SINDROME DEL QT LUNGO

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1 SINDROME DEL QT LUNGO Definizione La LQTS è una patologia rara caratterizzata dal prolungamento della ripolarizzazione ventricolare ed da un alto rischio per episodi di sincope e per morte improvvisa. La disfunzione può avere cause genetiche o acquisite, come ad esempio l utilizzo di un farmaco che inibisce uno dei canali al K+. In oltre il 90-95% dei casi può essere dovuta ad una disfunzione delle correnti ioniche del K+ della fase 3 del potenziale d azione ( LQT1 e LQT2), ma anche a carico dei geni del canale del sodio (LQT3). Il rallentamento della ripolarizzazione delle cellule cardiache dovuto a tali modificazioni determina un prolungamento della durata del potenziale d azione che possiamo rilevare come prolungamento dell intervallo QT (long-qt syndrome, LQTS) nell elettrocardiogramma. Classificazione Si possono distinguere in : LQTS Acquisita causata da farmaci, la cui sensibilità potrebbe essere correlate a cause geniche LQTS Congenita causata da anormalità nei geni che a carico dei canali ionici, rallentando la fase di recupero del battito cardiaco. Le forme ereditarie della LQTS includono: - Classificazione recente LQT1, LQT2, LQT3, LQT4, LQT5; Queste sono classificate in base al tipo di canale che causa LQTS. Il tipo di classificazione della LQTS e correlate alla possibilità di un evento cardiaco futuro, quelli con LQT3 hanno il più alto rischio di eventi aritmici fatali. - Jervell, Lange-Nielsen Syndrome è una forma a trasmissione autosomica recessiva(entrambi i genitorisono portatori del geneanomalo, ma non hanno LQTS. Ogni figlio ha il 25% di ereditare tala eanomalia). Questa sindrome é associate ad un deficit neurosensoriale (sordità) alla nascita; é una forma molto rara (1). - Romano-Ward Syndrome è la piú comune forma ereditaria a trasmissione autosomica dominate ( il 50% dei figli può essere affetto da questa anomalia). Individui con RWS si presntano con un prolungamento dell intervallo QT su ECG con l associazione di sintomi complessi di sincope, morte improvvisa ed in alcuni pazienti con attacchi epilettici (Ratshin et al., 1971).occasioanalmente anche delle anomalie non cardiache quali il diabete mellito (Ewing et al.,1991), asma (Weintraub et al., 1990), o sindattilia (Marks et al.)(1) Eziopatogenesi Attualmente sono state identificate mutazioni in grado di determinare LQTS in 6 geni che codificano per proteine-canale deputate al controllo di correnti sodio o potassio ed uno che codifica per una proteina del citoscheletro, l ankirina B. Un rallentamento della ripolarizzazione, o fase 3 del potenziale di azione, rende possibile l insorgenza di un potenziale d azione precoce, sostenuto dall attivazione di canali al CA2+ di tipo L che si riattivano in maniera tempo-dipendente, durante il periodo di refrattarietà relativa. Maggiore è il prolungamento della fase 3, più elevato è il rischio. Il fenomeno è definito post-depolarizzazione precoce e può dar luogo ad una salve di

2 complessi elettrici di conformazione variabile (torsades de pointes, TdP), che può interrompersi spontaneamente o trasformarsi in fibrillazione ventricolare. Nel primo caso si avrà una sincope, nel secondo il rischio di morte improvvisa è elevatissimo. Non tutte le modificazioni geniche che possono causare morte improvvisa inducono TdP. Questa forma di tachiaritmia è frequente quando la modificazione genica interessa una corrente al K+ in fase 3 (LQT1, LQT2, LQT5, LQT6).LQT3, connessa a modificazioni del gene che codifica per il canale al Na+ voltaggio-dipendente (SCN5A), si manifesta soprattutto come fibrillazione ventricolare. Potenziale d azione con I geni/ canali ionici responsabili della depolarizzazione(phase 0; SCN5A), plateau (HERG; IKr), e ripolarizzazione(kvlqt1 and mink) modificato nota 1 Diagnosi L intervallo QT dovrebbe essere misurato manualmente, partendo dall inizio del complesso QRS fino alla fine dell onda T, preferibilmente utilizzando una derivazione dove sia netta la fine dell onda T e dovrebbe rappresentare la media di 3-5 battiti. Le onde U vanno considerate parte del complesso se è netta la fusione con l onda T. In soggetti in trattamento con farmaci che prolungano l intervallo QT, la misurazione deve essere effettuata durante il picco di concentrazione plasmatici del farmaco. L intervallo QT dovrebbe essere corretto in base alla frequenza (QTc). Sono state proposte diverse formule di correzione, ma non è stato stabilito un metodo ottimale sulla base di studi prospettici, per cui non sono stati definiti criteri di preferenza. La correzione in base alla frequenza è particolarmente difficoltosa nella fibrillazione atriale e quando sono presenti alterazioni della conduzione. Un anamnesi familiare di morte improvvisa o episodi di sincope in età infantile o giovanile, specie se connessi a episodi di sforzo fisico o d intensa emozione, dovrebbero porre al medico il dubbio diagnostico di LQTS genetica (5). La diagnosi differenziale va fatta con sincopi di natura neurologica e comiziale. In assenza di disturbi elettrolitici, di un trattamento con farmaci noti per prolungare l intervallo QT o di patologie cardiache in grado di alterare la ripolarizzazione, la diagnosi di LQTS può essere posta, con ragionevole certezza, con un QTc di 0,48 s nelle donne e di 0,47 s negli uomini. I limiti del QTc all interno dei quali una diagnosi di LQTS è possibile sono 0,41-0,65 s, con un valore medio di 0,49 s. Se il QTc è 0,41 s nel maschio e 0,43 s nella femmina, la diagnosi di LQTS è abbastanza improbabile. Occorre però tenere presente che il 10% dei pazienti presenta inizialmente valori 0,44 s, cioè pressoché normali, ed il 30% di 0,45-0,47 s,cioè ai limiti alti della norma. In questi casi l anamnesi e la presenza di un onda T anomala facilitano la diagnosi. Criteri diagnostici analoghi possono essere utilizzati per la LQTS da farmaci. In questo caso solo l anamnesi personale mantiene valore diagnostico. Soggetti non portatori di LQTS su base genetica, se esposti a farmaci che prolungano l intervallo QT, possono sviluppare LQTS, con o senza TdP, o possono non sviluppare nemmeno LQTS. Anche dopo correzione in base ad altri fattori che possono alterare l intervallo QT, alcuni soggetti mostrano maggiore probabilità di altri di sviluppare LQTS ad una data dose di un

3 farmaco.questa osservazione ha indotto ad ipotizzare che alcuni soggetti siano geneticamente predisposti a sviluppare LQTS da farmaci. Recenti indagini suggeriscono che alcuni soggetti hanno una modificazione genica clinicamente silente, ma in grado di rivelarsi come prolungamento dell intervallo QT in presenza di particolari farmaci. È importante notare che la maggior parte dei soggetti con LQTS acquisita non presenta episodi di TdP e che molti pazienti che presentano episodi di TdP non mostrano un QT prolungato subito prima dell evento. È evidente che un episodio di TdP è la risultante di diversi fattori, anche a rapida insorgenza e di breve durata, per ora difficili da prevedere. Genotipi e loro caratteristiche cliniche LQT 1: é causato da una alterazione del gene KvLQT1 ( anche KCNQ1) che insieme al gene min-k codificano per la sub-unitá α, che controlla la corrente di attivazione lenta del potassio, Iks (4). Si possono identificare 4 forme: 1. forma infantile con onda T basale a punta e assimetrica 2. onda T basale con assenza di un inizio distinto 3. onda T normale 4. onda T normale con inizio tardivo In questi pazienti gli eventi cardiaci si manifestano durante esercizio o una reazione emozionale acuta, suggerendo un importante contributo di un iperattività del sistema simpatico nell innesco della torsione di punta. Questi pazienti sembrano trarre beneficio da una terapia con β-bloccanti che riduce la riccorenza degli episodi sincopali(3) LQT 2: è causata da una mutazione del gene HERG, che codifica la sub-unità α per il controllo dell attivazione rapida della corrente del potassio, Iks (5a). All elettrocardiogramma si può osservare un onda T bifida. In questi pazienti gli eventi cardiaci si manifestano sopratutto inseguito ad uno stimolo acustico acuto ed in ugual misura durante attività fisica od a riposo. in questo gruppo le donne presentano un alto rischio di morte improvvisa anche con un QTc minore di 500msec. L incremento della concentrazione del K intracellulare determina un accorciamento del QTc e sembra ridurre gli eventi cardiaci; anche i β-bloccanti sembrano avere un buon effetto sulla riduzione di eventi cardiaci, in particolare quelli indotti da rumori acuti. Si è visto che i soggetti che presentano una mutazione di una regione del poro codificata dal gene HERG presentano un aumentato rischio di andare incontro ad aritmie maggiori (FV) rispetto ai pazienti che non hanno tale mutazione, anche in questo caso l utilizzo di β-bloccanti smebra prevenire tali eventi, anche se sono ancora in corso degli studi. LQT 3: è causata da una mutazione a carico del gene del canale del Na SCN5A, espresso maggiormente nel miocardio che codifica per Ina, responsabile dell inizio della depolarizzazione. In questi pazienti gli eventi aritmici sembrano presentarsi maggiormente a riposo e la bradicardia sembra essere il fattore scatenate in questo genotipo.questi pazienti sembrano tollerare bene l attività fisica con la conseguente riduzione fisiologica dell intervallo QTc all aumentare della frequenza cardiaca. L impianto di Pacemaker sembra avere effetti benefici riducendo l incidenza della morte improvvisa. Caratteristiche elettrocardiografiche in base a diversi genotipi. LQT 1, LQT 2, LQT 3.(1)

4 Fattori predisponenti al prolungamento dell intervallo QT sono l età avanzata, il sesso femminile, una bassa frazione di eiezione del ventricolo sinistro, l ipertrofia del ventricolo sinistro, l ischemia, la bradicardia, alterati valori elettrolitici, come l ipopotassiemia e l ipomagnesiemia. 1. Farmaci associati a rischio di TdP Famaci che, di solito, sono riconosciuti capaci, dalle autorità regolatorie, di aumentare il rischio di TdP. - Aloperidolo - Amiodarone* - Arsenico triossido - Chinidina - Clorpromazina

5 - Claritromicina - Disopiramide - Domperidone - Droperidolo - Eritromicina* - Ibutilide* - Metadone* - Pentamidina - Pimozide* - Procainamide - Sotalolo* - Tioridazina 2. Farmaci potenzialmente associati a rischio di TdP Farmaci che, secondo alcune segnalazioni, sono associati a TdP ma per i quali mancano chiare evidenze di correlazione ad un aumento del rischio di TdP. - Amantadina - Azitromicina - Cloralio idrato - Dolasetron - Felbamato - Flecainide - Foscarnet - Granisetron - Indapamide - Isradipina - Levofloxacina - Litio

6 - Moexipril + idroclorotiazide - Moxifloxacina - Nicarpidina - Ocreotide - Ondansetron - Quetiapina - Risperidone - Salmeterolo - Tacrolimus - Tamoxifene - Telitromicina - Tizanidina - Venlafaxina - Voriconazolo 3. Farmaci da evitare in pazienti affetti da LQTS Farmaci da evitare nei pazienti con sospetta diagnosi o a cui sia stata diagnosticata LQTS congenita (i farmaci delle liste 1 e 2 sono compresi anche nella lista 3) - Albuterolo - Chinidina* - Cocaina - Dobutamina - Dopamina - Droperidolo - Efedrina - Epinefrina

7 - Fenilefrina - Fenilpropanolamina - Midodrina - Pseudoefedrina - Ritodrina - Sibutramina - Terbutalina * Reazione avversa riscontrata maggiormente nelle donne rispetto agli uomini. Farmaci da evitare: 1) Classe degli ANTIBIOTICI. Principio attivo: Macrolidi (Eritromicina, Spiramicina, Claritromicina) e Bactrim (Trimetoprim + Sulfametossazolo) 2) Classe degli ANTIMICOTICI. Principio attivo: Miconazolo, Ketoconazolo 3) Classe degli ANTISTAMINICI. Principio attivo: Terfenadina, Astemizolo, Dimenidrinato, Ciproeptadina 4) Classe degli ANTIDEPRESSIVI TRI-QUADRICICLICI. Principio attivo: Fluoxetina (E consigliata particolare attenzione anche nell uso di altri antidepressivi) 5) Classe dei NEUROLETTICI. Principio attivo: Risperidone Fenotiazine. 6) Classe dei GASTROCINETICI ed ANTIEMETICI. Principio attivo: Cisapride, Domperidone, Metoclopramide Cautela deve essere usata nell uso di anestetici volatili Si ricorda che in corso di anestesia per cure odontoiatriche si deve evitare la somministrazione di adrenalina.