dall'aumentata fragilità ossea, che si manifestano con maggiore frequenza rispetto alla forma recessiva, ed alterazioni neurologiche.

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1 Osteopetrosi. Per ostopetrosi si intende una patologia ereditaria a carico del tessuto osseo che viene comunemente inclusa nelle osteopatie congenite sclerosanti iperostosanti e dismodellanti, caratterizzate da un aumento del tessuto osseo a spese degli spazi midollari, associate ad un aumento dei sali minerali ed a cui corrisponde sul piano radiologico un aumento della densità dell'immagine ossea. Si tratta di una malattia caratterizzata da osteosclerosi, fragilità ossea ed anemia. Alla base della condizione morbosa sta un mancato riassorbimento della spongiosa primaria mentre l'accrescimento della cartilagine proliferativa e la maturazione ossea sono normali. La frequenza di tale patologia non è ben nota mentre gravità ed evoluzione differiscono a seconda dell'epoca di insorgenza. Entrambi i sessi sono colpiti, con una netta prevalenza per quello maschile. Anche se non esclusiva, la malattia è tipica dell'età pediatrica. L'etiologia è incerta: sono state proposte numerose teorie tra le quali si possono ricordare: - teoria carenziale come nel caso di un'avitaminosi multipla; - teoria endocrina o neuroendocrina; - teoria biochimica o di eccesso di fosforo nel sangue; - teoria disontogenetica. Fino ad ora però nessuna delle suddette ipotesi causali è stata universalmente accettata. Attualmente si ritiene che esistano due modalità di trasmissione: - recessiva: allo stato omozigote si ha osteosclerosi intensa con grave anemia e metaplasia mieloide (forma congenita maligna); - dominante: allo stato eterozigote si ha sclerosi intensa senza sindrome anemica (forma tarda benigna). Anche la patogenesi ha dato adito a svariate ipotesi: - parziale o totale inibizione del riassorbimento osseo; - ruolo della calcitonina e delle cellule parafollicolari della tiroide; - alterazione del metabolismo del calcio con aumento del suo assorbimento a livello intestinale; - impossibilità alla formazione di tessuto osseo. L'unico dato certo è che l'osso di nuova formazione non si integra normalmente in un tessuto osseo in cui non sono ancora state riassorbite le strutture primitive, e si sovraccarica così di sali di calcio, sopprattutto laddove il ritmo di accrescimento è più intenso, e cioè a livello delle metafisi e dei nuclei epifisari. Qudro clinico: - forma recessiva: compromissione dello stato generale; accrescimento anomalo dello scheletro con cranio grande, torace stretto e deformità degli arti; alterazioni neurologiche come conseguenza delle alterazioni ossee (es. lesioni del nervo ottico); aumentata fragilità con fratture, in genere poco dolorose e talvolta misconosciute. - forma dominante: ha decorso benigno e talvolta asintomatico con fratture determinate

2 dall'aumentata fragilità ossea, che si manifestano con maggiore frequenza rispetto alla forma recessiva, ed alterazioni neurologiche. Il quadro radiologico è caratterizzato da quattro reperti fondamentali: osteosclerosi; alterazioni pseudo-rachitiche; difetto del modellamento diafisario; segno dell'osso nell'osso (inserto osseo). La diagnosi è prevalentemente radiologica. La prognosi quoad vitam è infausta nelle forme maligne per il grave danno a carico degli organi emopoietici, che abitualmente conduce a morte nei primi due anni di vita, mentre è favorevole per le forme tardive, la cui sopravvivenza è praticamente normale. La terapia è esclusivamente sintomatica. Osteoporosi. Si tratta di una patologia ad etiologia incerta caratterizzata da una rarefazione del tessuto osseo con una normale struttura dell'osso presente, alla quale sono state attribuite differenti fattori causali, che permettono di distinguere tra differenti forme di osteoporosi, come illustrato nello schema seguente. Circa il 95% dei pazienti soffre di osteoporosi postmenopausale, mentre nel restante 5% l'osteoporosi è dovuta ad altre cause. - Osteoporosi idiopatica - Osteoporosi infantile e giovanile - Osteoporosi premenopausale - Osteoporosi postmenopausale - Osteoporosi senile - Osteoporosi secondaria a malattie di interesse internistico, per esempio malattie epatobiliari, iperparatiroidismo primitivo, malattie reumatiche, malattie polmonari croniche - Osteoporosi di origine endocrina:br> 1- deficit ormonale, per esempio ormoni sessuali 2- eccesso di ormoni, per esempio nell'ipercortisolismo e nell' ipertroidismo - Osteoporosi nel quadro di osteopatie complesse: 1- cause intestinali: malassorbimento, maldigestione 2- forme particolari di osteopatia renale 3- malattie neoplastiche, per esempio mieloproliferative e linfoproliferative, nonchè malattie sistemiche maligne, come plasmocitoma e mastocitosi 4- malattie infiammatorie - Osteoporosi nel quadro di malattie ereditarie del tessuto connettivo, per esempio osteogenesi imperfetta - Riduzione del carico statico, per esempio immobilità, assenza di gravità

3 Oltre alla perdita di ormoni sessuali, esistono altri fattori associati a rischio più elevato di osteoporosi e presenti nello stesso soggetto che andrà incontro in seguito alla malattia. Tali fattori, che possono essere comunque prevenuti, sono rappresentati da una dieta povera di calcio o ricca di fosfati, dall'uso/abuso di sostanze alcoliche, dal fumo di sigaretta e dalla scarsa attività fisica. Alla rarefazione del tessuto osseo seguono caratteristiche alterazioni anatomopatologiche: allargamento dei canali vascolari con ridotto numero ed ampiezza di trabecole; aumento del numero di osteoni incompleti; aumento del numero di lacune osteocitarie disabitate; aumento della superficie di riassorbimento. Quando tali lesioni superano un punto critico l'osso può non resistere alle normali sollecitazioni meccaniche e può subire una frattura. A questo punto l'osteoporosi diventa un problema clinico manifesto. La presentazione clinica dellla malattia dipende dalla sede di frattura: nella maggior parte dei casi si ha un interessamento del collo femorale (con una frequenza di 1 donna su 3 e di 1 uomo su 7 con età superiore ai 70 anni) e/o un interessamento vertebrale, soprattutto a livello dorsale basso o a livello lombare. La malattia colpisce più frequentemente una donna che ha passato da qualche anno la menopausa. L' iter diagnostico da seguire viene illustrato successivamente. FATTORI DI RISCHIO anamnesi familiare positiva corporatura snella menopausa precoce alcool fumo di sigaretta dieta povera di calcio scarsa attività fisica QUADRO CLINICO dolori limitazione dei movimenti dorso incurvato riduzione di statura fratture traumatiche o atraumatiche DENSITA' OSSEA riduzione RADIOLOGIA radiotrasparenza disegno trabecolare deformaz. dei corpi vertebrali vertebra a telaio LABORATORIO VES calcemia fosforemia fosfatasi alcalina

4 creatinina reperti normali Al laboratorio, calcemia, fosforemia, fosfatasi alcalina e livelli di paratormone sierici sono normali così come calciuria e fosfaturia. La perdita di calcio deve essere superiore al 25% perchè si abbiano modificazioni dell'aspetto osseo significative dal punto di vista radiologico. Sono molto importanti le alterazioni a livello dei corpi vertebrali con rarefazione del tessuto spongioso, con striatura verticale dovuta alla ristrutturazione dell'osso con perdita di trabecole orizzontali ed inspessimento di quelle verticali. Conseguentemente, le vertebre dapprima appaiono biconcave ed a ciò può seguire un vero e proprio collasso caratterizzato da deformazione a cuneo trapezoidale o appiattimento della vertebra. Una riduzione delle trabecole compare anche a livello femorale e viene quantificata mediante l'indice di Singh La valutazione della densità ossea tramite la mineralometria ossea computerizzata (MOC) permette di determinare l'entità della perdita ossea e di monitorizzare l'efficacia della prevenzione e del trattamento. La terapia farmacolgica varia a seconda del tipo di osteoporosi da trattare; è indispensabile quindi un preliminare corretto orientamento diagnostico: esso consente, infatti, di evitare che la diagnosi di osteoporosi rappresenti una diagnosi "di comodo" per altre patologie di difficile inquadramento, e permette, in secondo luogo, di impostare una terapia adeguata, scegliendo in modo opportuno le dosi e le modalità di impiego dei vari composti. - Osteoporosi postmenopausale: il trattamento di prima scelta è rappresentato dalla associazione di estrogeni, calcio ed eventualmente vitamina D. In tutti i casi di trattamento estrogenico è consigliabile associare anche un progestinico. Quando l'osteoporosi progredisce e compaiono nuove fratture si può ricorrere alla calcitonina. - Osteoporosi senile: la terapia di prima scelta è rappresentata dalla supplementazione di calcio con aggiunta di vitamina D, mentre risultati poco soddosfacenti sono stati ottenuti con l'impiego di calcitonina. La terapia delle forme secondarie si basa invece sul controllo della malattia di base. A tutto ciò si deve aggiungere l'esercizio fisico, essendo l'immobilizzazione un fattore favorente l'osteoporosi, ed un'alimentazione equilibrata. Rachitismo ed osteomalacia. Questo gruppo di malattie comporta un indebolimento diffuso ed alterazioni strutturali dell'osso causati da una inadeguata mineralizzazione della matrice osteoide. Si parla di rachitismo se si verifica nell'età pediatrica e di osteomalacia nell'età adulta. Nel rachitismo si assiste ad un difetto di mineralizzazione non solo a carico dell'osso ma anche a carico della matrice cartilaginea epifisaria con le conseguenti deformazioni presenti in questa malattia. Lo studio dell' etiopatogenesi comprende differenti cause: affinchè si abbia l'ossificazione non è sufficiente l'attività osteoblastica, ma è necessaria un'adeguata quantità di calcio e fosforo nel sito di mineralizzazione. Diverse situazioni possono determinare rachitismo od osteomalacia: - deficit o alterato metabolismo della vitamina D (rachitismo comune): ridotto apporto

5 alimentare o alterata sintesi endogena o difetto nella idrossilazione a 1,25 diidrocolecalciferolo. Una insufficiente quantità o funzione di vitamina D determina un ridotto assorbimento intestinale di calcio e una ridotta mobilizzazione di calcio dall'osso con conseguente ipocalcemia; quest'ultima a sua volta stimola la produzione di PTH che tende ad aumentare la calcemia stessa con contemporaneo aumento dell'escrezione renale di fosforo. L'abbassamento della fosforemia oltre un certo livello impedisce una normale mineralizzazione dell'osso. - rachitismo vitamino D-resistente: si tratta in gran parte di forme "secondarie" a malattie a carico del fegato, dell'intestino, del rene (insufficienza renale e tubulopatie primitive con sindrome di De Toni-Debrè- Fanconi, acidosi renale, ipercalciuria idiopatica) e del metabolismo (cistinosi, malattia di Wilson, tirosinosi), a tumori, alla neurofibromatosi di Recklinghausen, alla displasia fibrosa di Albright, ad intossicazioni. Esistono inoltre delle forme "primitive", rappresentate dall'ipofosfatemia ereditaria, dal rachitismo pseudocarenziale familiare e dal rachitismo vitamino D- resistente tardivo. Fisiopatologia: la continua produzione da parte degli osteoblasti di matrice organica ossea che non viene adeguatamente mineralizzata determina la formazione di un tessuto che viene detto "osteoide" non calcificato, più leggero e deformabile di quello normale. Da ciò derivano le deformazioni scheletriche come tumefazioni delle cartilagini di accrescimento ipertrofiche, curvature patologiche a livello delle diafisi delle ossa lunghe dovute alle influenze meccaniche sull'osso non più sufficientemente rigido, difetti di sviluppo e, nelle forme più gravi, l'insorgenza di fratture spontanee. Inoltre quando l'ipocalcemia è presente, si possono avere ipotonia, debolezza muscolare e, nelle forme più gravi, tetania. Per quanto riguarda le caratteristiche cliniche si devono distinguere quelle del rachitismo da quelle dell'osteomalacia: - rachitismo: alterazioni scheletriche a carico del cranio con caratteristiche zone di rammollimento e ritardo nella chiusura delle fontanelle ed a carico degli arti inferiori, in correlazione con l'inizio della deambulazione, con cuvatura del femore e della tibia (a volte anche a carico di avambraccio e pelvi). A ciò si devono aggiungere le conseguenze di una eventuale grave ipocalcemia (tetania fino a quadri di laringospasmo e convulsioni). - osteomalacia: si insatura su uno scheletro già maturo e quindi può avere un decorso subdolo. Spesso si hanno dolori ossei, debolezza muscolare e difficoltà di movimento, fratture spontanee e collasso di corpi vertebrali. Rara la tetania. La diagnosi è clinica, di laboratorio e strumentale. Gli esami di laboratorio, nel caso di deficit di vitamina D sono caratterizzati da calcemia normale, fosforemia e 1,25 diidrossicolecalciferolo bassi, fosfatasi alcalina elevata, calciuria bassa e fosfaturia elevata. All'esame radiologico l'opacità dell'osso è di solito ridotta in modo abbastanza omogeneo con ritardo nella comparsa dei nuclei di ossificazione (rachitismo) oppure si può osservare una diminuzione delle trabecole ed assottigliamento della corticale (osteomalacia). Nel rachitismo si evidenziano inoltre l'assottigliamento delle ossa craniche e la eventuale craniostenosi, la cifosi dorso-lombare con corpi vertebrali a doppio contorno, l'allargamento delle estremità costali, che appaiono concave, a cupola (aspetto a "pagoda"), nonchè sfrangiate, la riduzione della densità e della struttura trabecolare diafisaria, l'aspetto lamellare del periostio.

6 La terapia è diversa a seconda delle cause: la vitamina D per os corregge i deficit alimentari. Nel caso di un difetto della sua idrossilazione si può somministrare il calcitriolo (o 1,25 diidrossicolecalciferolo). Malattia di Paget. Si tratta di una patologia cronica, diffusa o localizzata, a carico dello scheletro adulto, caratterizzata da un eccessivo riassorbimento osseo, a cui fa seguito una reazione riparativa fibrosa o ossea disordinata e riccamente vascolarizzata, con conseguenti dolori diffusi ed alterazioni della struttura ossea. L'etiologia è sconosciuta anche se recenti studi hanno permesso di ipotizzare un'etiologia virale: nelle cellule osse di pazienti affetti da morbo di Paget si sono infatti evidenziati inclusi cellulari costiutiti dall'mrna nucleocapsidico del virus del morbillo. In altri casi tali inclusi verrebbero attribuiti ad un virus respiratorio sinciziale. In alcune aree dell'inghilterra si è evidenziato che molto più frequentemente i pazienti affetti da Paget possedevano uno o più cani, rispetto ai soggetti sani, e questo suggeriva l'ipotesi che la malattia potesse essere determinata da un virus trasmesso dal cane all'uomo. Nella malattia di Paget si ha un accelerato turnover osseo (fino a 20 volte superiore al normale). Dapprima si ha un riassorbimento circoscritto dell'osso a cui segue la deposizione di osso abnorme. Questo avviene in zone ossee vicine, dando origine a quadri intermedi detti a "mosaico". Conseguentemente si verifica una minore resistenza dell'osso al carico ed una sua facile deformabilità, clinicamente manifesti soprattutto a carico di tibia e femore con una tipica curvatura a "parentesi" degli arti (a concavità mediale nel femore e posteriore nella tibia). Clinicamente la malattia esordisce con un dolore osseo spontaneo, profondo, mal localizzato, spesso accentuato dall'attività fisica. A ciò si associa alterata deambulazione. L'incremento volumetrico a carico del cranio può determinare vertigini e/o ipoacusia; raramente si hanno disturbi neurologici fino alla tetraplegia da danno midollare a livello del grande forame occipitale, provocata dalla neoproduzione di osso pagetico in tale sede. La diagnosi è puramente radiologica (1a fase: osteoporosi circoscritta -- 2a fase: mista con alterazioni a "mosaico" -- 3a fase: sclerosi con aumento omogeneo della densità ossea). A ciò si associano una calcemia e fosforemia normali con fosfatasi alcalina elevata. Non esiste terapia etiologica ma solo sintomatica.