Claudio Paloscia, M.D.

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1 Convegno Inibitori Selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): indicazioni d uso, efficacia terapeutica e comportamenti suicidari in età evolutiva Roma, 12 Novembre 2008 Istituto Superiore di Sanità Dipartimento del Farmaco Claudio Paloscia, M.D. U.O.C di Neuropsichiatria Infantile, Università di Tor Vergata

2 Argomenti trattati Prove di efficacia nei disturbi depressivi Prove di efficacia nei disturbi d ansia Prove di efficacia nei disturbi alimentari

3 Antidepressivi e rischio suicidario I warnings delle autorità regolatorie L induzione di suicidio in bambini e adolescenti dovrebbe essere considerato un serio effetto collaterale degli SSRI e di alcuni altri AD, per cui l utilizzo di questi farmaci in età evolutiva dovrebbe essere altamente ristretto. MHRA (2003) FDA (2004;2007) EMEA (2005)

4 Efficacia degli SSRI Disturbi depressivi: Adulti: ES=0.32 (Kirsch et al., 2008) Bambini: RR= (Hetrick et al., 2007; Tsapakis et al., 2008) Disturbi d ansia DOC: Bambini ES=o.48 (Watson e Rees, 2008) Adulti RR=1.84 (Soomro et al., 2008) Altri disturbi d ansia Bambini ES= (Hidalgo et al., 2007; Segool e Carlson, 2008) Adulti ES= (Hidalgo et al., 2007;Ipser et al., 2006)

5 Efficacia degli SSRI Disturbi dell alimentazione Anoressia Adulti: 1 metanalisi con risultati non chiari (Claudino et al., 2006) Bambini: 1 studio retrospettivo Bulimia Nervosa Adulti: RR=0.63 (riduzione del 50% delle abbuffate)(bakaltchuk e Hay, 2003) Bambini: 1 studio (adolescenti) miglioramento alla CGI-I nel 70% di un campione di adolescenti Binge eating Adulti: meta-analisi che evidenzia tassi di remissione a breve termine 48.7% vs 28.5% (Reas e Grilo 2008) Bambini: ND

6 Efficacia Dati da 35 RCT sottoposti alla FDA nel periodo per l approvazione dei seguenti farmaci: fluoxetina (5) paroxetina (16) venlafaxina (6) nefazodone (8) pazienti: 3292 randomizzati per il farmaco e 1841 per il placebo -5-8 settimane di trattamento Due tipi di analisi dei dati relativi al cambiamento pre-post farmaco 1) Il cambiamento di ciascun gruppo è rappresentato dalla media standardizzata della differenza misura la grandezza assoluta del cambiamento 2) Media aritmetica, pesata per l inverso della varianza Kirsch et al PLoS Medicine 5(2): e45.

7 Efficacia antidepressivi Kirsch et al PLoS Medicine 5(2): e45.

8 Efficacia antidepressivi Kirsch et al PLoS Medicine 5(2): e45.

9 Efficacia antidepressivi Kirsch et al PLoS Medicine 5(2): e45.

10 Efficacia antidepressivi Questioni aperte I E già conosciuto il modesto ES degli AD (Khan et al., 2000; Storosum et al., 2001) Nello studio di Kirsch è la risposta al placebo ad essere maggiore e più variabile L effetto del placebo descresce col tempo (>5-8 settimane) (Stewart et al., 1998; Quitkin et al.,1991)

11 Efficacia antidepressivi Questioni aperte II Differenza tra valore iniziale e finale vs valore finale (3 punti alla HDRS)? Non è differenza significativa? Effect size (O.51 vs 0.49) continuo o dicotomico? L apparente aumento dell efficacia sarebbe dovuto ad una diminuzione dell effetto del placebo?

12 Efficacia antidepressivi Questioni aperte IIa La media delle differenza nel miglioramento tra AD e placebo non indica un miglioramento clinicamente significativo per gli AD? Questo concetto si applica a singoli pazienti non a gruppi Per gruppi di pazienti si può utilizzare l analisi dei responders o dei remitters (la proporzione in ciascun gruppo che ha un miglioramento clinicamente significativo)

13 Efficacia antidepressivi Questioni aperte IIb Effect size (O.51 vs 0.49) continuo o dicotomico? d = M 1 - M 2 / σ (Cohen 1988) ES: 0.2 piccolo (percentuale di non sovrap.=14.7%) ES: 0.5 medio (percentuale di non sovrap.=33.0%) ES: 0.8 largo (percentuale di non sovrap.=47.4%) La NICE prende un ES di 0.5 sotto il quale non considera il beneficio di un farmaco come significativo

14 Efficacia antidepressivi Questioni aperte IIc Su quali basi la NICE ha adottato il cut-off di 0.5? Cohen: "The terms small, medium, and large are relative... to each other... the definitions are arbitrary... these proposed conventions were set forth throughout with much diffidence, qualifications, and invitations not to employ them if possible The values chosen had no more reliable a basis than my own intuition.

15 Efficacia antidepressivi Questioni aperte IId L apparente aumento dell efficacia sarebbe dovuto ad una diminuzione dell effetto del placebo? Pazienti più gravi hanno una minore probabilità di avere remissioni spontantanee L effetto placebo è improvviso, precoce e tende a non persistere; è minore nelle forme croniche (Stewart et al., 1998; Quitkin et al.,1991)

16 Efficacia antidepressivi Questioni aperte IId Khan et al., Psychological Medicine, 2005:

17 Efficacia antidepressivi Questioni aperte IId Brown et al., Psychiatry Research, 1992:

18 Efficacia antidepressivi Questioni aperte IId Khan et al., Arch of Gen Psychiatry, 2000:

19 Efficacia antidepressivi Questioni aperte IId Khan et al. Journal of Psychiatric Research, 2008:

20 Efficacia antidepressivi Questioni aperte IIe

21 Efficacia antidepressivi Trial fase II e III approvati dalla FDA tra il per un totale di adulti ES studi FDA pubblicati: 0.37 (95 CI, ) ES studi FDA non pubblicati: 0.15 (95 CI, ) - L incremento dell ES tra studi pubblicati e studi FDA, per ciascun farmaco variava tra 11 e 69%.

22 Efficacia antidepressivi Turner et al., 2008; NEJM

23 Efficacia antidepressivi in età evolutiva 1) Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for depressive disorders in children and adolescents (Review) (Hetrick et al., 2007) 10 RCT (da 20 studi pubblicati e non) - 3 paroxetina - 4 fluoxetina; - 2 citalopram; - 2 sertralina; - 1 escitalopram - 5 RCT adolescenti (12-18 aa) e 7 bambini e adolescenti (6-13 aa) - settimane di trattamento 7-12

24 Efficacia antidepressivi in età evolutiva 2) Efficacy of antidepressants in juvenile depression: meta-analysis (Tsapakis et al., 2008) 29 RCT (30 comparazioni) -14 TCI, 12 SSRI, altri farmaci 4-16 adolescenti; 10 bambini e adolescenti; 4 bambini ( 12 anni) 3069 partecipanti -Età media 13 aa e 6 mesi (range 6-20 aa) settimane di trattamento: 8 settimane (mediana) tasso dei responders: numero dei partecipanti che in ciascun braccio della ricerca risponde

25 Efficacia antidepressivi in pazienti tra i 6 ed i 20 anni Tsapakis et al. British Journal of Psychiatry, 2008;193:10-17

26 SSRI vs placebo Risposta (criteri predefiniti)

27 Efficacia degli SSRI Paroxetina: 646 pazienti risposta RR= 1.09 (95% CI 0.95 to 1.26) Fluoxetina: 527 pazienti risposta RR= 1.86 (95% CI 1.49 to 2.32) CDRS-R= -5.63, (95% CI to -3.88) Sertralina: 364 pazienti Risposta RR 1.17, 95% CI 1.00 to 1.36 Bambini: Treatment effect -2.34, 95% CI to 2.33 Adolescenti: Treatment effect -4.56, 95% CI to -0.32) Citalopram: 435 pazienti risposta RR 1.30, 95% CI 1.02 to 1.67

28 Paroxetina vs placebo, Esiti (criteri predefiniti)

29 Paroxetina vs placebo Esiti (gravità dei sintomi depressivi, CDRS-R)

30 Paroxetina vs placebo Esiti (gravità dei sintomi depressivi. scala 9 item K-SADS)

31 Paroxetina vs placebo Esiti (funzionamento, GAF)

32 Paroxetina vs placebo Esiti (funzionamento autonomo, Functioning Checklist)

33 Fluoxetina vs placebo Risposta (criteri predefiniti)

34 Fluoxetina vs placebo Esiti (gravità dei sintomi depressivi, CDRS-R)

35 Fluoxetina vs placebo Esiti (funzionamento, C-GAS)

36 Fluoxetina vs placebo Esiti (funzionamento, GAF)

37 Sertralina vs placebo Risposta (criteri predefiniti)

38 Sertralina vs placebo Risposta (gravità dei sintomi, CDRS-R)

39 Sertralina vs placebo Risposta (funzionamento, C-GAS)

40 Citalopram vs placebo Risposta (criteri predefiniti)

41 Citalopram vs placebo Esito (gravità della sintomatologia depressiva, CDRS-R)

42 Citalopram vs placebo Esito (gravità della sintomatologia depressiva, CDRS-R)

43 Citalopram vs placebo Esito (funzionamento, C-GAS)

44 Livelli di evidenza Livello I Prove ottenute da più studi clinici controllati e/o revisioni sistematiche di studi randomizzati Livello II Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato Livello III Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi Livello IV Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso controllo o loro metanalisi Livello V Prove ottenute da studi di casistica serie di casi senza gruppo di controllo Livello VI Prove basate sull opinione di esperti, o comitati di esperti come indicato in linee guida o consensus conference

45 SSRI e Disturbi d Ansia Livelli di evidenza dell utilizzo degli SSRI Farmaco Livello di evidenza Adulti Livello di evidenza Bambini Citazioni DOC I I Watson e Rees 2008; Soomro et al., DAP I III Mitte 2005;Wagner al., 2003 Disturbo d Ansia Generalizzata I II Kapczinski et al., 2003; Hidalgo et al., 2007 Disturbo d Ansia Sociale II I Hedges et al., 2007 DPTS II II Stein et al., 2006 Davis et al., 2006

46 SSRI e Disturbi d Ansia Livelli di evidenza dell utilizzo degli SSRI Farmaco Livello di evidenza Adulti Livello di evidenza Bambini Citazioni Anoressia Non chiari Non chiari Claudino ety al., 2006; Holtkamp et al.,2005 Bulimia I V Bacaltchuk e Hay, 2003; Kotler et al., 2003 Binge Eating I ND Rees e Grilo 2008

47 Efficacia degli SSRI Conclusioni Gli SSRI possono essere utilizzati in età evolutiva ed in età adulta solo nelle forme gravi di depressione maggiore Gli SSRI hanno evidenziato prove di efficacia consistente nei disturbi d ansia degli adulti -DOC -DAP -GAD Gli SSRI sono efficaci nel DOC infantile e nel disturbo d ansia sociale pediatrico Ci sono evidenze di efficacia nella bulimia e nel binge eating degli adulti, non sono sufficienti i dati sui bambini Sono ancora pochi gli studi di efficacia a lungo termine