FRONTIERE DELLA RICERCA DNA COMPUTING IL CALCOLATORE IN PROVETTA

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1 FRONTIERE DELLA RICERCA DNA COMUTING IL CALCOLATORE IN ROVETTA Il DNA Computing è un modello di alolo proposto dodii anni fa da Leonard Adleman. In esso le moleole di DNA odifiano sequenze di simboli e tipii proessi biotenologii realizzano algoritmi he elaborano tali sequenze. In questo artiolo si presentano le idee fondamentali e i presupposti dei aloli effettuati tramite il DNA. Quindi, si desrivono i prinipi dell esperimento di Adleman e si indiano gli sviluppi, le tendenze e le attuali frontiere della riera nel settore. Vinenzo Mana 3.4. INTRODUZIONE idea iniziale del DNA Computing è molto L semplie: alolare signifia passare da dati iniziali a risultati finali he soddisfino erte ondizioni risolutive, ma dati e risultati sono sempre esprimibili on parole in un qualhe linguaggio di rappresentazione dell universo in ui si opera. Le moleole di DNA si possono assimilare a parole doppie, ostruite a partire da quattro simboli: A, T, C, G he stanno per le iniziali delle basi azotate: Adenina, Timina, Citosina e Guanina. Quindi, alolare on il DNA signifia sviluppare aloli su parole di DNA, ovvero stringhe ostruite sulle quattro lettere A, T, C, G. Questa metafora è stata tradotta in realtà da un esperimento ideato da Leonard Adleman [] in ui, manipolando opportunamente una popolazione iniziale di moleole DNA he odifiavano un grafo, si otteneva una popolazione finale omposta da moleole di un solo tipo, he odifiava la soluzione di un partiolare problema definito sul grafo di partenza. Su una moleola di DNA si può srivere l informazione desiderata, non appena si definisa un riterio di odifia. er esempio, usiamo due lettere onseutive per indiare una ifra deimale seondo lo shema: = AA, = AT, 2 = TT, 3 =CC, 4 =CG, 5 = GG, 6 = AC, 7 = AG, 8 = TC, 9 = TG. In questo modo il numero 27 viene odifiato dalla parola ATTTAGAA. er sommare tramite DNA i numeri 27 e 27 basta quindi partire da una provetta in ui vi siano inizialmente moleole ATTTAGAA e TTAG, in una qualhe onentrazione (diiamo una pio-mole di iasuna in soluzione aquosa), e appliare dei proedimenti di manipolazione biomoleolare, di ui diremo più avanti, in modo he alla fine vi sia solo un tipo di moleola lunga otto bp (oppie di basi) del tipo ATTTTGAG, he orrisponde, seondo la nostra odifia, proprio alla somma 297 dei due numeri 27 e 27. Ovviamente tale metodo è di sarso interesse pratio, ma si presta bene a spiegare l essenza di un qualsiasi algoritmo DNA: odifiare i dati on moleole DNA poste in una provetta iniziale, appliare delle operazioni he trasformano ad ogni passo il ontenuto della provetta e alla fine leggere il risultato in qualhe tipo di moleola selezionata seondo un opportuno riterio di deodifia. M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e 2 6 9

2 Un tale modello di alolo è profondamente diverso dal lassio modello della mahina di Turing. Infatti questa, seondo una delle sue formulazioni più omuni, elabora una struttura lineare, assimilabile ad un nastro suddiviso in aselle, in ui è posto un simbolo per asella. L organo di ontrollo della mahina può alterare il ontenuto di una asella e spostarsi a leggere nella asella ontigua di destra o di sinistra. L azione svolta dalla mahina, ad ogni passo, è determinata da un programma, in base allo stato della mahina e al simbolo letto. Un tale tipo di alolo è essenzialmente sequenziale e monogenio per due aspetti ruiali. La struttura lineare he si elabora è unia e su di essa si interviene leggendo ed eventualmente alterando un simbolo alla volta. Inoltre, tutto il proesso segue un programma entralizzato. Il paradigma sottostante al alolo DNA è invee essenzialmente parallelo e poligenio : la stessa sequenza è presente in entinaia di miliardi di opie e vari agenti di alolo (enzimi) agisono su di esse on operazioni globali (onatenazioni, tagli, appaiamenti, rionosimento di porzioni), in gran parte indipendentemente l uno dall altro. In una tale prospettiva, la lassia differenza software/hardware risulta diffiilmente rionduibile allo shema tipio della mahina a programma di von Neumann. In altre parole, per dare solo una prima idea iniziale, una programmazione DNA può assumere la forma dello pseudo-odie dato nel riquadro di p. 3, ove, in relazione ad un problema ombinatorio, è desritta una proedura per manipolare delle moleole iniziali di DNA, eseguendo erte operazioni su provette. Il funzionamento di un tale paradigma prevede quindi di agire piuttosto he su una singola sequenza, su popolazioni di sequenze, elaborate in parallelo, e portando avanti miliardi di aloli singoli. Ciasun alolo esplora una possibilità risolutiva. Alla fine, se una soluzione viene determinata, questa viene selezionata seondo opportuni riteri e quindi letta. Volendo fare un esempio, è ome se, per realizzare un erto ompito si ostruissero tanti pioli automi, di diversi tipi, iasuno on una speifia funzionalità, e poi si mettessero in un ambiente dove questi inontrano varie oorrenze del problema da risolvere. Gli automi, in base alle loro aratteristihe, provano varie forme di assemblaggio e di oordinazione reiproa per aggredire il nemio da sonfiggere. Chi prima riese nell impresa suona un ampanello e quindi esibise la strategia vinente. In tal senso non si programma la soluzione, ma piuttosto dei omportamenti da ui la soluzione può emergere. Negli attuali algoritmi DNA l eseuzione di erte manipolazioni di base è per lo più devoluta all operatore umano. Tuttavia, un aspetto sempre più emergente nella riera nel settore tende a sviluppare metodi in ui opportune strutture moleolari odifiano programmi eseguiti da opportuni nano-agenti. In tal aso, si ha una sorta di distinzione tra hardware e software, anhe se entrambi i ruoli sono gioati da opportune moleole. Del resto, semplifiando alquanto, una tale differenza è quella he in natura distingue i due due tipi di biopolimeri he realizzano i proessi vitali fondamentali: i geni (opportune sequenze di DNA) odifiano la ostruzione delle proteine (opportune sequenze di amminoaidi) e queste, a loro volta, realizzano le funzioni primarie degli organismi. Capire l algoritmia di vari proessi naturali, ed elaborare nuovi algoritmi he possano girare su questa sorta di bio-ware, è una sfida ompletamente nuova in ui l informatia può giuoare, a vari livelli, un ruolo insostituibile, he impone ripensamenti e nuove elaborazioni onettuali: la soperta di algoritmi su strutture di dati non onvenzionali, l analisi di odifihe, la simulazione e la gestione omputazionale di esperimenti per la realizzazione in vitro di aloli moleolari. Nel resto dell artiolo presenteremo i prinipi e gli strumenti sottostanti all esperimento di Adleman, indiando gli antefatti e le prospettive he questo esperimento ha dishiuso. Quindi, onluderemo on un breve enno alle attuali tendenze e alle linee di frontiera del DNA Computing. 2. RICHIAMI SUL DNA 2.. La struttura bilineare del DNA Il DNA (Aido DeossiriboNuleio) è, ome noto, il omponente ostitutivo del materiale genetio degli organismi viventi. Le moleole di DNA sono sequenze di oppie di nuleotidi. Ogni nuleotide, a sua volta, risulta dalla sintesi di tre tipi di moleole: uno zuhero Z, un 2 M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e 2 6

3 gruppo fosforio (un fosfato O 4 ), e una base azotata B, he può essere di 4 tipi diversi. Lo zuhero hiamato deossiribosio ha 5 atomi di Carbonio usualmente numerati on, 2, 3, 4, 5, ed è ottenuto da un pentosio C 5 (H 2 O) 5, detto Ribosio, eliminando un Ossigeno legato al Carbonio della posizione 2. Il Ribosio a sua volta è presente nelle moleole di RNA, he fornisono opie di lavoro di quelle di DNA. Le moleole Z del DNA sono usualmente allineate in due filamenti paralleli formando una sorta di binario. In iasun filamento ogni moleola Z è legata alle altre moleole Z dello stesso filamento per mezzo del fosfato O 4 on un legame himio forte detto fosfodiestrerio. Il omplesso Z + B diesi nuleoside. Il nuleotide è quindi ottenuto aggiungendo al nuleoside il gruppo fosforio, ottenendo + Z + B, ove l ossidrile OH in 5 è sostituito da un ossigeno di O 4, (Figura ). In tale binario il ruolo di traversine è giuoato dalle oppie di basi appaiate on legami deboli a Idrogeno: A T, T A, C G, G C (tra A e T si stabilisono due legami a Idrogeno, mentre tra C e G ve ne sono tre). Infatti, vale la regola di appiamento di Chargaff seondo ui una base A si può appaiare solo on una T e vieversa, mentre una base C si può appaiare solo on una G e vieversa. Nei filamenti vi è un orientamento intrinseo dovuto alla natura orientata degli zuheri Z in quanto pentosi (un pentagono è una forma naturalmente orientata). Il legame di un nuleotide on il suessivo avviene lungo la direzione 5 3 in un filamento mentre avviene nella direzione 3 5 nel filamento appaiato. La disposizione he segue india lo shema di un binario DNA a quattro traversine, in ui si evidenziano gli orientamenti opposti dei due filamenti appaiati. OH Z A T Z Z C G Z Z G C Z Z T A Z OH FIGURA Un binario DNA a quattro traversine Dato he una lettera determina univoamente la sua appaiata, iasuna traversina del binario è del tutto individuata da una sola lettera e quindi, da un punto di vista informativo, la struttura di sopra è ompletamente individuata dalla stringa ACGT La doppia elia DNA Il doppio filamento di ui abbiamo detto ha uno svolgimento nello spazio seondo la tipia forma a doppia elia. Tale forma è intrinseamente legata alla natura bilineare del DNA. Infatti, onsideriamo in termini del tutto generali ome si possa organizzare una doppia struttura di elementi he si susseguono su due file appaiate. er visualizzare la osa pensiamo ad un ballo a pariglia di dame e avalieri, in ui ogni avaliere si ongiunge per mano ai danzatori della sua fila, mantenendo il viso sempre di fronte ad una stessa dama della fila opposta (e vieversa). I tre punti he determinano la disposizione di danza sono le posizioni della mano destra, della sinistra e del viso. Siome le basi azotate he sono purine si appaiano a pirimidine (riquadro), per avere una ompleta analogia on l appaiamento delle basi azotate, imponiamo he ogni avaliere (urina) si appaia ad una dama (irimidina), e he danzatori alti (a 3 legami H) e bassi (a 2 legami H) si appaino on danzatori di altezza simile. In modo analogo, per iasun nuleotide si determinano tre punti fondamentali nella realizzazione della forma bilineare: i due punti lungo la linea Elementi strutturali del DNA Basi azotate: Timina, Adenina, Citosina, Guanina: T, A, C, G (A, G urine;t, C irimidine). Deossiribosio = Z = C 5 H O 4 (entosio on 5 atomi di Carbonio numerati:, 2, 3, 4 5 ). Moleola DNA = Sequenza di oppie di Nuleotidi a basi appaiate (A- -T, C- - -G). Nuleoside = Z(B) = Deossiribosio Z + Base Azotata B (legata al Carbonio di Z in ) Z(B) = OH (5 ) Z(B) (3 ) OH (sono evidenziati i gruppi OH legati al Carbonio di Z in 3 e 5 ). Nuleotide = Nuleoside + Fosfato = Z(B) + O 4 = O 4 (5 ) Z(B) (3 ) OH. Conatenazione di nuleotidi ove -- india il legame fosfodiesterio: O 4 (5 ) Z(B) (3 ) OH + O 4 (5 ) Z(B) (3 ) OH = O 4 (5 ) Z(B) (3 )-- O 4 (5 ) Z(B) (3 ) OH. Bilinearità = Appaiamento di due filamenti. Complementarietà = T e A si appaiano on 2 legami H; C e G si appaiano on 3 legami H. Antiparallelismo = Due filamenti appaiati sono orientati in senso opposto (5 3 ) e (3 5 ). M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e 2 6 2

4 FIGURA 2 Lo sviluppo a doppia elia di una struttura lineare doppia FIGURA 3 Tipi basilari di forme bilineari H T ρ φ T τ H di onatenazione fosfodiesteria, diiamoli Testa e Coda, e il punto intermedio tra la propria testa e quella del nuleotide ad esso appaiato. In definitiva, il modulo ompositivo he rende ompletamente onto della doppia struttura lineare si ridue in termini semplifiati ad un triangolo, e le oppie allineate di triangoli si possono pensare ome sviluppate entro il ilindro di figura 2, ove, per semplifiare ulteriormente, si assume he le dimensioni dei triangoli siano sempre le stesse. Nella figura 2 i simboli H e T indiano la testa e la oda di iasun elemento ompositivo, mentre H e T sono la testa e la oda dell elemento appaiato. Si verifia he, se l angolo formato dalla direzione di onatenazione on quella di appaiamento è auto (ome rihiesto da una maggiore ottimizzazione spaziale), allora i due filamenti devono neessariamente essere orientati in modo opposto [4]. Inoltre, per evitare he i legami di onatenazione e di appaiamento di entrambi i nuleotidi siano sullo stesso piano (osa impossibile in un ambiente fluido) deve esservi una rotazione tra i piani dei due triangoli relativi, e quindi la doppia struttura deve svolgersi nello spazio. I tre angoli ρ, τ, φ, indiati in figura 2, insieme al raggio del ilindro, identifiano ompletamente lo shema della doppia elia sviluppata intorno al ilindro [4, 9]. La struttura polimeria (etimolog. di molte parti ) doppia ha un profondo signifiato omputazionale. Infatti, sull appaiamento di porzioni omplementari sono basate le prinipali operazioni tra filamenti di DNA, ed in partiolare la dupliazione, he è un operazione fondamentale per I meanismi ereditari della vita, e he, ome vedremo, onsente la realizzazione di proedimenti effiienti per produrre un numero esponenziale di opie di una data moleola (per mezzo di un algoritmo su doppie sequenze he produe, in n passi, 2 n opie di moleole uguali ad una singola moleola data). La bilinearità, la omplementarietà e l antiparallelismo determinano una rihezza di possibili forme DNA del tutto inimmaginabile. Un reente ampo in rapida evoluzione del DNA omputing si basa sullo studio di ombinazioni inedite di moleole he, sfruttando tali prinipi ostitutivi, possano produrre moleole autoaggreganti omposte da pezzi elementari e on aratteristihe spaziali di interesse per appliazioni in vari settori delle nanotenologie. Tale ampo di indagine he va sotto il nome di DNA Self-Assembly ha a sua volta aspetti di interesse omputazionale, in quanto si dimostra he la stessa nozione di alolo puo essere sviluppata in termini di generazione di forme seondo moduli di assemblaggio predefiniti [22, 24]. er dare solo una semplie idea della rihezza ombinatoria delle strutture bilineari, riportiamo nella figura 3 le varie forme bilinea- 22 M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e 2 6

5 ri di base he si possono venire a reare (il parallelismo india omplementarità e il non parallelismo non omplementarità). Le ultime tre in fondo sono le osidette forme, hairpin, irolari e heteroduplex (negli heteroduplex si formano delle laune di appaiamento all interno di due filamenti appaiati, mentre gli hairpin sono realizzati da uno stesso filamento in ui una parte ibridizza on un altra sua parte). Tali forme possono ombinarsi produendo una varietà enorme di possibilità, inoltre esistono almeno tre forme diverse di avvolgimenti elioidali, vi sono asi di intrei a più di due filamenti, vi sono avvolgimenti esterni, intorno ad assi trasversali a quello dell elia e meanismi di ompattamento per ottimizzare l oupazione di spazio quando il DNA non è in fase di elaborazione. Le moleole di DNA hanno un intrinseo arattere informazionale, ed in effetti il loro ruolo biologio è quello di memorizzare i programmi he dirigono il funzionamento degli organismi viventi, dai più semplii ai più omplessi. Quindi non stupise he il DNA possa essere onsiderato ome il supporto naturale per proessi di alolo. Ma in questo aso ome manipolarlo per svolgere aloli matematii? E soprattutto, quale è il vantaggio di un tale uso? Da un punto di vista tenio, le stringhe non sono altro he sequenze di simboli tra le quali è definita un operazione di onatenazione, la stessa he a partire dalle parole api e tombolo produe la parola apitombolo. Anhe i aloli he si svolgono all interno di un omputer sono in ultima analisi rionduibili a manipolazioni di stringhe (dei due simboli, ). Tuttavia, la realtà fisia di tali stringhe è ompletamente diversa e le operazioni he su di esse si eseguono sono di tutt altra natura. In definitiva, alolare on il DNA rihiede un ripensamento della stessa nozione di alolo, riostruendo in termini nuovi i metodi risolutivi degli algoritmi tradizionali. Questo è di per sè il primo grande interesse del DNA Computing nel quadro della riera di nuovi modelli di alolo. 3. CALCOLI NATURALI Un alolo si svolge sempre on il supporto di un qualhe sistema fisio. Tale sistema viene onfigurato in modo da odifiare i dati da elaborare, partendo da un suo stato iniziale, quindi lo si fa evolvere on una serie di passi, o agendo sullo stato di ogni passo on un omando he ne indue una transizione, oppure seondo un programma interno al sistema he indue una sequenza di transizioni a partire da uno stato iniziale. Quando il sistema giunge ad uno stato finale (seondo un erto riterio di terminazione), allora si deodifia tale stato estraendo da esso i risultati del alolo. Se il sistema di supporto del alolo è un sistema naturale, o ispirato a qualhe sistema della natura, si parla di alolo naturale. La riera di modelli di alolo diversi da quelli sviluppati a partire dagli anni 3 del Noveento, seondo il paradigma di Turingvon Neumann, ha seguito vari perorsi ed è stata solleitata da vari problemi. Già negli anni 4 e 5 varie metafore biologihe avevano ispirato strutture he si rivelarono di importanza entrale in vari ontesti informatii (Reti neurali di MCulloh e itts nel 943, Automi a stati finiti di Kleene nel 956). Il suessivo sviluppo tenologio del modello di von Neumann, per quanto poderoso, ha indiato dei limiti fisii intrinsei a ui la tenologia odierna si sta sempre più avviinando. Inoltre, la teoria matematia della omplessità ha dimostrato he una grande quantità di problemi interessanti rimangono al di là delle possibilità del alolo tradizionale. Nei proedimenti generativi delle grammatihe di Chomsky, introdotte negli anni 6, la produzione di erte forme avveniva seondo meanismi di ontrollo deentralizzato ove, tra tutte le possibili parole generate, quelle in ui le regole venivano appliate in modo orretto riusivano a terminalizzare, mentre le altre produevano forme immature he venivano sartate quando si raoglievano i risultati [2]. In genere, nei proessi di elaborazione di stringhe (sequenze a struttura onatenativa) si evidenziavano metodi in ui l informazione fluiva seondo strategie evolutive he non erano quelle tipihe dei aloli a programma. Alla fine degli anni 6, nel quadro della teoria dei linguaggi formali Lindenmayer sviluppò dei sistemi, poi detti L sistemi, he usando metodi di manipolazione di stringhe, tipii della teoria dei linguaggi formali, permisero di derivare gli stadi di sviluppo di organismi bio- M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e

6 logii quali alghe (l alga rossa fu il primo organismo modellato on tali sistemi) [2]. Gli algoritmi genetii sviluppati negli anni 7 [2], gli automi ellulari sviluppati negli anni 8 [25], a partire da studi iniziati da von Neumann, e le reti booleane, introdotte per modellare la reti genetihe, furono altri modelli a forte ispirazione naturale. Nel 987 Tom Head introdusse un operazione su stringhe, detta di spliing, he formalizzava il meanismo di riombinazione genetia e furono dimostrate interessanti relazioni on importanti lassi di linguaggi formali [, 6]. In partiolare lo spliing individua un meanismo di trasformazione ombinatoria di stringhe ompletamete diverso dal rimpiazzamento tipio delle grammatihe di Chomsky e degli automi di rionosimento (rappresentati ome strutture di manipolazione di stringhe). Due stringhe, diiamole α, β, si riombinano per spliing u #u 2 $u 3 #u 4 (è il modo standard di indiare le regole di spliing, e purtroppo in biologia moleolare il termine spliing india un fenomeno diverso) se, possono essere fattorizzate, per opportune stringhe x, y, w, z, rispettivamente in α = xu u 2 y, β = wu 3 u 4 z. In tal aso la regola u #u 2 $u 3 #u 4 produe le nuove stringhe xu u 4 z, wu 3 u 2 y. Tale operazione ha un evidente rilevanza biologia e per visualizzarla in modo semplie basti pensare alle himere tipihe della fantasia mitologia (sirene, entauri, minotauri, grifoni, apriorni) in ui partendo da due animali, riombinadone le parti si ottengono nuove forme animali. Le oppie stringhe (u, u 2 ) e (u 3, u 4 ) sono i osidetti siti di rionosimento e individuano i punti in ui tagliare le stringhe da riombinare. Un risultato notevole stabilise he a partire da un insieme finito di stringhe e usando un insieme finito di regole di spliing si possono ottenere linguaggi formali in una lasse strettamente inlusa nella lasse dei linguaggi regolari (lemma di subregolarità [2, 6]). Tuttavia, aggiungendo delle estensioni del tutto naturali, tale meanismo diventa omputazionalmente universale, ovvero permette di ottenere sistemi on la stessa potenza di alolo delle mahine di Turing [2]. In tale linea di riera, le strutture disrete di rappresentazione dell informazione nei modelli di alolo mostrano sorprendenti analogie on la natura disreta dell informazione genetia. E anhe da un punto di vista ronologio, si nota uno svolgimento parallelo di modelli digitali he da una parte produe le prime mahine di alolo a programma e dall altro ondue, nel 953, alla soperta del modello di DNA, prima desritto, he portò al Nobel di Watson e Crik. In questa prospettiva, l esperimento di Adleman del 994, al di là del suo signifiato speifio e degli sviluppi he potrà avere, sembra l epigono di una onvergenza naturale tra disipline in ui l informazione è un onetto fondante. Ed in un erto senso, il DNA Computing mostra un verso di interazione tra Informatia e Biologia he è omplementare all interazione Info- Bio propria della Biologia omputazionale, alla base dei suessi straordinari dei sequenziamenti genomii su grande sala ottenuti negli anni reenti. er onludere, è opportuno riordare he nel 998 Gheorghe aun, ispirandosi ai meanismi di ompartimentazione di popolazioni di moleole nelle membrane biologihe, ha introdotto i sistemi [2]. In essi sono espresse, in termini simbolii, sia regole he trasformano oggetti, sia regole he li spostano da una membrana ad un altra. Con oppurtuni adattamenti, tali modelli risultano adeguati nella rappresentazione di dinamihe biologihe, fornendo alternative promettenti ai lassii modelli basati su equazioni differenziali [5, 5]. 4. OERAZIONI DI BASE SU DNA Diamo nel seguito una desrizione sintetia delle operazioni su moleole di DNA he risultano fondamentali nel DNA Computing [2, 8] (riquadro di p. 25). Sorvoleremo sui dettagli biohimii e di laboratorio he talvolta sono molto omplessi, soffermandoi solo sugli aspetti informazionali di elaborazione di sequenze e doppie sequenze. Elementi fondamentali per realizzare le operazioni DNA sono: nuleotidi e moleole DNA, ontenitori (provette, piastre, ), sorgenti di energia ed enzimi, oltre a reagenti, supporti e strumenti per la misurazione di unità himiofisihe, per la rilevazione e visualizzazione di moleole e per la attivazione e la regolazione dei proessi biohimii. Gli enzimi dal punto di vista biohimio sono dei atalizzatori di pro- 24 M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e 2 6

7 Operazioni di base nel DNA Computing. Denaturazione = Disaoppiamento di sequenze nuleotidihe appaiate. 2. Rinaturazione = Riaoppiamento di sequenze nuleotidihe disaoppiate. 3. Unione = Versamento del ontenuto DNA di una provetta in un altra ontenente altro DNA. 4. Divisione = Distribuzione del ontenuto di una provetta in due provette. 5. Ibridizzazione = Appaiamento, per omplementarietà, di due singoli filamenti DNA. 6. Amplifiazione = Generazione di molte opie uguali di una data porzione di DNA (doppio). 7. Sequenziamento = Lettura della sequenza di basi he aratterizza una data moleola di DNA. 8. Sintesi = roduzione sintetia di moleole di DNA aventi una speifiata sequenza di basi. 9. Gel-Elettroforesi = Disriminazione di moleole di DNA, in bande di uguale lunghezza.. Separazione = Estrazione, dopo elettroforesi, di una banda di moleole di data lunghezza.. Selezione per affinità = Estrazione di moleole di DNA he inludono una data sottosequenza. 2. Ligasi = Conatenazione fosfodiesteria tra due filamenti ontigui appaiati ad uno stesso filamento. 3. Estensione = Allungamento nel verso 5-3 opiando dal filamento antiparallelo appaiato. 4. Bloo = relusione di onatenazione nell estremo OH o O 4 (on possible sbloo suessivo). 5. Anoraggio = Adesione di un frammento singolo di DNA ad un supporto solido. 6. Restrizione = Taglio, tramite enzima, di doppi filamenti DNA he ontengono una porzione speifia. essi biomoleolari, ma dal punto di vista informazionale fungono da veri e propri automi di alolo biomoleolare, speializzati in operazioni elementari di rionosimento, attivazione e regolazione di speifii proessi di elaborazione di biopolimeri. Essi sono partiolari proteine e quindi odifiati da opportuni geni. Oltre alla ligasi, alla polimerasi, sono importanti gli enzimi di restrizione, he tagliano sequenze ontenenti erte speifihe sottosequenze (suddividendole opportunamente tra le sequenze prodotte dal taglio). Tale aratteristia si presta a vari usi, di ui aluni molto sofistiati, ma sopratutto onsente di frammentare porzioni molto lunghe di DNA in modo da potere elaborare piu failmente i frammenti prodotti, osa he risulta fondamentale nel sequenziamento di interi genomi. Altre lassi di enzimi realizzano operazioni più omplesse di ui non parleremo affatto, itiamo solamente aluni nomi: trasrittasi inversa, terminal-trasferasi, topoisomerasi, integrasi, eliasi. Da un punto di vista matematio, gran parte delle operazioni DNA he onsideriamo non agisono su singole moleole, ma piuttosto su popolazioni di moleole (a doppio o singolo filamento) e anhe gli enzimi oorrono in popolazioni, in ui iasuna opia dello stesso enzima svolge lo stesso ompito dei suoi simili, ed in parallelo ad essi, sulle moleole appropriate alla sua funzione. Ciasuna moleola DNA ostituise una oorrenza individuale di un tipo espresso da una sequenza (singola o doppia) di basi (una parola). Tale nozione di popolazione orrisponde al onetto matematio di multinsieme in ui iasun elemento (filamento) non solo appartiene o non appartiene ad un multinsieme, ma vi oorre in un erto numero di opie (l inlusione, l unione, la differenza ed altre operazioni insiemistihe si estendono in modo standard ai multinsiemi). Ad ogni popolazione di moleole DNA è assoiato quindi un insieme di stringhe (singole o doppie), diiamolo Type(), ovvero un linguaggio formale, ostituito da tutti i tipi delle moleole di. L effetto di molte operazioni onsiste nel passaggio da una popolazione on un erto tipo ad un altra on un altro tipo. In questo senso, spesso non è importante sapere esattamente ome è fatta una erta popolazione, ma solamente onoserne il tipo ed essere in grado di manipolarla in modo da farle assumere il nuovo tipo desiderato. Quando le moleole di DNA si trovano in un ambiente in ui la temperatura supera valori intorno agli 8 Celsius, esse si denaturano, ovvero si sindono nei due filamenti singoli. La temperatura a ui questo avviene dipende da parametri himio-fisii determinati dalle sequenze di basi. Abbassando la temperatura i due filamenti si riappaiano in modo tale he iasun nuleotide si lega on il suo omplementare. Il proesso inverso alla denaturazione si die rinaturazione. La figura 4 illustra la denaturazione e la rinaturazione di un doppio filamento. Si onsideri una situazione in ui si hanno filamenti singoli, per esempio M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e

8 Native DNA Denatured DNA Renatured DNA 2 3 Heat Nuleation (seond-order) Slow Zippering (first-order) Fast FIGURA 4 Denaturazione e Rinaturazione (da []) di tipo NNNNNCACTTGNNNNN, in ui N india un generio nuleotide (la srittura si sottintende nel verso 5-3 ). Allora, ponendo frammenti a singolo filamento di tipo CAAGTG, he è antiparallelo e omplementare a CACTTG (ioè omplementare alla sua sequenza invertita), sotto appropriate ondizioni termihe, si ottiene l appaiamento tra CAAGTG e NNNNNCACTTGNNNNN seondo una struttura he possiamo rappresentare ome segue (nella sequenza inferiore, si sottintende il verso 3-5 ): NNNNNCACTTGNNNNN GTGAAC Tale fenomeno si hiama ibridizzazione o annealing. Le operazioni di appaiamento e disappaiamento di nuleotidi sono possibili perhè il legame himio he lega le basi appaiate è un legame a Idrogeno notevolmente più debole rispetto agli altri legami interni ai nuleotidi e ai legami fosfodiesterii he legano gli zuheri. Quando, dopo una ibridizzazione, due porzioni di DNA si trovano ad essere ontigue in uno stesso filamento, un enzima ligasi svolge il ompito di reare un legame fosfodiesterio tra i nuleotidi he si trovano aanto. Tale operazione può essere onsiderate una forma partiolare di onatenazione di sequenze, nel ontesto dei doppi filamenti. L operazione di gel-elettroforesi onsiste nel depositare il DNA di una provetta in una piastra ai ui bordi è appliata una differenza di FIGURA 5 Forma stilizzata di una lastra radiografia di rilevazione dopo gel-elettroforesi. In olonna è posto il ladder di maratori. Le lunghezze (in bp) delle bande si valutano onfrontandone la posizione rispetto ai maratori. potenziale elettrio e sulla superfiie è stato depositato un gel opportuno (di Agarosio o oliarilammide). In tal modo, in base al fatto he le moleole di DNA hanno una leggera aria negativa (nel gruppo fosforio), si ha una migrazione dal polo negativo a quello positivo la ui veloità è inversamente proporzionale alla lunghezza, in quanto la maggiore lunghezza determina un maggiore attrito sulla superfiie del gel. Dalla posizione in ul le moleole si trovano, dopo una orsa he dura un tempo assegnato, si risale alla lunghezza delle moleole. Infatti, dopo la orsa, le moleole si ragguppano in bande di uguale lunghezza he si evidenziano attraverso rilevatori di radiazioni he impressionano delle lastre radiografihe (Figura 5). L altezza delle bande rilevate è posta in relazione all altezza di bande di riferimento, di lunghezze note, e quindi si riese a risalire on notevole preisione alla lunghezza delle bande ottenute. In tal modo, oltre a suddividere le moleole per lunghezza, si può separare una banda di una erta lunghezza. Basta inidere la parte di gel in ui si trova una erta banda e quindi, dopo aver rimosso il gel, liberare il DNA in esso ontenuto riportandolo in provetta. L operazione di sequenziamento orrisponde alla lettura di una sequenza e si realizza on un metodo (dovuto a Sanger, he per questa soperta ha ottenuto il Nobel per la seonda 26 M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e 2 6

9 Single-stranded DNA 5 T C A A C G A T C T G A 3 G A C T DNA polymerase + dat dtt dct dgt 3 OH rimer Annealing of primer reates a short streth of double-stranded DNA 5 FIGURA 6 L enzima olimerasi in azione (da []) volta) he desriveremo solo in modo metaforio. A prima vista potrebbe sembrare he la lettura di una sequenza si possa fare in qualhe modo non troppo ompliato, magari on qualhe ultrapotente misrosopio. Ma non è osì. In tutti i modelli nanotenologii, leggere è ompliato e dispendioso, molto più he srivere! Dapprima si produono molte opie della sequenza da leggere, quindi si dividono tali opie in 4 provette distinte ha diremo T, A, C, G in iasuna delle quail si usa un qualhe meanismo he ha l effetto di tagliare le sequenze in un solo punto: in T sempre dopo una base T, in A sempre dopo una base A, in C sempre dopo una base C, e in G sempre dopo una base G. Quindi utilizzando il proesso di gel-elettroforesi si determinano le lunghezze di tutti I frammenti presenti in T e analoganente le lunghezze di quelli in A, C, G. Dalle misure di tali lunghezze si soprono quindi le posizioni delle varie basi nella sequenza originale. In definitiva, è ome se, volendo leggere una parola se ne faesserto miliardi di opie e suessivamente si distruggessero, risalendo dai resti di tale distruzione alla parola data. Ovviamente i dettagli biohimii di tale proesso sono piuttosto omplessi, e sopratutto è ruiale modulare il meanismo dei tagli per essere siuri di realizzarne un numero adeguato, in tutte le posizioni in ui essi sono possibili. Comunque, si può notare he, nell essenza, il metodo di sequenziamento è un algoritmo su sequenze, o meglio su multinsiemi di sequenze. Se esiste un operazione per leggere una sequenza, deve esseri anhe un operazione per potere srivere una sequenza data. Tale operazione orrisponde alla sintesi di sequenze DNA, ovvero al proedimento seondo ui, da una data sequenza simbolia si produe un lone di una moleola del tipo speifiato dalla sequenza. Il termine lone india sempliemente he si tratta di una erta quantità di moleole (per esempio una pio-mole), tutte dello stesso tipo. Un tale proesso ormai avviene in modo molto effiiente usando iterativamente tre meanismi di base: i) l anoraggio di moleole ad un supporto solido, ii) il bloo di onatenazione in posizione 5 dei nuleotidi, suddivisi seondo i loro quattro tipi, iii) il suessivo sbloo, non appena l estremo in 3 di un nuleotide si è onatenato alla sequenza anorata. Senza entrare in ulteriori dettagli, possiamo dire he di fatto basta ordinare (ormai online) ad una ditta speializzata la sequenza desiderata per ottenere, ad un prezzo inferiore ad un dollaro per base, una erta quantità molare di moleole del tipo rihiesto (provate a fare esperimenti on 2 sequenze da basi, reagenti, enzimi,!). L operazione extrat è fondamentale per il DNA omputing. Essa onsiste in una selezione per affinità, he permette di estrarre da una provetta moleole he ontengano una data porzione di DNA. Un modo per realizzare tale selezione è quello di usare sequenze omplementari (e antiparallele) alla porzione da pesare, anorandole a opportuni supporti solidi. In tal modo, dopo aver favorito l ibridazione, si estraggono dalla soluzione i supporti solidi e quindi on essi anhe le moleole ibridate ai frammenti anorati. L estensione è un operazione hiave svolta dall enzima polimerasi. Tale enzima estende un filamento, nel verso 5-3, usando l altro filamento ome stampo (template). La figura 6 visualizza tale meanismo. Una volta he una M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e

10 FIGURA 7 Fasi di un proesso di CR piola sequenza è appaiata ad un singolo filamento (primer, ovvero inneso), la parte manante del filamento viene riostruita dall enzima polimerasi se nella soluzione sono presenti dei nuleotidi singoli (in forma trifosfata: dat sta per deossiadeninatrifosfato, dtt sta per deossitiminatrifosfato, e via diendo) he vengono orrettamente allineati seondo la regola di appaiamento di Chargaff. iu preisamente, in soluzione si pongono deossinuleosidi 5 -trifosfato, in ui rispetto ai nuleotidi, in 5 vi è 3 O (un trifosfato al posto di un fosfato O 4, vedi riquadro a p. 2). Quindi il deossinuleoside 5 -trifosfato entra nella atena trattenendo un O 4 he realizza il legame fosfodiesterio on il nuleotide a ui si onatena e da questo elimina l ossidrile OH, rilasiando quindi un pirofosfato 2 O 6 OH (l ossidrile in 3 del nuleotide a ui si onatena viene sostituito da un ossigeno del O 4 ). Operazioni semplii da realizzare, ma estremamente utili nella ostruzione di algoritmi DNA sono merge e split, ovvero unione e divisione. Con la prima si mesolano in un unia provetta i ontenuti di due provette distinte, on l altra si divide in due provette il ontenuto di una (in quantità pressohè uguali). Conludiamo la rassegna di operazioni DNA on un enno al metodo prinipale di amplifiazione, he permette di produrre molte opie di una sequenza di DNA. La sua realizzazione attraverso il proedimento della olymerase Chain Reation Denaturazione Ibridazione dei primer Estensione dei primer CR (olymerase Chain Reation) fu soperta nel 983 da Kary Mullis (laureato Nobel per questa soperta nel 993). Lo sviluppo di tutta la biologia moleolare è impensabile senza la CR. Altri metodi di amplifiazione, he rimangono tuttora attuali, sono basati sulla lonazione tramite vettori di lonazione (batteri e virus), ma rihiedono proedimenti molto omplessi su ui non possiamo soffermari. L idea geniale di Mullis fu quella di utilizzare l estensione della polimerasi per fotoopiare una porzione voluta di un doppio filamento di DNA, delimitata da due primer. Il metodo usa un idea astuta di regolazione della temperatura. Riferendoi alla figura 7 (relativa ad un aso semplie), si parte on una moleola perfettamente bilineare, diiamola bersaglio, e da due primer (usualmente di ira 2 bp) he indihiamo γ e rev(δ ), ove δ india la sequenza omplementare δ e rev india l inversione di sequenze. Assumiamo he il primer γ indiato a sinistra si appai, per ibridizzazione, al filamento inferiore del bersaglio, e he quello indiato a destra rev(δ ) si appai al filamento superiopre del bersaglio. Regolando opportunamente le temperature, si ottengono i passi indiati nella figura 7: i) il doppio filamento bersaglio si sompone nei suoi due filamenti, ii) i due primer ibridizzano on le porzioni ad essi omplementari della moleola bersaglio ii) la polimerasi estende i primer ibridati iasuno nel verso 5 3 in modo da produrre due moleole uguali. Riappliando tali tre passi (denaturazione, ibridizzazione dei primer, estensione dei primer ibridati) per altre n volte, alla fine del proesso si ottengono 2 n moleole he iniziano on γ e he terminano on δ inludendo la porzione he, nella moleola ottenuta al primo passo, era ompresa tra γ e δ. Questo proesso assume he nella provetta si trovino una quantità adeguata di: i) nuleotidi singoli per alimentare l estensione della polimerasi; ii) unità di enzima polimerasi in modo he al generio passo k ogni singolo enzima possa, in parallelo on gli altri, ondurre il proesso di estensione sulle moleole bersaglio presenti in quell istante. 28 M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e 2 6

11 5. L ESERIMENTO DI ADLEMAN A 3 B 3 A 7 B 7 A 4 B 4 A 6 B 6 A 2 B 2 L esperimento di Adleman prende le mosse da un tipio problema ombinatorio detto del ammino hamiltoniano (dal matematio Hamilton he lo ha studiato). Dato un grafo orientato on vertii tra i quali vi sono degli arhi di ollegamento (orientati dal primo al seondo) si hiede di determinare, se esistono, dei perorsi he, partendo da un vertie iniziale, raggiungono un vertie finale passando per iasun vertie una ed una sola volta (e attraversando gli arhi seondo il loro orientamento). Si dimostra he al resere del numero dei vertii la omplessità di tale problema diventa proibitiva. In termini più preisi, possiamo dire he verifiare se un dato ammino è hamiltoniano può essere fatto in un numero di passi linearmente proporzionale al numero di vertii del grafo, ma i possibili ammini da esaminare sono in numero talmente grande he se si dovessero onsiderare uno alla volta si impiegherebbero tempi superiori ad ogni reale possibilità. Quello del ammino hamiltoniano è un esempio della lasse di problemi osiddetti N-ompleti (N = Nondeterministio olinomiale). La soluzione di Adleman è molto intuitiva. Identifihiamo i vertii del grafo on i numeri, 2,, n e odifihiamoli on frammenti di DNA ad un solo filamento ostituiti da due parti (tranne il vertie iniziale e quello finale n). Siano B, A2 B2, A3 B3., An le odifihe dei vertii on parole di DNA a singolo filamento. Un aro he ollega il vertie i on quello j è allora odifiato on una parola DNA, a singolo filamento, di due parti Aj Bi ove Aj e Bj sono le sequenze DNA omplementari ai pezzi Aj e Bj delle odifihe dei nodi i e j (in verso 3 5 ). A questo punto, ponendo in provetta le odifihe DNA di vertii e di arhi, queste, sfruttando il fenomeno di ibridizzazione, si ompongono in strutture doppie (Figura 8) he utilizzando l enzima ligasi si trasformano in doppi filamenti DNA. Ciasuno di questi rappresenta ovviamente un ammino nel grafo da a n. Se vi sono moltissime opie di iasuna odifia (diiamo 4 ) è auspiabile he tutti i possibili ammini possano essere prodotti. L algoritmo risolutivo di Adleman proede ad estrarre i ammini hamiltoniani on i passi seguenti:. Si pongono in provetta le odifihe dei nodi e degli arhi, favorendo la formazione di ammini del tipo riportato nella figura 8; 2. Si esegue un amplifiazione tramite CR on primer B e rev(a n ), in modo da inrementare il numero di filamenti he odifiano ammini he iniziano e finisono ome rihiesto dal problema; 3. Si separano on gel-elettroforesi i filamenti di lunghezza orrispondente a quella dei ammini hamiltoniani (in generale, (2kn 2k) = 2k (n ) ove k è la lunghezza dei pezzi A e B); 4. Si selezionano per affinità i filamenti in ui oorrono le odifihe di tutti i vertii; 5. I filamenti rimasti in provetta odifiano i ammini hamiltoniani erati. La separazione del terzo passo onsente di esludere ammini he siuramente non possono rappresentare soluzioni, in quanto non avendo una lunghezza data non possono passare una ed una sola volta da tutti i vertii del grafo. La selezione del quarto passo invee serve ad aertarsi he tutti i nodi siano presenti nei ammini. Mettendo insieme le ondizioni soddisfatte al terzo e al quarto passo, si garantise he siuramente un vertie appare una ed una sola volta in un ammino. Inoltre la amplifiazione eseguita al seondo passo onsente di ritenere trasurabile la possibilità di selezionare un ammino he non omini e he non finisa nel modo rihiesto. Nel aso he vi sia un solo ammino hamiltoniano (ome nell esperimento originale di Adleman) tale filamento viene sequenziato per leggere la sua sequenza di basi. Nel aso he vi possano essere più ammini hamiltoniani il proedimento si omplia, ma si possono omunque determinare tutti i diversi ammini prodotti ome risultato. B 3 A 7 B 7 A 4 B 4 A 6 B 6 A 2 FIGURA 8 La formazione, per ibridizzazione, di un ammino di Adleman: le free superiori odifiano i nodi, mentre le inferiori odifiano gli arhi. Gli spazi indiano la mananza dei legami fosfodiesterii, poi realizzati dall enzima ligasi Vi sono molte ottime e dettagliate presentazioni dell esperimento di Adleman, failmente reperibili in rete rierando Adleman experiment o DNA omputing. M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e

12 6. OLTRE IL MODELLO DI ADLEMAN È stato alolato he un Joule è suffiiente per realizzare 2. 9 operazioni di ligasi, laddove un potente C attuale arriva a ira 9 operazioni elementari per Joule, e he si possono svolgere ira 2. 8 operazioni DNA al seondo ontro le 2. 2 di un attuale proessore. Infine in pohi grammi di DNA si potrebbero odifiare tutte le informazioni attualmente registrate sui supporti elettronii sparsi nel mondo. Tali valutazioni numerihe, sebbene formulate in termini del tutto astratti e sotto ipotesi partiolari, indiano la potenza informazionale del DNA. Del resto, parlando sempre in termini generali, se si onsiderano i genomi degli organismi superiori i si rende onto he la quantità di informazione digitale di un genoma (ira 3. 9 basi nell uomo) risulta del tutto paragonabile a quella di un sistema operativo moderno (parehie deine di milioni di linee di odie). Quindi, ogni ellula si porta dietro il sistema operativo dell organismo di ui fa parte ome gli impiegati di un uffiio hanno lo stesso C, anhe se iasuno fa girare solo un erto tipo di programmi legati all attività he svolge nell uffiio. A partire dal 995 si sono tenute delle onferenze internazionali su DNA Based Computers (siamo già alla dodiesima onferenza di tale ilo). In un lavoro dello stesso anno Lipton, basandosi sul risultato di Adleman, definì lo shema generale di un algoritmo DNA Algoritmo di Lipton per la soluzione di problemi del tipo 3-SAT(N, M) T, T, T2, T3 provette, L(, J), L(2, J), L(3, J) termini booleani dell equazione J-esima. begin. Genera lo spazio delle soluzioni di dimensione N via mix-and-split e ponilo in T; 2. for J = to M do begin T := extrat(t, L(,J)) ; T := T - T ; T2 := extrat(t, L(2,J)) ; T := T - T2 ; T3 := extrat(t, L(3,J)) ; T := merge(t, T2) ; T := merge(t, T3) end; 3. if T, then prendi un lone e sequenzialo, il risultato è una soluzione else roblema insolubile end. per la soluzione di problemi ombinatori [3]: i) generazione dello spazio delle possibili soluzioni, odifiate on filamenti DNA, ii) estrazione delle vere soluzioni tramite meanismi opportuni di selezione. In tale shema la massiva riombinazione del DNA è il punto ruiale per generare le soluzioni possibili a partire da frammenti di DNA he odifiano i dati del problema. Tale shema è stato appliato in moltissimi modi, sopratutto per la soluzione di una famosa lasse di problemi ombinatori detti SAT (Boolean Satisfiability roblem), ed in partiolare 3-SAT (n, m), in ui n ed m indiano numeri interi positivi, relativi ad un sistema di equazioni booleane (, on somma, e negazione booleana) di n variabili ed m equazioni, in iasuna delle quail oorrono al più 3 variabili. Nel riquadro è fornito un esempio di soluzione di un problema SAT, rionduibile allo shema di Lipton. Non entriamo nel dettaglio dell algoritmo. Esso usa un interessante metodo, detto mix-and-split, he genera lo spazio delle soluzioni in un tempo linearmente proporzionale al numero di variabili delle equazioni booleane da risolvere. Ci limitiamo a sottolineare he: i) si tratta di un proedimento a passi basato su operazioni he agisono su provette; ii) in partiolare l assegnamento := è da intendersi in modo analogo a quello dei linguaggi di programmazione, ovvero, la variabile alla sinistra di := india una provetta in ui si pone il risultato di un operazione appliata ai ontenuti delle provette alla destra dell assegnamento. Nonostante si siano individuate moltissime strategie risolutive per SAT [7, 8], di ui alune di grande interesse teorio, il risultato migliore fino ad ora ottenuto è relativo ad un problema on 2 variabili [4]. Questa diffioltà ha orientato sempre di più le rierhe suessive verso altre direzioni. Negli ultimi anni appare evidente un interesse resente alla analisi algoritmia di proedimenti di manipolazione del DNA he possano migliorare tenihe biotenologihe o fornire nuovi metodi in indagini diagnostihe o terapeutihe. Si è ompreso he i aloli svolti dalla natura e gli stessi protoolli biotenologii inludono aspetti algoritmii interessanti he si prestano a varie analisi e 3 M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e 2 6

13 possono suggerire interessanti appliazioni in ampo biomedio. er esempio, nei lavori [6, 7] si è sviluppata un analisi ombinatoria della CR soprendo aspetti matematii piuttosto omplessi sulla base dei quali sono stati ondotti vari esperimenti biotenologii ed è emersa una variante della CR, hiamata XCR, he sembra adatta allo sviluppo di nuovi metodi nella elaborazione di moleole DNA, sopratutto per l'estrazione selettiva di tali moleole (evitando metodi di affinità himia) e per la riombinazione massiva di DNA. er una omprensione dei fenomeni sottostanti risulta interessante definire una notazione ed un relativo linguaggio algoritmio he permetta di dominare l enorme rihezza ombinatoria dei proessi di elaborazione di strutture bilineari. In questo senso, la prospettiva iniziale del DNA omputing sembra in un erto senso apovolta, poihè in questo aso è l algoritmo su forme matematihe he desrive il proesso naturale, piuttosto he il proesso di trasformazione di moleole a realizzare algoritmi di interesse matematio. Un aso in ui questo punto di vista trova una realizzazione speifia è stato reentemente sviluppato per la omprensione di meanismi genetii basilari in forme ellulari primitive [9]. 7. CONCLUSIONI Il DNA Computing è nato on l idea di risolvere problemi ombinatori sfruttando: i) la potenza di odifia del DNA, ii) il parallelismo massiio on ui si opera su enormi popolazioni di moleole DNA, iii) il meanismo assoiativo di ibridizzazione. Tuttavia, tale prospettiva iniziale si è ampliata sempre più, mostrando ome il rapporto tra stringhe simbolihe e moleole di DNA abbia radii profonde, alla base dei meanismi fondamentali di elaborazione dell informazione naturale. Nessun sistema può sviluppare omportamenti omplessi se non si avvale di proedimetni sofistiati di elaborazione dell informazione (rappresentazione, strutturazione, trasformazione, memorizzazione e trasmissione). I sistemi naturali neessitano quindi di aloli, ma spesso tali aloli obbedisono a logihe diverse da quelli dei sistemi artifiiali. Capire e ripodurre tali logihe diventa quindi uno strumento, oltre he di interesse appliativo, di omprensione e onosenza della natura, uno strumento di vera philosophia naturalis, nella sua aezione sientifia più genuina. Da un punto di vista più speifio, oltre alla riera di algoritmi DNA, un altra linea di riera, ome già antiipato, è rivolta allo studio di meanismi di aggregazione di moleole DNA he possano produrre speifihe forme di interesse nel ampo delle nanotenologie. In tale ambito le strutture ottenute per ibridizzazioni a partire da elementi di base possono essere desritte tramite opportuni grafi e quindi, studiando aratteristihe speifihe di tali grafi, si possono dedurre interessanti proprietà delle forme he si vengono a produrre. Una tenia, nota ome Whirplash CR, permette di realizzare in modo naturale automi DNA, in ui semplifiando alquanto, lo stato dell automa è essenzialmente odifiato daila posizione di ibridizzazione di una struttura hairpin del tipo indiato nella figura 3 (in basso a sinistra). Gli automi DNA ostituisono una frontiera nelle appliazioni biomedihe del DNA omputing. er, esempio, reentemente [3, 23] si sono progettati pioli automi DNA, battezzati, in modo forse eessivamente avveniristio, DNA Dotor, in grado di rionosere moleole nemihe e quindi di rilasiare antitodi per la loro neutralizzazione. er onludere, il DNA Computing, dalla soluzione in provetta di problemi ombinatori, agli algoritmi biomoleolari, alla analisi omputazionale di protoolli biomoleolari e fenomeni genetii, fino agli automi DNA, apre senari di grande interesse sia teorio he appliativo, mostrando possibilità sperimentali del tutto imprevedibili per l informatia e nuovi strumenti informatii e matematii al servizio della biologia. Tale ampo di riera, seppur inroia temi lassii della Bioinformatia (sequenziamenti genomii, e rierhe di similarità in sequenze di biopolimeri), nello stesso tempo si rivolge a temi fondamentali di disipline annuniate ed in era di autore quali Cellular Computing, Bioomputing e Systems Biology he saranno ruiali per la omprensione dei meanismi di elaborazione dell informazione biologia. M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e 2 6 3

14 Bibliografia [] Adleman L.M.: Moleular Computation of solutions to ombinatorial problems. Siene, Vol. 266,994, p [2] Alberts B., Raff M.: Essential Cell Biology. An introdution to the moleular biology of the ell. Garland Siene, New York, 997. (Trad. it. Zanihelli, Bologna, 25). [3] Benenson K., az-elitzur T., Adar R., Keinan E., Livneh Z., Shapiro E.: rogrammable and Autonomous Computing Mahine Made of Biomoleules. Nature, Vol. 44, 2. [4] Braih R.S., Chelyapov N., Johnson C., Rothemund.W.K., Adleman L.: Solution of a 2-Variable 3-SAT roblem on a DNA Computer. Siene, Vol. 296, 22, p [5] Ciobanu G., aun G., erez-jimenez M.J.: Appliations of Membrane Computing. Springer, Berlin, 26. [6] Frano G., Giagulli C., Laudanna C., Mana V.: DNA Extration by Cross airing CR. In: Ferretti C., Mauri G., Zandron C., et al. (Eds.): th International Meeting on DNA Based Computers, LNCS Springer-Verlag, Berlin, 25, p [7] Frano G., Mana V., Giagulli C., Laudanna C.: DNA Reombination by XCR. In: Carbone A., A iere N. (Eds.): th International Meeting on DNA Computing, LNCS Springer-Verlag, Berlin, 26, p [8] Martyn A.: Theoretial and Experimental DNA Computation. Springer-Verlag, 25. [9] Ehrenfeuht A., Harju T., etre I., resott D.M., Rozenberg G.: Computation in Living Cell. Gene assembly in iliates, Springer-Verlag, Berlin, 24. [] Garrett R.H., Grisham C.M.: Biohemistry. Saunders College ublishing, 997. (Trad. it. Zanihelli, Bologna, 22). [] Head T.: Formal language theory and DNA: An analysis of the generative apaity of speifi reombinant behaviors. Bulletin of Mathematial Biology, Vol. 49, 987, p [2] Holland J.: Geneti algorithms. Sientifi Amerian, Vol. 267, n., 992, p. 66. [3] Lipton R.J.: DNA solutions of hard omputational problems. Siene, Vol. 268, 995, p [4] Mana V.: On the Logi and Geometry of Bilinear Forms. Fundamenta Informatiae, Vol. 64, n. -4, 25, p [5] Mana V., Biano L., Fontana F.: Evolutions and osillations of systems: Theoretial onsiderations and appliations to biohemial phenomena. In: Membrane Computing, Mauri G., aun G., erez-jimenez M.J., Rozenberg G.,Salomaa A., (eds), LNCS 3365, Springer, Berlin, 25, p [6] Mana V.: A proof of regularity for finite spliing. In: Jonoska N., aun, Rozenberg G. (Eds.), Aspets of moleular omputing, LNCS 295, Springer-Verlag, Berlin, 24, p [7] Mana V., Zandron C.: A Clause string DNA Algorithm for SAT. In: Jonoska N., Seeman N.C. (Eds.), DNA Computing, LNCS 234, Springer- Verlag, Berlin, 23, p [8] Mana V.: DNA and Membrane Algorithms for SAT. Fundamentae Informatiae, Vol. 49, 22, p [9] Mana V.: On the logi of DNA bilinearity. In: Hagiya M., Ohuhi A. (Eds.): DNA Computing, 8 th International Meeting on DNA Based Computers, reliminary roeedings, Hokkaido, Japan, 22, p. 33. [2] aun G., Rozenberg G., Salomaa A.: DNA Computing. Springer-Verlag, Berlin, 998. [2] Rozenberg G., Salomaa A., (Eds.): Handbook of Formal Language Theory, 3 Voll. Springer-Verlag, Berlin,997. [22] Seeman N.C.: DNA in a material worldbloking. Nature, Vol. 42, 23, p [23] Shapiro N., Benenson Y.: Bringing DNA Computers to Life. Sientifi Amerian, April, 26, p [24] Soloveihik D., Winfree E.: Complexity of Selfassembled Shapes. LNCS 3384, Springer-Verlag, Berlin, 25, p [25] Wolfram S.: A new kind of siene, Wolfram Media, 22. Figure Le figure, 2, 3, 5, 7, 8 sono tratte dagli appunti del orso Modelli di alolo non onvenzionali tenuto dall autore presso l Università di Verona nell a.a. 25/26. VINCENZO MANCA è professore ordinario di Informatia presso l'università di Verona. I suoi interessi di riera inludono i modelli di alolo non onvenzionali (DNA e Membrane Computing) e l'analisi informazionale di sistemi biologii. È membro dell European Moleular Computing Consortium ed è stato Visiting rofessor ed Invited Speaker in varie istituzioni e onferenze internazionali. È autore di più di 8 pubbliazioni sientifihe internazionali. Ha diretto vari progetti di riera, e ha ideato e oordinato esperimenti biotenologii su algoritmi DNA M O N D O D I G I T A L E n. 4 - d i e m b r e 2 6

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