: una patologia sempre meno idiopatica I A M S DELLA FATTI, NOTIZIE E OPINIONI

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1 A ndrologia Medicina E S essualità DELLA FATTI, NOTIZIE E OPINIONI S I A M S PERIODICO UFFICIALE DELLA SIAMS SOCIETÀ ITALIANA DI ANDROLOGIA E MEDICINA DELLA SESSUALITÀ Ipogonadismo ipogonadotropo isolato: una patologia sempre meno idiopatica L ipogonadismo ipogonadotropo (HH) è caratterizzato da bassi livelli di steroidi sessuali e livelli inappropriatamente bassi o normali di gonadotropine FSH ed LH per un difetto ipotalamo-ipofisario da cause acquisite o congenite. L HH può essere associato ad altri deficit ipofisari oppure può presentarsi come un difetto isolato o selettivo del settore gonadotropo. Viene definito HH idiopatico un particolare sottogruppo di HH isolato congenito (IHH), caratterizzato clinicamente da un estremo ritardo (fino al 18 anno) o dall assenza della pubertà, e dal deficit parziale o completo del rilascio di gonadotropine da parte del GnRH, non associato ad alterazioni anatomiche della regione ipotalamo-ipofisaria. I soggetti affetti da IHH presentano nel 60% dei casi anosmia o iposmia, mentre il 40% ha normale sensibilità olfattoria. Pertanto l IHH si può suddividere in due gruppi: IHH anosmico/iposmico (o sindrome di Kallmann) e IHH normosmico. Il deficit congenito isolato di gonadotropine ha una prevalenza stimata tra 1 a ed 1 a , una preferenza per il sesso maschile (rapporto M:F 4:1) e può essere sporadico o familiare (nel 20-30%). La definizione di HH idiopatico è legata storicamente alla difficoltà di identificare le cause specifiche responsabili del difetto congenito. Tale difficoltà è dovuta alla rarità della malattia, alla scarsa diffusione familiare (per l ovvia compromissione della capacità riproduttiva), alla variabilità o sovrapposizione dei fenotipi. Tuttavia negli ultimi anni lo studio di casi sporadici e di famiglie con ipogonadismo ipogonadotropo isolato congenito ha portato alla scoperta di diversi geni che hanno un ruolo nel controllo del rilascio o dell azione del GnRH e che risultano mutati nel 30% dei casi IHH con ano/iposmia e nel 5% dei casi di IHH normosmico (Tabella 1). Pertanto una causa specifica è stata trovata in circa 1/3 dei casi, per i quali la definizione idiopatico non trova più giustificazione. Tabella 1 - Alterazioni genetiche responsabili di S. Kallmann o di nihh. Fenotipo Gene Ereditarietà % S. Kallmann KAL-1 X-Linked 5 FGFR1 AD 10 FGF8 AD PROKR2 AD/AR 5 PROK2 AD/AR? NELF AD nihh FGFR1 AD <5 PROK2 AD/AR? GnRHR AR 5-10 GPR54 AR 2-5 KISS1 AR? LEP AR LEPR AR betalh, betafsh AR Anno 2 n. 6 Ottobre 2008 Consiglio Direttivo Presidente: M. MOTTA Presidente eletto: A. LENZI Segretario: E.A. JANNINI Tesoriere: S. FRANCAVILLA Consiglieri G. BALERCIA D. CANALE C. CARANI M. DE ROSA A. FABBRI G. FORTI L. GANDINI A. GAROLLA L. GNESSI A.A. SINISI E. VICARI Commissione Scientifica C. CARANI (Presidente) C. BOITANI A. CALOGERO K. ESPOSITO F. FRANCAVILLA A. FERLIN E.A. JANNINI (Ex Officio) C. KRAUSZ F. LANFRANCO P. LIMONTA F. LOMBARDO M.C. MERIGGIOLA C. MORETTI M. MOTTA (Ex Officio) D. PASQUALI Direttore Responsabile Paolo E. Zoncada Registrazione Tribunale di Milano n. 173 del 20 marzo 2007 Editore Edizioni Internazionali srl Div. EDIMES Via Riviera, Pavia Tel Fax Realizzato con il contributo di

2 2 n. 6 - Ottobre 2008 Alterazioni responsabili della Sindrome di Kallmann Maestre de San Juan descrisse per primo nel 1856 un reperto autoptico di un uomo di 40 anni con testicoli piccoli ed assenza di bulbi olfattori. Weidenreich nel 1914 revisionando i reperti di 10 ipogonadici riferì che in 3 di loro l ipogonadismo era associato ad anosmia. Kallmann nel 1944, studiando gli individui di sesso maschile di tre famiglie che presentavano ipogonadismo, ipoosmia od anosmia con difetti dei bulbi olfattori e della linea mediana, suggerì la patogenesi genetica. Da allora in poi l associazione di IHH da disordine congenito della secrezione del Gn-RH, con deficit olfattivo, dovuto ad un alterazione anatomo-funzionale dei bulbi olfattori, attualmente dimostrabile all esame con risonanza magnetica come anomalia o assenza dei bulbi olfattori, viene definita come sindrome di Kallmann (SK). I primi studi sulla eziopatogenesi dell IHH presero in esame famiglie con casi di SK a trasmissione ereditaria X-linked dimostrando mutazioni di un gene presente sul cromosoma X, denominato KAL1. Questo gene codifica per una proteina, l anosmina- 1, che ha un ruolo nella migrazione dei neuroni Gn-RH secernenti e nella morfogenesi dei bulbi olfattori. I neuroni Gn-RH secernenti originano in prossimità dell epitelio olfattivo e migrano insieme ai neuroni olfattivi andandosi a localizzare poi nell ipotalamo medio-basale. L alterazione basilare della SK è infatti la compromissione di questo processo durante l embriogenesi. L alterazione del gene KAL-1 non spiega tuttavia tutti i casi di SK, sia perché è stata trovata in circa il 10% dei casi sia perché la SK è geneticamente eterogenea, comprendendo oltre alle forme X-linked, forme autosomiche dominanti o recessive. In famiglie con IHH a trasmissione ereditaria di tipo autosomico dominante sono state identificate mutazioni del gene FGFR1 o KAL-2, che codifica per uno dei recettori della famiglia dei fibroblast growth factors (FGF), la cui espressione e funzione sembrano correlate allo sviluppo dei bulbi olfattori. Recentemente sono state descritte mutazioni del gene che codifica per il FGF8, considerato il ligando specifico del FGFR1, in un gruppo di pazienti con KS, confermando il ruolo di questo sistema nella organogenesi dei bulbi e nella migrazione dei neuroni GnRH produttori. Un altro gene regolatore di questo processo sembra essere NELF (Nasal Embrionic LHRH Factor), che è stato trovato alterato in alcune forme di ipogonadismo isolato. Studi sperimentali nel topo hannno dimostrato che altri due geni, uno che codifica per un recettore della famiglia delle prochineticine (Prok-R2) e l altro per un suo ligando, la prochineticina 2 Prok2, sembrano giocare un importante ruolo nella migrazione dei neuroni GNRH e nella organogenesi dei bulbi olfattivi. Sono stati pubblicati nel corso degli ultimi mesi diversi studi che riportano mutazioni nei corrispondenti geni ProkR2 e Prok-2 in uomini con IHH associati a KS. Probabilmente questo sistema, il sistema FGF8-FGFR1 e l anosmina-1 interagiscono nella morfogenesi dei bulbi e nella migrazione dei neuroni GNRH, ma il reale meccanismo ed il controllo gerarchico sono ancora da chiarire. Nel loro complesso le mutazioni dei geni sopradescritti spiegano il 20-30% di tutti i casi di SK. Alterazioni responsabili dell IHH normosmico Alterazioni del gene che codifica per il recettore del GnRH sono state descritte nel 5-10% dei casi di IHH normosmico (nihh) mentre non sono state trovate mutazioni del gene del ligando, il GnRH. Mutazioni con perdita di funzione del recettore GPR54 (G-proteincoupled receptor 54), recettore putativo del peptide Kiss-1-derivato metastin, sono state trovate nel 2-5% dei nihh. Questo peptide localizzato in alcune aree ipotalamiche agisce attraverso l attivazione di GPR54 espresso sui neuroni GnRH produttori e stimolando la secrezione del fattore rilasciante le gonadotropine. La mutazione del gene Kiss-1 è stata descritta in un caso di nihh a conferma del ruolo di questo sistema nella regolazione del rilascio del GnRH. Inoltre, mutazioni di Prok2 o FGR1 sono state descritte anche in alcuni casi di nihh,oltre che nelle forme classiche di HH con anosmia/iposmia suggerendo che mutazioni dello stesso gene possono dare fenotipi differenti per la variabilita di espressione e la incompleta penetranza dell alterazione genica. Sono state trovate alterazioni dei geni che codificano per le subunità beta dell LH o dell FSH in un numero molto limitato di casi di nihh. Infine un IHH può trovarsi nell ambito di sindromi più complesse per mutazione di geni della leptina (LEP) o del suo recettore (LEPR) che si associano ad obesità notevole, di DAX1 (presenza di ipoplasia surrenale congenita) o NRPN (s. di Prader-Willi). Complessivamente le alterazioni di questi geni spiegano il 5-10% dei casi di nihh. In tutti gli altri casi sono ipotizzabili altre cause sia genetiche che ambientali. Recentemente è stata dimostrata la presenza di anticorpi diretti contro le cellule ipofisarie gonadotropino-secernenti in 8/21 (38%) casi di nhh ed in 2/10 con SK. Questi dati suggeriscono una possibile patogenesi autoimmune per almeno alcuni casi di IHH o il coinvolgimento come concausa di un danno autoimmune nell aggravarsi del deficit gonadotropo in alcune forme geneticamente determinate. Fattori genetici, ambientali e variabilità fenotipica I quadri clinici dell IHH sono estremamente eterogenei non solo per quanto riguarda le alterazioni associate, ma soprattutto per la variabilità delle alterazioni del sistema riproduttivo. L assenza di sviluppo puberale, il ritardo della pubertà o forme attenuate e transitorie di ipogonadismo sono state descritte in associazione con quasi tutti i genotipi. Alcune mutazioni sono state trovate anche in associazione con forme di IHH a comparsa in età adulta. Sebbene le alterazioni di KAL-1 sembrino dare fenotipi con maggiore compromissione dell apparato riproduttivo rispetto a quelle di GnRHR o FGFR1, non sempre questa è la regola. In particolare un 10% dei casi di IHH può presentare una spontanea risoluzione nel tempo (reversal hypogonadism) pur in presenza di documentate alterazioni dei geni GnRHR, FGFR1, ma anche di Prok-R2 o KAL-1. Poiché in tutte queste condizioni il difetto risiede nella mancata secrezione o azione del GNRH, è ipotizzabile che l entità del difetto secretorio sia estremamente variabile così da determinare dei quadri clinici eterogenei. Non si può escludere l intervento di fattori ambientali o di effetti epigenetici o di geni modificatori. È ipotizzabile che, ad esempio, la comparsa di autoanticorpi antiipofisi o antiipotalamo possa essere un fattore modificante il decorso di un danno geneticamente determinato in alcuni casi. Di recente sono state descritte delle famiglie in cui vi è una grande variabilità clinica e la segregazione di due mutazioni su geni diversi (Prok-R2 e KAL-1, FGFR1 e NELF, FGFR1 e Gn- RHR), suggerendo che almeno in alcuni casi vi è un ereditarietà digenica. La complessità del quadro fenotipico potrebbe quindi trovare la spiegazione nell intervento cumulativo o compensativo di differenti geni.

3 ANDROLOGIA E MEDICINA DELLA SESSUALITÀ 3 Conclusioni L IHH è un disordine eterogeneo dal punto di vista clinico, ma anche eziopatogenetico. Negli ultimi anni lo studio molecolare di casistiche sempre più numerose di IHH ha permesso di identificare un discreto numero di geni che hanno un ruolo nello sviluppo e nella maturazione e funzione dei centri regolatori del rilascio delle gonadotropine e quindi nel controllo della maturazione puberale e della fertilità nell uomo. L HH isolato è sempre meno una patologia idiopatica, poiché in circa il 30% dei casi è possibile documentare una causa genetica. L evidenza di ereditarietà oligogeniche e l intervento di fattori immunologici o ambientali rende il quadro patogenetico più articolato. In ogni caso la definizione delle cause è utile per poter comprendere questo complesso disordine della riproduzione, per gestire la prevenzione e programmare la terapia. In particolare il possibile recupero della funzione gonadotropa, seppure in alcuni casi geneticamente determinata, va prospettata al paziente con il quale vanno concordati protocolli teraupetici che prevedano periodi di washout per verificare la possibile spontanea remissione del deficit gonadotropinico. Antonio Bellastella, Antonio A. Sinisi Seconda Università degli Studi di Napoli Bibliografia 1. Maestre de San Juan A Falta total de los nervios olfactorios con anosmia en un individuo en quien existia una atrofia congenital de los testiculos y miembro viril. 2. Kallman FJ, Schoenfeld WA, Barrera SE The genetic aspects of primary eunuchoidism. Am J Ment Def 48: Cariboni A, Maggi R Kallmann s syndrome, a neuronal migration defect. Cell Mol Life Sci. 2006; 63: Quinton R, Duke VM, Robertson A, Kirk JM, Matfin G, de Zoysa PA, Azcona C, MacColl GS, Jacobs HS, Conway GS, Besser M, Stanhope RG, Bouloux PM Idiopathic gonadotrophin deficiency: genetic questions addressed through phenotypic characterization. Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 55: Trarbach EB, Silveira LG, Latronico AC. Genetic insights into human isolated gonadotropin deficiency. Pituitary. 2007; 10: Franco B, Guioli S, Pragliola A, Incerti B, Bardoni B, Tonlorenzi R, Carrozzo R, Maestrini E, Pieretti M, Taillon-Miller P et al A gene deleted in Kallmann s syndrome shares homology with neural cell adhesion and axonal path-finding molecules. Nature 1991; 353: Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF.Jr. Gonadotropin-releasing hormone deficiency in the human (Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann s syndrome): pathophysiological and genetic considerations. Endocrine Review 1998; 19: De Bellis A, Sinisi AA, Conte M, Coronella C, Bellastella G, Esposito D, Pasquali D, Ruocco G, Bizzarro A, Bellastella A. Antipituitary antibodies against gonadotropin-secreting cells in adult male patients with apparently idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; Sinisi AA, Asci R, Bellastella G, Maione L, Esposito D, Elefante A, De Bellis A, Bellastella A, Iolascon A. Homozygous mutation in the prokineticin-receptor2 gene (Val274Asp) presenting as reversible Kallmann syndrome and persistent oligozoospermia: case report. Hum Reprod. 2008; 23: Dodé C, Teixeira L, Levilliers J, Fouveaut C, Bouchard P, Kottler ML, Lespinasse J, Lienhardt-Roussie A, Mathieu M, Moerman A, Morgan G, Murat A, Toublanc Comitato editoriale COORDINATORE Prof. Marcella Motta Istituto di Endocrinologia Università degli Studi di Milano Via Balzaretti, Milano Tel. 02/ /3 - Fax 02/ COORDINATORE ESECUTIVO Dott. Alberto Ferlin Dip. di Istologia, Microbiologia e Biotecnologie Mediche, Centro per la Crioconservazione dei Gameti Maschili, Univ. di Padova Padova - Tel. 049/ Dott. Massimo Bocchio Cattedra di Andrologia Unità Complessa di Andrologia Medica Università degli Studi dell Aquila L Aquila - Tel. 0862/ Fax 0862/ Dott. Nunziatina Burrello Sezione di Endocrinologia, Andrologia e Medicina Interna, Dip. di Scienze Biomediche, Università di Catania, Ospedale Garibaldi Piazza S. Maria di Gesù Catania Tel. 095/ Fax 095/ Dott. Massimiliano Caprio IRCCS San Raffaele Pisana - Centro Ricerche Dipartimento di Medicina Interna, Università di Roma Tor Vergata Tel. 06/ Fax 06/ Dott. Eleonora Carosa Corso Monografico di Sessuologia Medica Dipartimento di Medicina Sperimentale Via Coppito 2, Stanza A2/ L Aquila Tel. 0862/ Fax 0862/ JE, Wolczynski S, Delpech M, Petit C, Young J, Hardelin JP Kallmann syndrome: mutations in the genes encoding prokineticin-2 and prokineticin receptor-2. PLoS Genet. 2006; 20:e Pitteloud N, Quinton R, Pearce S, Raivio T, Acierno J, Dwyer A, Plummer L, Hughes V, Seminara S, Cheng YZ, Li WP, Maccoll G, Eliseenkova AV, Olsen SK, Ibrahimi OA, Hayes FJ, Boepple P, Hall JE, Bouloux P, Mohammadi M, Crowley W Digenic mutations account for variable phenotypes in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Invest. 2007; 117: Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, Quinton R, Hayes FJ, Hughes VA, Cole LW, Pearce SH, Lee H, Boepple P, Crowley WF Jr, Pitteloud N Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med. 2007; 30: Salenave S, Chanson Kallmann s syndrome: a comparison of the reproductive phenotypes in men carrying KAL1 and FGFR1/KAL2 mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 758. Dott. Dario Esposito Endocrinologia, Dip. Medico Chirurgico di Internistica Clinica e Sperimentale Seconda Università di Napoli Via Pansini, Napoli Tel. 081/ Fax 339/ Prof. Felice Francavilla Cattedra di Endocrinologia Dip. di Medicina Interna Università degli Studi dell Aquila L Aquila Tel. 0862/ / Fax 0862/ cell 333/ Prof. Michaela Luconi Dip. di Fisiopatologia Clinica Unità di Andrologia, Università di Firenze V.le G. Pieraccini, Firenze Prof. Marcello Maggiolini Dipartimento Farmaco-Biologico Università della Calabria Rende (Cosenza) Tel. 0984/ Fax 0984/ Prof. Paola Negri-Cesi Istituto di Endocrinologia Università degli Studi di Milano Via Balzaretti, Milano Tel. 02/ / Fax 02/ Dott. Vincenzo Rochira Cattedra e Servizio di Endocrinologia, Dip. di Medicina, Endocrinologia, Metabolismo e Geriatria, Univ. degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Nuovo Osp. S. Agostino, Estense di Baggiovara Via Giardini, Modena Tel 059/ / / Fax 059/ Dott. Paolo Sgrò Unità di Endocrinologia, Dip. di Scienze della Salute, Università degli Studi di Roma Foro Italico Piazza Lauro de Bosis, Roma

4 4 n. 6 - Ottobre 2008 Opinioni del clinico Ipogonadismo ipogonadotropo isolato, sindrome di Kallmann e pubertà ritardata: fenotipi diversi di un unica entità nosologica? Come differenziare una semplice pubertà ritardata da un ipogonadismo ipogonadotropo necessitante terapia per tutta la durata della vita (fertile)? Un problema clinico che anche gli endocrinologi/andrologi più esperti non riescono a risolvere così facilmente e che portava diversi autori negli anni ottanta a proporre vari test di stimolo per gonadotropine e prolattina anche complessi ma inefficaci. La genetica molecolare e clinica ci aiutano oggi a reinquadrare nosologicamente queste entità cliniche ed a comprendere perché non vi sia alcun test in grado di distinguere tra di esse. La definizione clinica dell ipogonadismo ipogonadotropo isolato (la specificazione isolato sta ad indicare l assenza di deficit a carico di altre tropine ipofisarie) comprende l assenza di segni di maturazione puberale all età di 18 anni, livelli di testosterone prepuberali, gonadotropine sieriche basse (secondo alcune definizioni <1 IU/L) e/o apulsatili. Se accompagnato da disturbi dell olfatto (anosmia), l ipogonadismo ipogonadotropo è denominato sindrome di Kallmann (1). Il ritardo puberale costituzionale è definito come la mancanza di segni clinici ed ormonali di pubertà all età fisiologica i quali tuttavia si manifestano più avanti negli anni, una condizione compatibile con una maturazione puberale normale anche se, per l appunto, ritardata. In anni recenti è stata riconosciuta una terza forma d ipogonadismo, l ipogonadismo ipogonadotropo isolato acquisito (late onset) ed apparentemente idiopatico. Infine, la regressione spontanea dell ipogonadismo ipogonadotropo è stata documentata in circa il 10% dei pazienti a distanza variabile dall inizio delle terapia sostitutiva (2). Sono forse tutte queste entità fenotipi diversi di un unica entità nosologica? Gli studi clinici degli ultimi anni e la genetica molecolare hanno identificato diversi geni necessari alla integrità anatomica e funzionale dei neuroni producenti GnRH, mettendo in risalto il loro ruolo nella migrazione neuronale (KAL1, FGFR1, FGF8, PROK1, PROKR2, NELF) e nella produzione di GnRH (KISS, GPR54, GNRHR) (3-5). Mutazioni in tali geni sono state trovate nella sindrome di Kallmann e nell ipogonadismo ipogonadotropo isolato senza anosmia, ma anche in soggetti con anosmia isolata, o pubertà ritardata, o ipogonadismo ipogonadotropo acquisito, od ipogonadismo ipogonadotropo receduto spontaneamente in età adulta (2). Questi fenotipi diversi inoltre coesistono spesso in membri di una stessa famiglia portatori della stessa mutazione. Tali mutazioni rendono conto comunque solo di una parte dei casi (circa il 50% dei casi familiari ed il 10% dei casi isolati), indicando che esistono altri fattori non ancora identificati importanti per garantire la corretta formazione, migrazione e funzione dei neuroni a GnRH. Queste osservazioni inducono alcune riflessioni. Difetti genetici (noti e non) di fattori necessari per formazione, migrazione e funzione dei neuroni ipotalamici producenti GnRH possono risultare in deficit di produzione di gonadotropine che si può manifestare come pubertà ritardata od ipogonadismo ipogonadotropo (con o senza anosmia). Quest ultimo si può manifestare in giovane età con mancanza di sviluppo puberale o più avanti negli anni come forma late-onset e può regredire spontaneamente (quasi una forma estrema di pubertà ritardata). Ipogonadismo senza anosmia o pubertà ritardata possono essere presenti in famigliari di pazienti con sindrome di Kallmann. Le varie forme cliniche sono pertanto da inquadrare in un unica entità nosologica che si può presentare con fenotipi diversi e/o con diversa penetranza, ma sono tutte espressioni di ipogonadismo ipogonadotropo isolato. Ciò suggerisce l esistenza di una certa plasticità e ridondanza neuroendocrina nel controllo della secrezione pulsatile del GnRH. Si postula, ad esempio, che i fattori coinvolti nella regolazione della migrazione neuronale e nella formazione dei bulbi olfattori interagiscano fra loro e che l assenza o la riduzione di uno di essi (ad esempio anosmina, il prodotto nel gene KAL1) possa essere in parte compensata dalla integrità di altri componenti di tale network (ad esempio il FGFR1). Esiste inoltre una evidente modulazione da parte di altri fattori ancora ignoti, importanti per determinare i fenotipi parziali nonché i tempi di maturazione o di esaurimento del sistema, come testimoniato dalle regressioni spontanee e dalle forme late-onset. Una certa confusione è generata dal suffisso idiopatico collegato ad ipogonadismo ipogonadotropo, che si trova spesso nella letteratura e si usa nella clinica. Idiopatico significa di causa ignota. Siccome la natura genetica della maggior parte delle forme di ipogonadismo ipogonadotropo isolato è chiara, anche se i difetti genetici specifici sono solo in parte noti, la dizione idiopatico appare obsoleta e dovrebbe a mio avviso essere abbandonata. La caratterizzazione clinica dei pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo isolato deve modernamente includere la ricerca degli altri sintomi dismorfogenetici che possono essere associati ai difetti della migrazione neuronale (difetti della linea mediana, palatoschisi, sincinesie, agenesia renale, etc.), indipendentemente dalla presenza di anosmia. Si deve inoltre indagare la presenza di forme parziali e/o di sintomi isolati in altri membri della famiglia. Tale caratterizzazione clinica accurata permetterà di stabilire la presenza di familiarità ed il tipo di ereditarietà (dominante o recessivo, autosomico o legato al cromosoma X) e sarà di aiuto nella decisione su quale gene sequenziare se si vuole procedere alla diagnostica molecolare. Una stretta collaborazione con il genetista, la costruzione dei pedigree e, ove possibile, la diagnostica molecolare (indicata soprattutto nei casi familiari) sono fondamentali per il counselling appropriato visto che i pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo isolato possono essere fertili e pertanto trasmettere il difetto genetico alla prole, dove si potrà manifestare con lo stesso fenotipo o con fenotipo diverso. Infine, data la remissione spontanea

5 ANDROLOGIA E MEDICINA DELLA SESSUALITÀ 5 della sintomatologia in circa il 10% dei casi di ipogonadismo ipogonadotropo isolato (con o senza anosmia), la terapia sostitutiva con esteri del testosterone (quali il testosterone undecanoato iniettabile che rappresenta la terapia d elezione in questi pazienti) dovrebbe essere interrotta almeno una volta in ogni paziente per identificare i casi che non necessitano più di trattamento sostitutivo. Manuela Simoni Bibliografia 1. Simoni M, Nieschlag E. Genetics of hypogonadotropic hypogonadism. Horm Res 2007; 67 Suppl 1: Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, Quinton R, Hayes FJ, Hughes VA, Cole LW, Pearce SH, Lee H, Boepple P, Crowley WF Jr, Pitteloud N. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med. 2007; 357: Trarbach EB, Silveira LG, Latronico AC. Genetic insights into human isolated gonadotropin deficiency.pituitary. 2007; 10: Seminara SB. Mechanisms of Disease: the first kiss-a crucial role for kisspeptin-1 and its receptor, G-protein-coupled receptor 54, in puberty and reproduction. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006; 2: Falardeau J, Chung WC, Beenken A, Raivio T, Plummer L, Sidis Y, Jacobson-Dickman EE, Eliseenkova AV, Ma J, Dwyer A, Quinton R, Na S, Hall JE, Huot C, Alois N, Pearce SH, Cole LW, Hughes V, Mohammadi M, Tsai P, Pitteloud N. Decreased FGF8 signaling causes deficiency of gonadotropin-releasing hormone in humans and mice. J Clin Invest : Testosterone: ruolo e indicazioni attuali nella donna Il testosterone è un androgeno importante per la salute della donna, perché agisce su molteplici sistemi. Le azioni più documentate sono presenti nella donna a livello: cerebrale, con importanti azioni trofiche neuronali, in quando stimola la produzione di neurotrofine, quali in Nerve Growth Factor (NGF) e il Brain Derived Growth Factor (BDGF), che, con gli estrogeni, modulano la neuroplasticità; osseo e muscolare, con azioni ugualmente trofiche e antiage; immunitario e sessuale. Trascurato per decenni nella donna, il testosterone è oggi all attenzione dei clinici sia per il rinnovato interesse di ricerca sul suo ruolo biologico, sia per le possibilità di utilizzarlo con una terapia oggi approvata a livello europeo. Merita quindi condividere brevemente il suo ruolo e le indicazioni terapeutiche attuali. Profilo del testosterone nella donna In età fertile, il testosterone è prodotto per il 15-20% dall ovaio, il 25-30% dal surrene e il 50% dal grasso corporeo, a partire da precursori ovarici o surrenalici. Dopo la menopausa, invece, è l ovaio la sorgente più importante di testosterone nella donna, in quanto contribuisce per il 50-60% alla produzione totale (1). I livelli di testosterone nelle donne sane e fertili sono circa tre volte superiori a quelli dell estradiolo, la cosa è evidente usando come metro di misura i picogrammi al posto dei microgrammi (Tabella 1). In entrambi i sessi il testosterone raggiunge il picco plasmatico a vent anni. Declina gradualmente con l età, con una caduta maggiore, nelle donne: a quarant anni i livelli sono dimezzati rispetto ai venti, con un ulteriore graduale riduzione, per cui i livelli a sessant anni sono circa un quarto di quelli dei venti. Le donne in menopausa chirurgica presentano livelli decisamente inferiori di androgeni circolanti rispetto alle donne in menopausa naturale della stessa età. Gli androgeni sono gli amici biologici più potenti della sessualità femminile e dell energia vitale della donna. Essi infatti: aumentano l energia fisica e mentale, l assertività e la lucidità; stimolano il desiderio sessuale, i sogni erotici, le fantasie sessuali volontarie e spontanee, i sogni sessuali ad occhi aperti; aumentano l eccitabilità del capezzolo e l eccitabilità genitale, in particolare della clitoride e dei corpi cavernosi; accelerano il tempo che intercorre fra l inizio del gioco erotico e il raggiungimento dell orgasmo; aumentano l intensità e il piacere dell orgasmo e facilitano gli orgasmi multipli; aumentano il tono e la forza muscolare; contribuiscono a mantenere una forma del corpo tipica dell età giovane e fertile: in loro carenza aumenta il grasso sul punto vita e sull addome; in sinergia con gli estrogeni, stimolano le ghiandole sudoripare e sebacee a produrre feromoni. Definizione di disturbo del desiderio Le donne che presentano una carenza (o assenza), persistente o ricorrente di fantasie, pensieri e/o desiderio o ricettività rispetto all attività sessuale e che provano disagio a causa di questi sintomi, soffrono di disturbo da desiderio sessuale ipoattivo (11). In pratica, si definisce Disturbo del desiderio sessuale ipoattivo (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD) la perdita di desiderio sessuale che causa alla donna severo distress, ossia disagio e sofferenza personale. La menopausa spontanea: effetti sulla sessualità La menopausa fisiologica è caratterizzata dall esaurimento della produzione ovarica di estrogeni e progesterone, mentre continua, seppur molto ridotta, Tabella 1 - livelli medi di ormoni sessuali nelle donne convertiti in pg/ml. Modificata da Lobo 1999 (2). Ormone Età riproduttiva Menopausa naturale Menopausa chirurgica Estradiolo Testosterone Androstenedione Deidroepiandrosterone (DHEA)

6 6 n. 6 - Ottobre 2008 la produzione di testosterone. La perdita completa o parziale degli ormoni sessuali si ripercuote a livello di tutti gli organi e tessuti, causando modificazioni biologiche a breve e lungo termine con sintomi e segni specifici, nonché conseguenze psicologiche, sessuali e relazionali. La grande variabilità nella etiologia, nella modalità e velocità dell esaurimento ovarico, l età al momento della menopausa (15), la molteplicità di fattori biologici, psicosessuali e relazionali in gioco, contribuisce a rendere complessa, e al tempo stesso estremamente variabile, l esperienza vissuta da ogni donna, specie sul fronte sessuale (16). Circa l 85% (17) delle donne in menopausa manifesta uno o più sintomi, come vampate, stati depressivi o disturbi del sonno. In un terzo delle donne, questi sintomi menopausali incidono in maniera significativa sulla qualità di vita. Il calo del desiderio è risultato essere il terzo sintomo menopausale più frequentemente riportato in base alla scala di valutazione della menopausa. Il calo del desiderio sessuale è riportato con la stessa frequenza delle vampate e dei dolori muscolari (58% ognuno) e meno frequentemente del calo di energia (68%) e dei disturbi del sonno (63%) (18). La menopausa inoltre determina un aumento dei problemi con il partner e dell incidenza di dispaurenia, legata alla secchezza vaginale da carenza di estrogeni. La menopausa precoce chirurgica: sintomi e conseguenze sulla sessualità In seguito ad ovariectomia bilaterale, le donne sviluppano una marcata carenza di androgeni (10, 12), causata dall improvvisa diminuzione dei livelli di testosterone circolante (10, 13). La sintomatologia associata a questa carenza può comprendere alcune modifiche nella funzione sessuale (come calo del desiderio, della ricettività e dell eccitazione sessuale), nonché un calo di energia, di motivazione e di benessere, un maggiore affaticamento e variazioni dell umore (6, 8, 10, 13). Mazer et al. hanno dimostrato che le donne in menopausa chirurgica presentano una riduzione significativa (p<0,001) di pensieri/desideri sessuali, eccitazione, frequenza di attività sessuali, ricettività/iniziativa sessuale, piacere/orgasmo, soddisfazione nella relazione di coppia e un aumento dei problemi sessuali rispetto ad un gruppo di controllo della stessa età (14). Altri studi lo confermano (3, 4). Le terapie dell HSDD Dipendono dalla diagnosi e dall etiologia. In genere la caduta del desiderio è multifattoriale. Riconosce fattori molteplici, biologici, psicologici e relazionali, che richiedono spesso un approccio multidisciplinare e un accurata diagnosi differenziale. In Italia, in passato, dopo la menopausa chirurgica i medici prescrivevano iniezioni mensili a base di estradiolo valerato (4 mg) e deidroepiandrosterone enantato (200 mg), utili sia per ridurre i sintomi menopausali, sia per mantenere una buona sessualità, anche se quest ultima indicazione non era specificamente menzionata. Era anche possibile utilizzare pomate galeniche a base di testosterone propionato al due per cento in vaselina, utili per migliorare la risposta sessuale genitale, ma su cui non esistono studi controllati. Attualmente, nell ambito delle terapie ormonali sostitutive, sono utili anche le combinazioni di estradiolo con noretisterone (un progestinico derivato dal testosterone) e il tibolone, che hanno dimostrato di agire positivamente su diverse dimensioni della sessualità femminile. L elemento di novità è costituito dalla possibilità di curare la componente biologica della perdita di desiderio sessuale specificamente conseguente all asportazione bilaterale delle ovaie, restituendo al corpo della donna quello che ha perduto: estradiolo e testosterone bioidentici, ossia chimicamente uguali agli ormoni prodotti dall ovaio, se la donna ha subito anche l asportazione dell utero; ad essi va aggiunto il progesterone (naturale, ossia bioidentico) o un progestinico di sintesi, se la donna abbia subìto solo l asportazione della ovaie e abbia quindi ancora l utero. Cerotti al testosterone Dal 2007 è in commercio anche in Italia il primo farmaco approvato dall EMEA (European Agency for the Evaluation of the Medicinal Products). Si tratta del cerotto al testosterone, unica terapia approvata per donne con menopausa chirurgica che soffrano di una significativa caduta del desiderio sessuale che provochi loro un grave distress. Il cerotto contiene testosterone bioidentico e bioequivalente che viene ceduto per via transdermica garantendo livelli plasmatici costanti, analogamente a quanto avviene nella donna le cui ovaie funzionino regolarmente. La quantità ceduta quotidianamente è di 300 mcg nelle 24 ore: questo consente di ripristinare i livelli plasmatici fisiologici. Il cerotto restituisce quindi alla donna in menopausa chirurgica il testosterone perduto, nella forma biochimica e nella quantità fisiologiche. Il cerotto, viene applicato continuativamente due volte la settimana sulla cute dell addome. È necessario pazientare 4-8 settimane di terapia per apprezzare i suoi effetti. Questo è dovuto al fatto che la donna in menopausa chirurgica ha anche una parallela riduzione dei recettori ormonali per il testosterone, di cui deve essere stimolata la produzione. In questo periodo di terapia farmacologica è saggio che la donna e la coppia affrontino gli altri aspetti del desiderio che possono essere andati in crisi a causa della menopausa chirurgica, o indipendentemente da questa. Dopo tre-sei mesi la donna può notare un aumento del 56% del desiderio sessuale, del 74% di attività sessuali soddisfacenti, e una riduzione del 40% dello stress personale prima causato dalla caduta del desiderio. Oltre alla rinascita del desiderio la donna può apprezzare anche un miglioramento della risposta fisica globale: migliorano infatti in modo significativo anche l eccitazione mentale e fisica, la capacità e l intensità dell orgasmo; si riduce l ansia e migliora il senso di femminilità (18). Molte donne riferiscono anche un aumento dell energia vitale, dell assertività, della voglia di vivere, della lucidità mentale e della memoria. Altri studi indicano un effetto benefico del testosterone sull osso e sulla muscolatura, mentre studi preliminari indicano un positivo effetto neurotrofico mediato dalle neurotrofine La terapia con il cerotto al testosterone può essere continuata finché la donna desideri avere una sessualità e una vitalità migliori. Controindicazioni ed effetti collaterali Le controindicazioni restano le stesse della terapia estroprogestinica: tumori ormonodipendenti, aumentato rischio trombotico, epatiti acute e croniche. Acne, ipertricosi ed irsutismo, alopecia sono comparsi negli studi clinici nella stessa percentuale del placebo. Tuttavia, come nota pratica, nelle donne italiane di basso peso può essere indicato iniziare con mezzo cerotto due volte la settimana, per evitare segni di iperandrogenismo. In positivo, gli studi controllati non hanno evidenziato alcuna modificazione di altri parametri essenziali quali il livello del colesterolo, dei trigliceridi e della glicemia e la pressione arteriosa (19). Quanto alla menopausa spontanea, studi preliminari indicano come il cerotto al testosterone possa essere prezioso

7 ANDROLOGIA E MEDICINA DELLA SESSUALITÀ 7 anche nelle donne con menopausa spontanea che soffrano di HSDD. Si tratta per ora di una prescrizione offlabel, fuori dell indicazione ufficiale, che deve essere accuratamente valutata dal medico. Conclusioni Nell ambito delle diverse opzioni terapeutiche per migliorare anche la vita sessuale dopo la menopausa, spontanea o chirurgica, va oggi incluso il cerotto al testosterone. Questo prodotto può migliorare la componente biologica della perdita di desiderio sessuale dopo menopausa chirurgica in quanto utile a ripristinare i livelli fisiologici dell ormone principe della sessualità, anche femminile. La terapia con testosterone va integrata con terapia estrogenica sostitutiva, se la donna ha subito anche l asportazione dell utero, oltre alle ovaie; andrà integrata con estrogeni e progesterone naturale o progestinici, se l utero è stato conservato. Indicazioni e possibili controindicazioni, eventualmente sopravvenute, vanno accuratamente monitorate dal medico, almeno annualmente, come per le altre terapie ormonali sostitutive. Alessandra Graziottin 1 Audrey Serafini 2 1 H. San Raffaele Resnati, Milano 2 H. San Raffaele, Milano Bibliografia 1. Burger HG. Androgen production in women. Fertil Steril. 2002; 77 Suppl 4: S Lobo T. Treatment of menopausal women. Boston Lippincott, Graziottin A. Effect of premature menopause on sexuality Women s Health, 2007; 3 (4): (disponibile su 4. Alexander JL, Dennerstein L, Burger H, Graziottin A. Testosterone and libido in surgically and naturally menopausal women. Womens Health, 2006; 2 (3): (disponibile su 5. Graziottin A. Prevalence and evaluation of sexual health problems - HSDD in Europe. The Journal of Sexual Medicine 2007; 4 (Suppl. 3): Hubayter Z, Simon JA. Testosterone therapy for sexual dysfunction in postmenopausal women. Climacteric Jun; 11(3): Bachmann G. Menopause and Female Sexuality. J.Women s Health and Gender-based medicine. 2000; 9 (S1-S6) 8. Bachmann G. Bancroft J. Braunstein G et al. Female Androgen Insufficiency: the Princeton Consensus Statement on Definition, Classification and Assessment. Fert. Ster. 77: Hayes RD, Dennerstein L, Bennett CM et al. Relationship between hypoactive XXIV Congresso di Medicina della Riproduzione Congresso Congiunto SIAMS-SIFR Simposio SIM Febbraio 26-28, 2009 Abano Terme (PD) th World Congress on Human Reproduction March 5-8, 2009 Venice, Italy 9 th International Congress of Andrology March 7-10, 2009 Barcelona, Spain International Congress of Andrology March 11-13, 2009 Rome, Italy XX North American Testis Workshop Testicular Function: Levels of Regulation April 1-4, 2009 Philadelphia, PA, USA 11 th European Congress Congressi 2009 sexual desire disorder and aging Fertil Steril Jan; 87 (1): Kingsberg S. Testosterone treatment for hypoactive sexual desire disorder in postmenopausal women. J Sex Med Mar; 4 Suppl 3: Basson R, Berman J, Burnett A et al. Report of the international consensus development conference on female sexual dysfunction: Definitions and classifications. J Urol. 2000; 163: Shifren JL. Androgen deficiency in the oophorectomized woman. Fertil Steril. 2002; 77 (Suppl 4: S Davis SR. When to suspect androgen deficiency other than at menopause. Fertil Steril. 2002; 77 (Suppl 4): S Mazer NA, Leiblum SR, Rosen RC. The brief index of sexual functioning for women (BISF-W) a new scoring algorithm and comparison of normative and surgically menopausal populations. Menopause. 2000; 7(5): Graziottin A, Basson R. Sexual dysfunction in women with premature menopause. Menopause. 2004; 11(6 Pt 2): Graziottin A. Leiblum S.R. Biological and Psychosocial Etiology of Female Sexual Dysfunction During the Menopausal Transition. The Journal of Sexual Medicine Sep; 2 (Suppl 3): Woods NF, Mitchell ES. Symptoms during the menopause: prevalence, severity, trajectory, and significance in women s lives. Am J Med. 2005; 118 (Suppl 12B): Buster JE, Kingsberg SA, Aguirre O et al. Testosterone patch for low sexual desire in surgically menopausal women: A randomized trial. Obstet Gynecol. 2005; 105(5): Simon JA, Braunstein G, Nachtigall L et al. Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sexual desire disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(9): of Endocrinology April 25-29, 2009 Istanbul, Turkey 3 rd IVI International Congress May 14-16, 2009 Madrid, Spain 33 Congresso Nazionale SIE Maggio 27-30, 2009 Sorrento 1 Congresso Unificato delle Società Italiane di Medicina della Riproduzione Maggio 28-30, 2009 Riccione 19 th WAS World Congress for Sexual Health June 21-25, 2009 Göteborg, Sweden 2 nd European Congress on the Aging Male Settembre 3-5, 2009 Budapest, Hungary www2.kenes.com/aging/pages/home Third Asia-Pacific Forum on Andrology October 10-13, 2009

8 8 n. 6 - Ottobre 2008 Notizie Effetto antagonistico del testosterone e del distruttore endocrino mono-(2-ethylhyexyl) ftalato sulla trascrizione dell INSL3 in cellule di Leydig Antagonistic effect of testosterone and the endocrine disruptor mono-(2-ethylhyexyl) phatlate on INSL3 transcription in Leydig cells Lague E et al., Endocrinology 2008; 149: L ormone peptidico Insulin-like factor 3 (INSL3) è prodotto dalle cellule di Leydig durante lo sviluppo fetale ed è necessario per la discesa del testicolo dalla posizione intra-addominale a quella scrotale grazie ad un azione sul gubernaculum. A conferma di questo ruolo, topi knockout per il gene INSL3 o per il suo recettore RXFP2 sono criptorchidi e sono state descritte diverse mutazioni di questi geni associate al criptorchidismo anche nell uomo. INSL3 è prodotto anche dalle cellule di Leydig adulte, ma il suo ruolo non è ben chiaro, anche se è stato ipotizzato un ruolo paracrino antiapoptotico sulle cellule germinali. Inoltre INSL3 sembra avere anche ruoli sistemici su altri tessuti e organi nell adulto, come dimostrato recentemente circa la sua azione sul metabolismo osseo. Pertanto INSL3, oltre ad essere un marcatore di funzionalità delle cellule di Leydig, potrebbe avere ruoli analoghi o di cooperazione con l altro ormone maschile di origine Leydigiana, il testosterone. In questo studio gli Autori, utilizzando linee cellulari e colture primarie di cellule di Leydig di topo e di ratto, dimostrano che il testosterone aumenta l espressione dell INSL3 agendo sul suo promotore. Quest azione necessita della presenza del recettore per gli androgeni (AR) e si espleta grazie alla presenza di androgen-responsive elements presenti sul promotore dell INSL3. Inoltre, poiché è noto che gli ftalati (contaminanti ambientali molto diffusi delle plastiche) agiscono sulle cellule di Leydig e possono determinare malformazioni congenite quali il criptorchidismo, gli Autori hanno analizzato l effetto di queste sostanze sulla produzione di INSl3, dimostrando che queste antagonizzano l effetto del testosterone AR-mediato sulla espressione di INSL3. Questi dati dimostrano in vitro l interconnessione tra testosterone e INSL3 nelle cellule di Leydig suggerendo effetti autocrini, paracrini ed endocrini che possono avere ripercussioni cliniche importanti anche se per il momento ancora sconosciute. L INSL3, infatti, sta emergendo come un marcatore precoce di funzionalità delle cellule di Leydig, al pari o addirittura più precoce del testosterone, in diverse situazioni cliniche caratterizzate da danno testicolare. Sebbene le azioni sistemiche di INSL3 nell adulto, a parte il ruolo sugli osteoblasti, non siano ancora chiarite, la dimostrazione che la produzione di INSL3 sia almeno in parte regolata dal testosterone e che gli ftalati interferiscano con questo meccanismo potrebbe aprire nuovi scenari clinici. Alberto Ferlin L aumentata funzionalità dei linfociti T regolatori CD4 + CD25 high FoxP3 + nel sangue periferico dei pazienti con il cancro della prostata Enhanced functionality of CD4 + CD25 high FoxP3 + regulatory T cells in the peripheral blood of patients with prostate cancer Yokokawa J., Cereda V Remando C., Gulley GL., Arlen PM., Schlom J., Tsang KY. Clin Cancer Res Feb 15; 14(4): Il cancro della prostata (PCa) è la terza causa di morte per tumore tra la popolazione maschile europea. Il trattamento di questa patologia include la prostatectomia radicale o la terapia radiante per le forme localizzate, sfortunatamente circa il 30% dei pazienti ha una recrudescenza della malattia dopo queste terapie locali. La chemioterapia e la terapia anti-androgenica migliorano la sopravvivenza e riducono i sintomi nei pazienti con metastasi, ma al momento non ci sono efficaci strategie terapeutiche per i pazienti con il PCa nello stadio avanzato. Questa mancanza ha stimolato la ricerca di nuove modalità di trattamento, infatti, nel corso degli ultimi anni c è stata una grande spinta allo sviluppo dell immunoterapia, il cui scopo è quello di stimolare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali utilizzando immunoglobuline dirette contro antigeni espressi dalle cellule neoplastiche, oppure potenziando l azione dei linfociti T citotossici. Alcune di queste terapie nei trials clinici si sono dimostrate promettenti, specialmente nei pazienti con patologie più aggressive, la limitazione del loro utilizzo è dovuta alla possibilità di comparsa di vari meccanismi di evasione messi in atto dalle cellule tumorali stesse. Sicuramente sono necessari miglioramenti degli attuali protocolli terapeutici, che probabilmente dovrebbero includere in associazione alla terapia immunologica anche chemioterapia, radioterapia o terapia anti-androgenica. Comunque, un perfezionamento della terapia immunologica verrà da un miglioramento della conoscenze dei meccanismi che regolano la reazioni immunitarie verso le cellule tumorali. In questo contesto si pone l articolo di Yokokawa et al. pubblicato su Clin. Cancer Res. in cui è stato studiato il funzionamento di una classe di linfociti regolatori CD4 + (Treg) nel controllo della risposta immunitaria durante le varie fasi di progressione del PCa. Nello studio sono stati arruolati: un gruppo di pazienti affetti dal Ca della prostata localizzato, un gruppo con tumore recidivante progressivo e un gruppo di soggetti con metastasi. Per controllo è stato utilizzato un gruppo di donatori sani. La prima valutazione eseguita nei quattro gruppi è stata la misurazione dei livelli di linfociti Treg CD4 + CD25 high FoxP3 + nel sangue periferico che non ha evidenziato alcuna differenza, però la percentuale di soggetti che aveva un elevato livello di linfociti CD4 + CD25 high FoxP3 + nel gruppo dei pazienti con tumore metastatico (5 su 24) era maggiore rispetto ai controlli sani (0 su 25), mentre la percentuale di linfociti T CD4 + era uguale in tutti e quattro i gruppi. Attualmente non si conosce la causa dell aumento di questa classe di linfociti in corso di patologie neoplastiche, poiché queste cellule sopprimono la risposta immunitaria è stato ipotizzato, e alcuni studi lo confermerebbero, che il loro aumento sia indotto dalle cellule tumorali stesse per contrastare la risposta dell organismo tramite la produzione di fattori specifici. Dai dati presentati in questo lavoro si potrebbe concludere che nel PCa l incremento dei livelli di linfociti Treg sia in parte correlata alla aggressività del tumore. Inoltre, nel presente studio è stata analizzata la funzione di questi linfociti, misurando la loro abilità nel sopprimere la proliferazione di linfociti CD4 + CD25 - autologhi dopo stimola-

9 ANDROLOGIA E MEDICINA DELLA SESSUALITÀ 9 zione con anticorpi anti-cd3. L attività dei linfociti Treg è significativamente più elevata nei tre gruppi di pazienti rispetto ai donatori sani; tra i malati è più alta nei pazienti conpca localizzato o metastatico rispetto a quelli con PCa recidivante progressivo. Il motivo per cui c è questa differenza tra i vari stadi della neoplasia non è ancora chiara, ma potrebbe essere parzialmente legata alla produzione di prostaglandina (PG) E 2 da parte delle cellule tumorali. Infatti, molti studi hanno riportato che COX-2 è iper-espresso in molte cellule neoplastiche, poiché questo enzima converte l acido arachidonico in PGH 2 che poi viene metabolizzata e convertita in altre prostaglandine tra cui la PGE 2, gli autori sono andati ad analizzare i livelli di PGE 2 nel sangue dei soggetti in esame ed hanno trovato che nei pazienti con PCa localizzato i livelli di questa prostaglandina erano più elevati che negli altri gruppi, inoltre c era una correlazione diretta tra i livelli di PGE 2 e attività soppressiva dei linfociti Treg in questo gruppo di pazienti, facendo ipotizzare un coinvolgimento della PGE 2 nell attività soppressiva dei linfociti CD4 + CD25 high FoxP3 +. Sono in corso ulteriori studi su un gruppo più ampio di soggetti per confermare questa correlazione anche negli altri gruppi. Gli autori hanno inoltre analizzato l effetto della PGE 2 sulla funzione dei linfociti CD4 + CD25 high FoxP3 + e hanno visto che il trattamento dei linfociti CD4 + CD25 high FoxP3 + con PGE 2 aumenta la loro capacità di sopprimere la proliferazione linfocitaria nei soggetti sani, nei pazienti con PCA localizzato e recidivante progressivo, ma non in quelli con metastasi. Complessivamente questi dati suggeriscono che l elevata capacità soppressiva dei linfociti Treg trovata nei pazienti con PCa localizzato potrebbe essere causata dagli alti livelli di PGE 2 prodotta dal tumore e presente nel siero dei pazienti, mentre l attività dei linfociti Treg negli altri stadi della malattia potrebbe dipendere da altri fattori oltre che dalla PGE 2. Ulteriori studi saranno necessari per valutare ciò. I risultati di questo studio potrebbero aiutare all individuazione di nuove strategie immunoterapiche che coinvolgano i linfociti Treg. Inoltre, la misurazione dell attività di questi linfociti potrebbe essere un utile parametro per il monitoraggio del paziente prima e dopo la vaccinazione. Infatti, c è uno studio che dimostra un aumento di linfociti Treg nei topi vaccinati, che suggerisce come la combinazione della vaccinazione con la deplezione di questa classe di linfociti potrebbe essere una ulteriore strategia per migliorare gli effetti della immunoterapia nel trattamento del tumore della prostata. Eleonora Carosa Mutazione attivante di GPR54 (recettore accoppiato ad una proteina G) in una paziente con pubertà precoce centrale A GPR54 - activating mutation in a patient with central precocious puberty Teles MG., Bianco SD., Brito VN., Trarbach EB., Kuohung W., Xu S., Seminara SB., Mendonca BB., Kaiser UB., Latronico AC. N. Engl. J. Med. 2008; 358(7): Le mutazioni puntiformi inattivanti e le delezioni di GPR54 sono state identificate in pazienti con isolato e sporadico ipogonadismo ipogonadotropo. Anche i topi con knock-out del gene che codifica per la GPR54 presentano una alterazione della maturazione sessuale. Partendo dall ipotesi che, al contrario, una mutazione attivante di GPR54 possa indurre una attivazione precoce dei neuroni GnRH secernenti e che tale mutazione possa essere alla base di alcuni casi di pubertà precoce centrale, gli autori hanno analizzato e sequenziato il gene GPR54 di una bambina di 8 anni con anticipo puberale confrontandolo con quello di altri di 53 bambini con pubertà precoce centrale e di 150 adulti di controllo. Gli autori hanno evidenziato una mutazione in eterozigosi di GPR54 nell esone 5, a livello del nucleotide con una sostituzione di una guanina con una citosina, risultante in una sostituzione di una arginina con una prolina al codone 386 (Arg386Pro) nella regione carbossi-terminale del recettore. Lo studio in vitro della funzionalità ed attività del recettore mutato, confrontato con il wild-type, ha evidenziato una riduzione del grado di sensibilizzazione del recettore mutato e tale meccanismo, secondo gli autori, potrebbe essere alla base della pubertà precoce centrale in quanto in grado di rendere maggiormente sensibili i pulse di GnRH allo stimolo della kisspeptina. L evidenza di tale possibile meccanismo è debole se si considera che la diagnosi di pubertà precoce nella bambina portatrice della mutazione non è supportata da evidenze cliniche (LH ed FSH come da prepubere o borderline, lievi segni clinici di anticipo puberale, un età quasi sovrapponibile a quella di comparsa dei primi segni di sviluppo puberale, l adozione genitoriale nota causa di anticipo puberale). Pertanto, l associazione di mutazione attivante di GPR54 con pubertà precoce centrale necessita di ulteriori conferme prima di considerarla a tutti gli effetti una delle possibili cause di attivazione precoce della secrezione pulsatile di GnRH a livello ipotalamico. Vincenzo Rochira L impronta sessuale nel cervello dei primati si è conservata durante l evoluzione An evolutionarily conserved sexual signature in the primate brain B. Reinius, P. Saetre, JA. Leonard, R. Blekhman, R. Merino-Martinez, Y. Gilad, E. Jazin PLoS Genetic 4(6):e Doi: /journal.pgen (2008) È noto che molti primati presentano caratteristiche dimorfiche non solamente nel fenotipo (dimensioni corporee, colore e caratteristiche del pelo, parametri scheletrici) e nel comportamento riproduttivo, ma anche nei comportamenti non riproduttivi (fra questi ultimi, ad esempio, le abilità cognitive e i comportamenti di dominanza e aggressività). È dimostrato inoltre che anche il peso e le dimensioni del cervello (in modo particolare in alcune aree), il contenuto in materia grigia e bianca, come pure le modalità di secrezione di neuro-ormoni e neurotrasmettitori sono differenti nei due sessi. Ciò che è ancora oggetto di intenso dibattito fra i neuroscienziati è il rapporto di importanza tra genetica e pressione ambientale nel forgiare le differenze morfo-comportamentali di genere. Nel tentativo di chiarire se esistano e quali siano le basi biologiche che determinano il dimorfismo sessuale del cervello e soprattutto se questo sia applicabile anche agli esseri umani, gli autori di questo articolo (apparso su una rivista e-only ad accesso gratuito) hanno utilizzato un approccio di tipo evoluzionistico che si basa sul seguente razionale: se le differenze di espressione genica fra maschi e femmine sono importanti dal punto di vista funzionale, esse devono essersi mantenute durante l evoluzione. Nello studio, quindi, sono state prese in considerazione

10 10 n. 6 - Ottobre 2008 due categorie di primati con livelli di dimorfismo differenti: fra i primati del vecchio mondo, a spiccato dimorfismo morfo-funzionale, sono stati scelti i macachi (Macaca fascicularis), mentre fra le scimmie americane, che invece sono sessualmente monomorfiche, la marmosetta (Callithrix jacchus). Fra le aree cerebrali che presentano un dimorfismo fisiologico è stata scelta la corteccia occipitale in quanto coinvolta nelle funzioni comportamentali superiori. I campioni di corteccia umana, di macaco e di marmosetta provenienti da maschi e femmine sono stati ibridati mediante la tecnica di microarray con cdna umano contenente una batteria di più di geni. I livelli di espressione sono stati quindi paragonati con un disegno sperimentale in grado di restringere la valutazione alle differenze intra-specie. Grazie a questa tecnica sono state identificate parecchie centinaia di geni la cui espressione è nettamente dimorfica in corteccia umana e di macaco; al contrario, l espressione dimorfica in marmosetta riguardava meno di 10 geni. Esperimenti successivi hanno poi permesso di identificare circa un ottantina di geni, principalmente coinvolti nel metabolismo cellulare, nella biosintesi delle poliammine e nei processi di ubiquitinazione, il cui profilo di espressione dimorfica andava nella stessa direzione nell uomo e macaco. Per alcuni di tali geni, i risultati dei microarray sono stati successivamente confermati mediante RT-PCR quantitativa. Dal momento che il diverso ambiente ormonale ha una grande influenza sulle differenze sessuali del cervello, gli autori hanno quindi valutato la presenza in tali geni di siti di legame per il recettore estrogenico alfa (ERE) o per il recettore androgenico (ARE), identificando sul 56% di essi per lo meno un ERE e sul 66% per lo meno in ARE. E interessante inoltre sottolineare che la maggior parte dei geni ad espressione dimorfica conservata tra uomo e macaco sono presenti a livelli maggiori in corteccia rispetto ai tessuti riproduttivi, suggerendo che il dimorfismo non sia solo un riflesso del loro significato funzionale nelle gonadi, ma che rappresenti un importante caratteristica del cervello stesso. Nonostante sia ancora prematuro trarre delle conclusioni generali sulla base dei risultati ottenuti, ed ulteriori studi siano necessari per identificare il reale ruolo biologico dei geni identificati nei processi di sviluppo dimorfico cerebrale, i risultati di questa serie di studi indicano nel loro complesso che l impronta genica importante per determinare il dimorfismo cerebrale è ben conservata lungo la scala evolutiva, per lo meno fra i primati. Questi studi aprono inoltre interessanti prospettive per la migliore comprensione delle basi biologiche sia dei comportamenti di genere, sia della differente prevalenza delle malattie psichiatriche, sia della differente risposta alle terapie fra donne e uomini. Paola Negri-Cesi Feedback tra il recettore androgenico e la proteina legante NEDD4, PMEPA1, in cellule tumorali prostatiche A feedback loop between the androgen receptor and a NEDD4 binding protein, PMEPA1 in prostate cancer cells. J Biol Chem 2008 Aug 14. [Epub ahead of print] Li H, Xu LL, Masuda K, Raymundo E, McLeod DG, Dobi A, Srivastava S Numerosi studi hanno indicato come la deregolazione della cascata di eventi mediata dall attivazione del recettore androgenico (AR) possa contribuire all induzione e alla progressione del tumore prostatico. In particolare, alterazioni nell espressione e nell attività di AR, così come il cross-talk funzionale con altri pathway trasduzionali, sono in grado di indurre la progressione del carcinoma prostatico. Un ruolo importante nello sviluppo tumorale è stato anche attribuito ad alterazioni dei fenomeni degradativi di AR regolati da varie proteine come MDM2, una E3 ubiquitina ligasi del tipo RING finger, la cui azione sembrerebbe essere Aktdipendente. Varie evidenze sperimentali hanno indicato che PMEPA1, una proteina di legame alla E3 ubiquitina ligasi NEDD4, abbondantemente espressa nelle cellule epiteliali della prostata, è in grado di inibire la crescita di cellule tumorali prostatiche. Nel recente studio condotto da Li e coll. (Journal of Biological Chemistry, 2008) è stato evidenziato mediante saggi di espressione transiente in cellule tumorali prostatiche LNCaP che PMEPA1 è un gene responsivo agli androgeni in grado di ridurre i livelli proteici di AR e di molecole bersaglio dell azione biologica del recettore come il PSA. A conferma, esperimenti di silenziamento genico di PMEPA1 hanno evidenziato un incremento dei livelli proteici di AR e un aumento delle cellule in fase S del ciclo cellulare. Gli autori hanno ipotizzato che l azione di PMEPA1 sia conseguente ad un aumento della degradazione del recettore mediata da fenomeni di ubiquitinazione e dall attività proteosomica NEDD4-dipendente. Un mutante di PMEPA1 nel motivo PY1/2 incapace di legare NEDD4 ha mostrato, infatti, una ridotta capacità di indurre ubiquitinazione e downregolazione dei livelli proteici di AR. L azione di PMEPA1 sembrerebbe inoltre essere MDM2-indipendente. Infine, l attività di PMEPA1 è risultata selettiva nell indurre la diminuzione dei livelli di AR poichè non è stato evidenziato alcun cambiamento nell espressione di p27, target molecolare del pathway ubiquitina-proteasoma. I dati riportati hanno suggerito come la ridotta espressione di PMEPA1, frequentemente riscontrata in tumori prostatici, potrebbe contribuire ad indurre una maggiore azione biologica di AR. Il pathway di degradazione PMEPA1-AR potrebbe dunque rappresentare un nuovo meccanismo androgeno-dipendente in grado di regolare i livelli di AR e conseguentemente la crescita delle cellule tumorali prostatiche. Marcello Maggiolini Un nuovo promettente approccio non invasivo per l identificazione precoce nel liquido seminale di cellule di carcinoma testicolare in situ Noninvasive Detection of Testicular Carcinoma In Situ in Semen Using OCT3/4 van Casteren NJ, Stoop H, Dohle GR, de Wit R, Oosterhuis JW, Looijenga LHJ. I tumori testicolari a cellule germinali (TGCT) dell adulto (seminomatosi e non-seminomatosi) rappresentano i tumori maligni più comuni negli uomini di età compresa tra i 20 ed i 40 anni. Negli ultimi 20 anni, le innovazioni in campo chemioterapico (soprattutto l introduzione del cisplatino) e radioterapico, associate alle tecniche chirurgiche ne hanno drasticamente migliorato la prognosi e la sopravvivenza e oggi circa il 90% di questi pazienti raggiunge la guarigione. Dato il significativo miglioramento prognostico, il TGCT oggi non viene più considerato una patologia life-threatening e, conseguentemente negli anni l attenzione dedicata alla sua diagnosi precoce è andata progressivamente riducendosi. È comunque

11 ANDROLOGIA E MEDICINA DELLA SESSUALITÀ 11 indubbio che la sopravvivenza a lungo termine espone i soggetti portatori di tali neoplasie in fase conclamata ad un elevato rischio di gravi conseguenze iatrogene, come neoplasie maligne secondarie e complicanze cardiovascolari, neurologiche, renali ed uditive. Il prezzo della guarigione può quindi risultare relativamente elevato e diagnosticare i TGCT in uno stadio molto precoce e ancora responsivo a regimi di trattamento meno aggressivi garantirebbe al paziente un netto miglioramento della qualità di vita. Dalla prima descrizione fornita da Skakkeback nel 1972, il carcinoma in situ (CIS), originato da cellule germinali primordiali o gonociti, è considerato il precursore dei TGCT con tassi di progressione del 50% in 5 anni. La scoperta del CIS non solo ha rivoluzionato le conoscenze della biologia di tali neoplasie ma ha anche offerto una possibilità di prevenzione permettendone la diagnosi in uno stadio preinvasivo, seguita da trattamento radiante a basse dosi potenzialmente risolutivo in tutti i casi. La biopsia testicolare è ancora considerata il gold standard per la diagnosi di CIS ma rappresenta una procedura invasiva la cui sensibilità può risentire negativamente della eterogeneità nella distribuzione istologica del CIS, non sempre identificabile mediante singolo campionamento bioptico. In questo lavoro, van Casteren e collaboratori descrivono un innovativa promettente procedura di citologia esfoliativa potenzialmente utile all identificazione non invasiva di cellule di CIS nell eiaculato. Tali cellule si distribuiscono infatti nel tubulo seminifero in corrispondenza della membrana basale, in rapporto con gli spermatogoni ma possono lasciare il loro sito originario per esfoliare nel lume tubulare. L analisi è stata condotta su 41 soggetti ad alto rischio di CIS per rilievo ecografico di lesione testicolare sospetta (n = 14), pregresso TGCT (n = 14) o microlitiasi testicolare bilaterale (n = 13), utilizzando come marker immunocitochimico specifico di cellule CIS nel liquido seminale il fattore trascrizionale nucleare OCT3/4. In tutti i soggetti con microlitiasi testicolare in cui un CIS era istologicamente dimostrabile dopo biopsia (23% dei casi) si riscontravano cellule OCT3/4-positive nell eiaculato. Tali cellule erano inoltre presenti nel 75% dei soggetti con diagnosi istologica di TGCT. In nessun caso di negatività istologica il test citologico è risultato positivo. A giudizio degli Autori false negatività potrebbero essere legate all atteggiamento localmente infiltrativo di alcuni TGCT con fibrosi reattiva tubulare, che, per occlusione luminare, potrebbe arrestare la esfoliazione/progressione delle cellule di CIS, che istologicamente sono sempre rilevabili a focolai nelle adiacenze del TGCT. Questi incoraggianti risultati, come altri di recente pubblicazione sull argomento, creano nuovo ottimismo sulla possibilità di diagnosi non invasiva di CIS e, se confermati da ulteriori studi condotti su più ampie casistiche, potrebbero influenzare il follow-up a lungo termine delle popolazioni ad alto rischio di TGCT, limitando il ricorso a biopsie spesso non necessarie. Prima che tale metodica possa comunque essere proposta come procedura di screening dovranno essere superati alcuni problemi metodologici insiti nella procedura di immunoistochimica e sarà necessaria un attenta analisi costobeneficio per stabilirne l opportunità di impiego nello screening di massa o limitato esclusivamente a popolazioni ad alto rischio, come infertili, ex-criptorchidi, soggetti con pregresso TGCT o con rilievo ecografico di microlitiasi testicolare. Arcangelo Barbonetti La partecipazione a sport peso-dipendenti è associata ad un maggior utilizzo di steroidi e di comportamenti di controllo del peso corporeo non salutari Participation in weight-related sports is associated with higher use of unhealthful weight-control behaviors and steroid use Vertalino M, Eisenberg ME, Story M, Neumark-Sztainer D L attività fisica durante l adolescenza promuove la salute psico-fisica, migliora i rapporti sociali, riduce i sintomi di ansietà e depressione. Nel caso, però, di sport che enfatizzano il mantenimento del peso corporeo, gli adolescenti sono a rischio di comportamenti non salutari del controllo del peso corporeo. Oltre a ciò, si è evidenziato come gli adolescenti impegnati in sport che prevedono il mantenimento del peso corporeo, tendono ad usare ormoni steroidei. L uso di questi ormoni sembra stia incrementando tra gli adolescenti poiché induce l aumento della forza e della performance muscolare e incrementa la massa magra. Questo studio ha il pregio di essere stato condotto su larga scala tra gli adolescenti sia maschi che femmine, senza limitarsi agli atleti di elite, che praticavano sport in cui il mantenimento di un determinato peso corporeo è fondamentale per una ottima performance sportiva. Le informazioni sono state raccolte tramite dei questionari autosomministrati. Gli autori hanno trovato una associazione positiva e significativa tra la partecipazione a sport che necessitano il mantenimento di un determinato peso corporeo e comportamenti alimentari alterati e l uso di steroidi. Tale associazione è più forte nei maschi che nelle femmine perché, negli adolescenti maschi la percezione del loro sport come fortemente correlato al mantenimento del peso corporeo è più accentuata. I dati del presente studio suggeriscono che gli adolescenti che praticano questi tipi di sport sono più a rischio di sviluppare comportamenti alimentari sbagliati e l uso di steroidi, rispetto agli adolescenti che praticano sport in cui non è previsto un controllo rigido del proprio peso corporeo. I programmi di prevenzione ed educazione alimentare devono essere indirizzati quindi ai giovani che sono coinvolti in sport in cui il mantenimento di un determinato peso corporeo è fondamentale. Questi programmi devono sensibilizzare gli adolescenti circa i rischi per la salute fisica e psichica se si assumono sia steroidi anabolizzanti sia abitudini alimentari errate, e, contemporaneamente dovrebbero enfatizzare l aspetto ludico e il talento nell ambito sportivo più che l aspetto fisico. Anche gli educatori (genitori, allenatori ecc.) devono essere preparati a riconoscere eventuali comportamenti alimentari alterati e cercare di promuovere nell adolescente l accettazione del proprio corpo. Questo articolo ha il pregio di mettere in evidenza come la società può condizionare alcuni comportamenti deleteri per la salute in una età della vita facilmente influenzabile. Sempre più va considerata la possibilità di svelare anche negli adolescenti eventuali alterazioni del comportamento alimentare e dell uso di steroidi. In uno screeening di valutazione andrologica degli adolescenti va valutato anche se praticano uno sport e soprattutto che tipo di sport e, in particolare, nel caso di sport in cui viene esaltato un certo aspetto fisico e/o il mantenimento di un determinato peso corporeo va valutata la presenza di eventuali comportamenti alimentari alterati, nonché l uso di sostanze voluttuarie, come gli steroidi anabolizzanti. Paolo Sgrò

12 12 n. 6 - Ottobre 2008 Le mutazioni di Prokineticin 2 (PROK2) e del suo recettore (PROKR2) nel deficit di GnRH: aspetti di genetica molecolare e clinici Loss-of-function mutations in the genes encoding prokineticin-2 or prokineticin receptor-2 cause autosomal recessive Kallmann syndrome. Abreu AP, Trarbach EB, de Castro M, Costa EM, Versiani B, Baptista MT, Garmes HM, Mendonca BB, Latronico AC.J Clin Endocrinol Metab Aug 5. [Epub ahead of print] Mutations in prokineticin 2 and prokineticin receptor 2genes in human gonadotrophin-releasing hormone deficiency: molecular genetics and clinical spectrum. Cole LW, Sidis Y, Zhang C, Quinton R, Plummer L, Pignatelli D, Hughes VA, Dwyer AA, Raivio T, Hayes FJ, Seminara SB, Huot C, Alos N, Speiser P, Takeshita A, Van Vliet G, Pearce S, Crowley WF Jr, Zhou QY, Pitteloud N.J Clin Endocrinol Metab Sep;93(9): Homozygous mutation in the prokineticin-receptor2 gene (Val274Asp) presenting as reversible Kallmann syndrome and persistent oligozoospermia: case report. Sinisi AA, Asci R, Bellastella G, Maione L, Esposito D, Elefante A, De Bellis A, Bellastella A, Iolascon A. Hum Reprod. 2008;23(10): PROKR2 missense mutations associated with Kallmann syndrome impair receptor signalling-activity. Monnier C, Dodé C, Fabre L, Teixeira L, Labesse G, Pin JP, Hardelin JP, Rondard P. Hum Mol Genet Sep 29. [Epub ahead of print] L ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico (IHH) è un disordine clinico e genetico eterogeneo che generalmente è causato da un difetto della produzione o della secrezione pulsatile di GnRH da parte dei neuroni ipotalamici. Sebbene la maggior parte dei casi sia idiopatico, negli ultimi anni sono state evidenziate alterazioni di nuovi geni il cui ruolo sembra importante nella fisiopatologia dell HH. Ad oggi sono stati identificati come responsabili dell HH numerosi loci: KAL- 1 (Kallmann 1 syndrome sequence), FGFR1 (Fibroblast growth factor receptor 1) e il suo ligando FGF8 (Fibroblast Growth Factor 8), NELF (nasal embryonic LHRH factor), PROK2 (Prokineticin 2), e PROKR2 (Prokineticin receptor 2) responsabili di sindrome di Kallmann (KS) mentre il GNRHR (Gonadotropinreleasing hormone receptor), GPR54 (G protein-coupled receptor 54) e nuovamente l FGFR1 responsabili di HH con normale senso dell olfatto. Tra gli ultimi identificati vi sono PROK2 (Prokineticin 2) e il suo recettore PROKR2 (Prokineticin receptor 2). Il Sistema PROK2/ PROKR2 regola diversi processi biologici e fu inizialmente studiato per il suo coinvolgimento nella contrazione delle cellule muscolari lisce gastrointestinali, nell angiogenesi, nell ematopoiesi e nei ritmi circadiani. L osservazione che in topi knockout per PROK2 o PROKR2 vi erano alterazioni nella morfogenesi dei bulbi olfattori e della maturazione sessuale, ha fatto ipotizzare che fossero candidati dell HH anche nell uomo. Nel 2006 Dodè e coll., ha per primo descritto l associazione di mutazioni di PROK2 e PROKR2 con l HH umano. Negli ultimi mesi sono apparsi in letteratura numerosi sudi che hanno meglio definito la prevalenza delle mutazioni, la bioattività delle proteine mutate in vitro e la relazione genotipo-fenotipo. Abreu e coll. e Cole e coll., hanno studiato rispettivamente 107 e 324 soggetti con HH. Il primo gruppo che ha preso in esame una casistica brasiliana ha riscontrato 3 mutazioni di PROK2, una in eterozigosi e due in omozigosi, e 4 mutazioni di PROKR2 tre in eterozigosi e una in omozigosi. Nella casistica statunitense di Cole e coll., sono state evidenziate 5 mutazioni di PROK2, una in omozigosi e quattro in eterozigosi, e 11 mutazioni in eterozigosi del recettore. Nell insieme queste due casistiche hanno evidenziato una prevalenza dello 1.8% di mutazioni di PROK2 e del 3.4% di PROKR2. Nel lavoro di Cole e coll., è stato inoltre eseguito uno studio funzionale dei peptidi mutati. Tutti i peptidi mutanti di PROK2 (C34Y, R73C, I55X) alterano il signaling del recettore in vitro ad eccezione del mutante I50M che mostra una attività di mobilizzazione del calcio sovrapponibile al peptide normale. Il mutante A24P non è stato invece valutato poiché la mutazione risiede nella regione all interno del peptide segnale. Sei mutanti di PRO- KR2 (Y113H, V115M, R164Q, L173R, W178S e S188L) mostrano una estrema riduzione della loro attività (<40% rispetto al recettore normale) e ridotti livelli di espressione della proteina. Invece i mutanti R85C, R248Q e V331M hanno evidenziato normali livelli di espressione ma attività lievemente ridotta. Infine R357W ha mostrato soltanto una lieve riduzione dell attività nella mobilizzazione dl calcio intracellulare. Nel complesso quindi le mutazioni sembrano alterare il signaling intracellulare. Queste evidenze sono confermate anche dallo studio di Monnier e coll., recentemente accettato per la pubblicazione su Hum. Mol. Genet. i quali cotransfettando il recettore wild-type e il mutante in cellule HEK-293, non hanno evidenziato alcuna riduzione della normale localizzazione del recettore wild-type a livello della membrana cellulare né alcuna interferenza sull attività dello stesso, ecludendo pertanto un effetto dominante negativo delle mutazioni in vivo. Nello studio di Cole e coll., tutti i pazienti portatori di mutazioni di PROK2 presentavano assenza di sviluppo puberale e 6 su 8 anosmia o iposmia. Allo stesso modo i soggetti portatori di mutazioni di PRO- KR2 presentavano anosmia o iposmia nella maggioranza dei casi con assenza di sviluppo puberale e livelli indosabili di LH. In particolare uno dei soggetti di tale gruppo presentava parziale deficit di GnRH, confermato da un volume testicolare di 6-7 ml e parziale sviluppo puberale, con un successivo ripristino della secrezione di gonadotropine dopo un periodo di terapia sostitutiva. La possibilità che tali mutazioni possano determinare una forma di HH reversibile è stata recentemente documentata da un lavoro di Sinisi e coll. In questo studio viene descritto un soggetto con sindrome di Kallmann portatore di nuova mutazione in omozigosi di PROKR2 in posizione 274 con sostituzione della valina con asparagina che determina una nuova variante di sindrome di Kallmann. La madre portatrice della stessa mutazione in eterozigosi presenta normale senso dell olfatto e menarca ritardato. Questo studio conferma l eterogeneità di presentazione clinica dei soggetti con mutazioni di questi geni, simile a quanto osservato per le mutazioni di altri geni come KAL-1, FGFR1, etc. D altra parte l analisi dei pedigree dei probandi affetti portatori di mutazioni, negli studi di Cole e coll., e di Abreu e coll., mostra la presenza nella stessa famiglia di soggetti eterozigoti affetti con fenotipo variabile, dalla sindrome completa, al solo ipogonadismo o alla sola anosmia o addirittura soggetti apparentemente sani. Ad esempio nel lavoro di Cole e coll., viene descritto un grande pedigree con un soggetto affetto da sindrome di

13 ANDROLOGIA E MEDICINA DELLA SESSUALITÀ 13 Kallmann con mutazione V3331M di PROKR2, cinque fratelli portatori della stessa mutazione dei quali un solo soggetto femmina con anosmia quale unico difetto presentato. Nell insieme quindi questi dati confermano l associazione tra mutazioni dei geni PROK2 e PROKR2 nell HH isolato. Rimangono ancora da chiarire i meccanismi con cui la mutazione di un solo allele possa determinare il fenotipo. La possibilità che vi sia in questi casi una ereditarietà oligogenica è stata suggerita dal ricontro di mutazioni eterozigoti di PROKR2 associate a mutazioni di KAL-1 (Dodè e coll., 2006; Canto P., e coll, J Androl 2008) o di FGFR1 con NELF (Pitteloud N., e coll.,. J Clin Invest 2007). Pertanto la possibilità che in soggetti con mutazioni in eterozigosi vi siano alterazioni di geni non ancora conosciuti non va esclusa. Dario Esposito La sopravvivenza delle cellule tumorali è mantenuta dal EGFR indipendentemente dalla sua attività chinasica Survival of cancer cells is maintained by EGFR independent of its kinase activity. Weihua Z, Tsan R, Huang WC, Wu Q, Chiu CH, Fidler IJ, Hung MC. Cancer Cell May;13(5): Il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) è considerato uno dei bersagli più importanti per l attuazione di protocolli terapeutici antitumorali. La sua espressione è spesso associata a proliferazione e sopravvivenza cellulare in molti tumori di origine epiteliale, a fenomeni di metastatizzazione e resistenza alla chemioterapia. L EGFR appartiene alla famiglia dei recettori tirosino-chinasici, i quali in seguito al legame con il ligando dimerizzano, si autofosforilano ed innescano una cascata di segnali intracellulari come l attivazione dei pathway trasduzionali PI3K/AKT, MAPK, Jak/Stat, e PKC. Il livello di espressione di EGFR nei tessuti tumorali è correlata alla prognosi, ma non alla risposta alla terapia con inibitori selettivi tirosino-chinasici per EGFR, suggerendo come oltre all attività chinasica l EGFR può indurre la progressione tumorale attraverso il coinvolgimento di altri meccanismi molecolari. In tale ambito di studio Weihua et coll. hanno recentemente individuato una nuova funzione biologica regolata dall EGFR (Cancer Cell, 2008). Utilizzando modelli cellulari di carcinoma prostatico e mammario gli Autori hanno dimostrato che l EG- FR è in grado di facilitare il trasporto di glucosio nelle cellule attraverso l associazione e la stabilizzazione di un cotrasportatore sodio/glucosio (SGLT1). Questa azione dell EGFR contribuirebbe a regolare i livelli intracellulari di glucosio nelle cellule tumorali e potrebbe conseguentemente fornire un aumentata capacità di sopravvivenza cellulare anche in presenza di agenti chemioterapici ed inibitori tirosino-chinasici. La captazione di glucosio ed un livello adeguato di ATP intracellulare sono necessari per proteggere le cellule da fenomeni di apoptosi, necrosi e autofagocitosi. La presenza di SGLTI permetterebbe alle cellule di captare quantità sufficienti di glucosio per generare ATP tramite la glicolisi e prevenire o ritardare dunque i meccanismi di morte cellulare. Gli Autori hanno dunque evidenziato che tale attività regolata dall EGFR è indipendente dall attività chinasica del recettore e potrebbe contribuire a conferire una aumentata capacità di sopravvivenza cellulare anche in presenza di agenti chemioterapici ed inibitori tirosino-chinasici. Marcello Maggiolini Effetti del trattamento con testosterone orale sulla perfusione miocardica e la funzione vascolare in pazienti con malattia coronaria e bassi livelli plasmatici di testosterone Effects of oral testosterone treatment on myocardial perfusion and vascular function in men with low plasma testosterone and coronary heart disease Webb CM, et al. Am J Cardiol 2008; 101: Diversi studi cross-sezionali hanno mostrato una correlazione inversa tra la severità della malattia coronarica ed i livelli circolanti di testosterone. Inoltre è già stato chiarito che il trattamento con testosterone è in grado di migliorare il flusso coronarico e l ischemia miocardia in pazienti affetti da malattia coronaria. Il presente studio ha valutato l impatto della terapia orale prolungata (otto settimane) con testosterone undecanoato (80 mg, due somministrazioni al giorno) sulla perfusione miocardica e la funzione endoteliale in pazienti ipogonadici con malattia coronarica. Per valutare la perfusione miocardia i pazienti sono stati studiati con risonanza magnetica nucleare cardiaca in condizioni di riposo e dopo stress indotto con adenosina. Il dato interessante e originale emerso da questo studio è che il trattamento con testosterone ha significamene migliorato l indice di perfusione relativo ai segmenti di miocardio irrorati da coronaria integra, priva di ostruzioni ateromasiche significative. Al contrario, la perfusione delle aree di miocardio irrorate da una coronaria ostruita non è risultata significativamente modificata dopo trattamento. Si tratta del primo studio dettagliato degli effetti della terapia con androgeni sull irrorazione di specifici segmenti cardiaci, in relazione alla posizione e al grado della placca aterosclerotica. Peraltro i pazienti trattati con testosterone hanno mostrato valori di frazione di eiezione ventricolare sinistra significativamente più elevati rispetto al gruppo di controllo, mostrando come gli effetti positivi mostrati a livello della perfusione miocardia si traducano di fatto in un miglioramento funzionale del miocardio. Dei 28 pazienti arruolati nello studio, 17 hanno sono stati sottoposti allo studio dettagliato della funzione endoteliale. Il trattamento con testosterone ha significamene ridotto l augmentation index (un indice molto sensibile di rigidità vasale) dell arteria radiale e dell aorta in condizioni basali, mentre lo stesso effetto non è stato osservato sotto test al salbutamolo. Tali risultati suggeriscono che il testosterone è in grado di ridurre la rigidità arteriosa basale, ma non ha effetto sulla reattività vasale dipendente dall endotelio. Peraltro il trattamento con testosterone ha ridotto i livelli di colesterolo LDL ed apolipoproteina-a1, migliorando i livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo. In conclusione questo studio conferma che il trattamento prolungato con testosterone nei pazienti ipogonadici è in grado di migliorare la perfusione e la forza di contrazione miocardia, nonché di ridurre la rigidità vascolare basale nei distretti centrali e periferici, e costituisce un ulteriore prova del ruolo protettivo degli androgeni, in concentrazioni fisiologiche, sul sistema cardiovascolare. Massimiliano Caprio

14 250 mg/ml soluzione iniettabile G03BA03 testosterone undecanoato

15 *) A causa del ridotto campione di studi, la frequenza di ciascun effetto indesiderato osservato con una relazione causale suggerita rientra come minimo nella categoria comune (>1/100). **) I dati relativi al rischio di tumore alla prostata associato alla terapia testosteronica non consentono di trarre conclusioni certe.

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