Prevalenza di mutazioni patogenetiche in una serie clinica di pazienti con demenza famigliare

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1 49 Congresso Nazionale Società Italiana di Gerontologia e Geriatria Prevalenza di mutazioni patogenetiche in una serie clinica di pazienti con demenza famigliare Signorini S, Binetti G, Barbiero L, Nicosia F, Alberici A.,Rossi R, Villa A, Paterlini A, Zanetti O, Frisoni GB, Rossini PM, Ghidoni R, Benussi si L Firenze, 5 novembre 2004, I.R.C.C.S. Centro S. Giovanni di Dio FBF Brescia

2 Percentuale di casi di Demenza Famigliare 5% AD Famigliare 95% AD Sporadico 30% FTD Famigliare 70% FTD Sporadico

3 Geni associati con le demenze di tipo famigliare Demenza di Alzheimer Famigliare Demenza Frontotemporale Famigliare! Precursore della proteina amiloide: APP (1991)! Preseniline: PS1 e PS2 (1995)! Proteina Tau associata ai microtubuli: MAPT/TAU (1997)

4 Geni associati con le demenze di tipo famigliare APP Chr 21 Proteina di transmembrana fisiologicamente tagliata e secreta da cui si genera il peptide β-amiloide. Mutazioni presentano penetranza completa in EOFAD. Età di insorgenza: Mutazioni descritte: 23 PS1 Chr 14 Proteina di transmembrana da 6 a 9 domini idrofilici. Localizzata soprattutto nella membrana degli organelli. Mutazioni presentano penetranza completa in EOFAD. Età di insorgenza: Mutazioni descritte: 141 PS2 Chr 1 Presenta un omologia del 67% con PS1 Mutazioni presentano penetranza non completa in EOFAD. Età di insorgenza: Mutazioni descritte: 11 MAPT Chr 17 Proteina associata ai microtubuli e implicata nel loro assemblaggio e stabilizzazione Mutazioni presentano Penetranza completa in FTD. Età di insorgenza:50-60 Mutazioni descritte: 34

5 Demografica campione in studio FAD FFTD N soggetti Maschi/Femmine 10/4 12/28 Età alla diagnosi (anni) 57.25± ±9.5 MMSE 16.27± ±8.77 Scolarità (anni) 9.09± ±3.37

6 Mutazioni individuate nel campione in studio TAU-P301L PS1-P117L PS2-M239I PS2-T122R

7 Mutazione nel gene MAPT (TAU-P301L) I;1 I;2 II;1 II;2 II;3 II;4 II;5 II;6 III;1 III;3 III;6 III;7 III;8 III;9 III;10 TAU-P301L "La mutazione TAU-P301L è stata identificata in un pedigree con 7 soggetti affetti da demenza. "L età d insorgenza cadeva nella 5 decade della vita. "I sintomi all esordio sono differenti (disturbi motori, del linguaggio, dell umore, acalculia etc..). "La malattia è progredita velocemente (4-7 anni) in un declino cognitivo globale.

8 Mutazione nel gene PS1 (PS1-P117L) P117L) I;1 I;2 II;1 II;2 PS1-P117L APOEε PRNP434 AA AA AA AA PS1-P117L "La mutazione PS1-P117L è stata identificata in un giovane paziente affetto da malattia di Alzheimer ad esordio precoce. "La particolarità di questo caso è che si tratta di una mutazione de novo. " Tale mutazione era stata precedentemente descritta in una famiglia polacca (Wisnieski et al,1998).

9 Mutazioni nel gene PS2 (PS2-M239I e PS2-T122R) PS2-M239I " 5 soggetti portatori di mutazione " 4 soggetti affetti da demenza " Variabilità fenotipica (età, sintomi all esordio e progressione demenza) " Diagnosi di AD è stata confermata neuropatologicamente in 2 soggetti. PS2-T122R " 3 soggetti portatori di mutazione " 2 soggetti affetti da demenza " gemella affetta esordio: disinibizione, disordini alimentari, deficit motori ecc.. " gemella non affetta: esame clinico normale, PET e parametri biologici rilevano neurodegenerazione in atto.

10 Prevalenza mutazioni nel campione in studio % Mutazioni ,28% 18-55% 28,57% 0% 2,5% 9-50% PS1 PS2 APP MAPT

11 R62H (Cruts et al, 1998) Q228L (Zekanowski et al, 2003) N141 (Levy-Lahad and Rogaev, 1995) T122P (Finckh et al, 2000) V148I (Lao et al, 1998) D439A (Lleo et al, 2001) T430M (Ezquerra et al, 2003) M239V (Rogaev et al, 1995) M239I (Finckh et al, 2000) T122R (Binetti et al, 2003) S130L (Tedde et al, 2003)

12 Risultati " Le mutazioni nel gene della PS2 sono state tutte reperite in paesi Europei; in particolare circa il 65% di esse si distribuisce nell area mediterranea (i.e. Spagna ed Italia). " La bassa prevalenza di mutazioni nel gene MAPT potrebbe indicare che i soggetti da noi analizzati appartengano ai due fenotipi neuropatologici descritti da Morris H.R. et al che non presentano mutazioni in MAPT (il sottogruppo con depositi Ub positivi ed il sottogruppo con presenza di neurodegenerazione e spongiosi ma assenza di depositi). Arch Neurol 58: , 2001

13 Conclusioni I nostri dati suggeriscono che altri geni o altri fattori (ambientali o genetici) possono essere responsabili dell insorgenza della demenza nei casi con una storia famigliare positiva. La distribuzione non omogenea delle mutazioni patogenetiche potrebbe dipendere da una DERIVA GENETICA.

14 NeuroBio Gen Lab-Memory Clinic IRCCS Centro S Giovanni di Dio-FBF Brescia Responsabile: Dott. Giuliano Binetti R Ghidoni L Benussi L Barbiero A Alberici S Amadori D Buzzi P Cominelli L Gigola F Nicosia C Orlandi A Paterlini R Rossi E Sina A Villa