Evoluzione biologica. In particolare dei mesoteliomi e dei tumori polmonari. Bologna 6 marzo 2014 Roberto Calisti e Dario Mirabelli 1

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1 Evoluzione biologica In particolare dei mesoteliomi e dei tumori polmonari Bologna 6 marzo 2014 Roberto Calisti e Dario Mirabelli 1

2 Sommario Origine e sviluppo dei tumori maligni Induzione e latenza Durata della fase preclinica Nel mesotelioma Nel tumore polmonare Discussione Conclusioni

3 Origine monoclonale Tumori derivano da singola cellula, originariamente trasformata in senso maligno (origine monoclonale dei tumori) Molteplicitàdi stipiti cellulari nei tumori maligni in fase clinica: conseguenza dell accumularsi di ulteriori mutazioni Intervallo di tempo durante il quale un tumore si sviluppa, ma non ha dimensione sufficiente a causare segni e sintomi Lesione che ha giài caratteri essenziali della malignità=> differente dalle lesioni premaligne

4 Fasi di sviluppo di un tumore solido. Fonte: Black, 2007

5 Figura 2. Fasi di sviluppo di un tumore solido: mesotelioma. a) un esempio: diagnosi Età / ================================= ESPOSIZIONE < > SOPRAVVIVENZA <>

6 Figura 2. Fasi di sviluppo di un tumore solido: mesotelioma. b) successione degli eventi: Età / =========================== ===== CANCEROGENESI (induzione) < > FASE PRECLINICA (latenza) < > SOPRAVVIVENZA <>

7 Figura 2. Fasi di sviluppo di un tumore solido: mesotelioma. c) definizione di induzione, latenza e tempo dall inizio esposizione (induzione-latenza): Età / =========================== ===== CANCEROGENESI (induzione) < > FASE PRECLINICA (latenza) < > TEMPO DALL INIZIO ESPOSIZIONE < > Induzione (cancerogenesi) e latenza (evoluzione preclinica del tumore) si succedono formando l intervallo di tempo dall inizio dell esposizione alla diagnosi, o periodo di induzione-latenza (spesso, per brevità, ma scorrettamente, denominato periodo di latenza).

8 Induzione e latenza E possibile misurare per osservazione diretta la durata del periodo di induzione-latenza Ma non è possibile distinguere tra induzione e latenza Infatti l insorgenza biologica del tumore separa la fase di induzione da quella di latenza, ma non èosservabile direttamente, essendo un evento a livello molecolare in una singola cellula (evento conclusivo di una sequenza complessa)

9 Figura 2. Completamento della cancerogenesi => induzione del tumore compiuta => insorgenza biologica del tumore. d) dopo quanto tempo dall inizio dell esposizione si ha l insorgenza biologica?: presto? tardi? Età / ========= ================= ===== ESPOSIZIONE < > CANCEROGENESI (induzione) < > > FASE PRECLINICA (latenza) < < > Se l insorgenza biologica è (relativamente) precoce, l induzione è breve e la di latenza è prolungata. Se l insorgenza biologica è (relativamente) tardiva si verifica l opposto.

10 Durata della fase preclinica Stimare la durata della fase preclinica: velocità di sviluppo del tumore durante la fase clinica assumendo la velocitàcostante durante lo sviluppo della neoplasia Rappresentazione evoluzione di un tumore (polmonare): volume del tumore numero di cellule Progressione (ideale) del numero di cellule non lineare, ma geometrica: 1 cellula => 2 => 4 => 8 => 16 ecc.

11 Crescita di un tumore maligno durante la fase clinica e sua relazione con la crescita durante la fase preclinica. Fonte: Friberg e Mattson 1997

12 Figura 3. Cinetica di sviluppo di un tumore solido: tumore polmonare. Fonte: Bach 2007.

13 Calcolo durata fase preclinica Modello di cinetica della crescita neoplastica applicabile a qualsiasi tumore solido -elemento critico aggiuntivo: sede di sviluppo del tumore: in strutture vulnerabili tumore letale prima di raggiungere massa di 1-2 kg Cicli di divisione cellulare dalla cellula iniziale ad una massa clinicamente evidente (almeno 50 g): 35. Cicli per raggiungere una massa letale (1-2 kg): 5-6. Sarà applicato ai mesoteliomi Per i tumori polmonari sarànno riportate le stime di letteratura

14 Fase preclinica nel mesotelioma Figura 4. Curve di sopravvivenza dei mesoteliomi pleurici (linea continua) e peritoneali (linea tratteggiata). Fonte: Montanaro et al 2009 Tumore aggressivo, breve sopravvivenza: 50% casi 9,8 mesi 18% casi 24 mesi

15 Fase preclinica nel mesotelioma Figura 4. Curve di sopravvivenza dei mesoteliomi pleurici (linea continua) e peritoneali (linea tratteggiata). Fonte: Montanaro et al 2009 Tumore aggressivo, breve sopravvivenza: 50% casi 9,8 mesi 18% casi 24 mesi Max tempo duplicazione: 50% casi 60 giorni 80% casi 146 giorni Max durata fase preclinica 50% casi 5,75 anni 80% casi 14 anni

16 Fase preclinica nel tumore Figura 5 Curve di sopravvivenza dei tumori polmonari in Italia, entrambi i sessi, per area di residenza (fonte: AIRTUM 2010) polmonare Tumore aggressivo, breve sopravvivenza Bach (Chest, 2007): tempi duplicazione giorni durata fase preclinica 3,8 6,2 anni Lesioni identificate allo screening CT: tempi duplicazione piùlunghi => sovradiagnosi

17 Discussione Coerenza della partizione tra induzione e latenza qui proposta con il quadro delle conoscenze sulla cancerogenesi Induzione come processo che richiede tempo Sequenza eventi critici principalmente a carico patrimonio genetico cellulare, ognuno a bassa probabilità di verificarsi Improbabile che si avvii immediatamente dopo l inizio dell esposizione Non èfenomeno che interessi (e possa avere successo) su una singola cellula Richiede interazioni complesse con il microambiente tissutale

18 Figura 2. Fasi di sviluppo di un tumore solido: mesotelioma. e) esposizione e cancerogenesi: Età 0 20? / ==== ====================== ===== ESPOSIZIONE < > CANCEROGENESI (induzione) < > ESPOSIZIONE INEFFICACE <--> <--->