MORFINA E FARMACI MORFINOSIMILI

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1 Federfarma Roma MORFINA E FARMACI MORFINOSIMILI Dr. Antonino Annetta specialista in farmacologia applicata 1

2 Antonino Annetta: Terapia del Dolore 2 2

3 SCALA OMS Il trattamento farmacologico del dolore si basa sulla scala elaborata nel 1986 dall OMS che prevede appunto una scala analgesica a tre gradini prevedendo un approccio farmacologico proporzionato all intensità del dolore Antonino Annetta: Terapia del Dolore 3 3

4 Non oppioidi +/- adiuvanti SCALA OMS SCALA OMS Oppioidi per dolore lieve + FANS +/- adiuvanti Oppioidi maggiori + FANS +/- adiuvanti Antonino Annetta: Terapia del Dolore 4 4

5 SCALA OMS L introduzione della scala analgesica dell OMS ha segnato una svolta epocale nel trattamento del dolore per vari motivi: scientifico, per aver codificato e validato un trattamento in precedenza empirico e non standardizzato; culturale, per aver portato la terapia del dolore ad un livello prioritario di attenzione dei professionisti; educazionale ed operativo in quanto, per la sua semplicità ed economicità l approccio OMS si è diffuso anche ai medici di base dei vari Paesi e non solo agli specialisti. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 5 5

6 Antonino Annetta: Terapia del Dolore 6 6

7 MORFINA Secondo le linee guida dell OMS gli oppiacei rappresentano il cardine della terapia analgesica e sono classificati secondo la loro capacità di controllare il dolore: lieve-moderato (codeina e tramadolo); severo (morfina, metadone, buprenorfina, pentazocina, fentanyl). Antonino Annetta: Terapia del Dolore 7 7

8 MORFINA Una terapia con oppiacei deve considerare: intensità e natura del dolore; cause scatenanti e riducenti; condizioni cliniche del paziente; terapie mediche assunte; percezione soggettiva dell intensità del dolore. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 8 8

9 MORFINA La morfina rimane il farmaco di scelta per il trattamento del dolore moderatograve. Gli analgesici non oppiacei, e anche alcuni oppiacei, presentano il cosiddetto effetto tetto, per cui oltre un certo dosaggio non aumenta l efficacia ma aumentano soltanto gli effetti collaterali. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 9 9

10 MORFINA Non esistono dosaggi cosiddetti Standard per gli oppiacei e la quantità giusta deve essere attentamente valutata e personalizzata. Secondo l OMS la dose analgesica di morfina efficace varia in maniera considerevole e va da un minimo di 5 mg a più di 1000 mg ogni quattro ore. Nella maggior parte dei pazienti il dolore viene controllato con dosi da mg ogni quattro ore. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 10 10

11 MORFINA La dose efficace varia, in parte, a causa delle variazioni individuali nella biodiponibilità sistemica. Il farmaco va somministrato ad orari fissi e non semplicemente quando il paziente lamenta dolore. L uso della morfina dovrebbe essere dettato dalla intensità del dolore e non dalla previsione circa la durata della vita. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 11 11

12 MORFINA: ANALGESIA Costituisce, senza dubbio, la principale indicazione della morfina. La rimozione del dolore severo, quello che si riscontra, ad esempio, in una neoplasia, in una ferita grave, nell infarto del miocardio, negli interventi chirurgici e nelle ustioni, nelle coliche renali o biliari. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 12 12

13 MORFINA: ANALGESIA E necessario considerare che la morfina orale non possiede una spiccata azione analgesica, quando somministrata a dosi singole, a causa della scarsa biodisponibilità. L efficacia della somministrazione cronica a dosi ripetute sembra dovuta, invece, alla presenza del circolo enteroepatico che permette una ricircolazione del farmaci e dei suoi metaboliti Antonino Annetta: Terapia del Dolore 13 13

14 MORFINA: ANALGESIA Questa variabilità non è solo dovuta alla diversa intensità del dolore ed alla sua soggettiva percezione, ma anche alla grande variazione individuale nel metabolismo del farmaco. Per questi motivi è necessario somministrare la morfina a dosi personalizzate e monitorare l effetto analgesico di giorno in giorno. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 14 14

15 MORFINA: ANALGESIA Per ottenere un adeguato controllo del dolore molti pazienti necessitano di dosi maggiori di morfina che possono essere incrementate continuamente sino alla massima dose tollerata. Questo perché la morfina non presenta un effetto tetto e, quindi. Non c è una dose standard né una dose limite ma solo una dose individuale. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 15 15

16 MORFINA: ANALGESIA Esistono due tipi di formulazioni di morfina orale: la morfina ad azione pronta (ad esempio Oramorph); la morfina a rilascio controllato (ad esempio MS Contin ) Antonino Annetta: Terapia del Dolore 16 16

17 MORFINA: ANALGESIA La morfina ad azione pronta è idealmente indicata nella fase di adattamento farmacologico, per aggiustare in tempi la dose terapeutica efficace e per controllare le esacerbazioni acute del dolore. Il dosaggio va personalizzato ma, generalmente, questo tipo di morfina si somministra ogni 4 ore. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 17 17

18 MORFINA: ANALGESIA La morfina a rilascio controllato è indicata nella fase di mantenimento, quando il dosaggio analgesico efficace dell oppioide è stato raggiunto. Anche in questo caso il dosaggio deve essere personalizzato ma generalmente questa morfina si somministra ogni 8-12 ore. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 18 18

19 MORFINA: ANALGESIA Sulla base di numerosi studi condotti in dose singola il rapporto di equipollenza analgesica tra morfina orale e morfina parenterale è di 1:6 6 mg orale= 1 mg parenterale L esperienza clinica ha mostrato che il rapporto più appropriato, per somministrazioni ripetute, è, in realtà, 1:2 oppure 1:3. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 19 19

20 Antonino Annetta: Terapia del Dolore 20 20

21 MORFINA: MIOSI La miosi è un segno caratteristico di assunzione di oppiacei ed è, probabilmente, dovuta ad azioni del farmaco sul centro parasimpatico che innerva la pupilla e ne induce la caratteristica costrizione Antonino Annetta: Terapia del Dolore 21 21

22 MORFINA: AZIONI SULLA RESPIRAZIONE La morfina deprime l attività respiratoria anche a normali dosi terapeutiche e la morte per avvelenamento acuto da morfina è una conseguenza dell arresto respiratorio. La depressione respiratoria si può presentare anche con dosi che non provocano disturbi della coscienza ed aumenta progressivamente con l aumentare della dose. Dopo dosi elevate di morfina un uomo è in grado di respirare secondo l abituale frequenza solo se adeguatamente sollecitato; in caso contrario la sua respirazione tende a diminuire di frequenza ed entra in ipossia. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 22 22

23 MORFINA: AZIONI SUL TRATTO GASTROINTESTINALE Le azioni della morfina sul tratto gastrointestinale, comportano una notevole diminuzione delle onde peristaltiche al livello del colon ed un aumento del tono al punto di provocare spasmi. Il conseguente rallentamento del transito del contenuto intestinale provoca una forte disidratazione delle feci che vengono, quindi, ritardate nel loro passaggio attraverso il colon. Il tono dello sfintere anale risulta aumentato e ciò spiega, insieme ai due effetti precedenti, l azione costipante della morfina. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 23 23

24 MORFINA: AZIONI SUL TRATTO GASTROINTESTINALE La stipsi si dimostra, a volte, più difficile da controllare del dolore stesso. E necessario prevenirla aumentando l attività fisica, l uso di liquidi, la somministrazione di ammorbidenti fecali e lassativi. Sono da evitare, in ogni caso, tutti quei farmaci in grado di indurre un effetto di massa come lo psillio per evitare i rischi di una grave occlusione intestinale. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 24 24

25 MORFINA: AZIONI SUL TRATTO GASTROINTESTINALE E importante considerare che quando la morfina viene impiegata come analgesico la costipazione rappresenta un effetto collaterale da prevenire e trattare ma, in terapia, questa azione dei farmaci morfino-simili viene vantaggiosamente impiegata nel trattamento della diarrea. Ben note sono le azioni della loperamide, derivato del difenossilato, privo di attività analgesica e molto più potente della morfina come antidiarroico. La posologia è di 4 mg all inizio del trattamento e, successivamente, 2 mg dopo ogni scarica non superando i 16 mg/die. E controindicata nei pazienti che presentano patologie epatiche Antonino Annetta: Terapia del Dolore 25 25

26 MORFINA: AZIONE ANTITUSSIVA La morfina è in grado di deprimere direttamente lo stimolo della tosse attraverso un azione sul centro bulbare della tosse non necessariamente correlata alla attività analgesica o a quella depressiva del respiro. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 26 26

27 MORFINA: TOLLERANZA La tolleranza è definita come la perdita di risposta dopo somministrazione ripetuta di uno stesso farmaco. In altri termini, per produrre il medesimo effetto, è richiesta una dose maggiore rispetto alla precedente. La tolleranza alla morfina, caratterizzata da una riduzione degli effetti analgesico, euforizzante, sedativo e di depressione respiratoria, si sviluppa più rapidamente con dosi ripetute di farmaco per via IV piuttosto che dopo somministrazione orale. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 27 27

28 MORFINA: DIPENDENZA FISICA Una delle remore più frequenti che han no condotto l Italia ad essere il Paese europeo con il minor consumo di oppia cei nel trattamento del dolore da cancro era proprio il timore dell instaurarsi di una dipendenza fisica. E, invece, dimostrato che l abuso di oppiacei terapeutici, nei pazienti neo plstici è un evento molto raro. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 28 28

29 MORFINA: DIPENDENZA FISICA La dipendenza fisica è una condizione che si sviluppa in seguito a tolleranza in quanto la somministrazione del farmaco ha alterato una serie di meccanismi omeostatici che prima erano in equilibrio. Questi sistemi necessitano, quindi, di un nuovo equilibrio in presenza di inibizione o dello stimolo indotti da quel determinato medicamento, perciò il paziente necessita della somministrazione continua di quel farmaco per mantenere la normale funzionalità. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 29 29

30 MORFINA: DIPENDENZA FISICA Qualora questa condizione venga a mancare, quando viene, cioè, interrotta la somministrazione del farmaco si ha la sindrome di astinenza che è la reale prova della dipendenza fisica. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 30 30

31 MORFINA: TOLLERANZA Circa il 15% dei pazienti che ricevono oppioidi per via parenterale sviluppano tolleranza. Per contro molti pazienti possono mantenere un dosaggio più stabile per lunghi periodi dopo aver raggiunto una adeguata analgesia. Altri ancora possono ridurre il dosaggio e, perfino,sospendere gli oppioidi se viene rimossa o contenuta la causa del dolore. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 31 31

32 MORFINA: TOLLERANZA Malgrado lo sviluppo della tolleranza sia operante e probabilmente inevitabile per somministrazioni prolungate, questo dato non deve esimere dall uso degli oppioidi. La tolleranza può essere preminente in alcuni pazienti e minima in altri o presentare variazioni nel tempo nello stesso individuo. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 32 32

33 MORFINA: INTERAZIONI L effetto deprimente della morfina è potenziato dall alcol, dai sedativi, dalle fenotiazine, dai butirrofenoni, dagli antistaminici e dagli antidepressivi triciclici; l uso concomitante con alcuni diuretici è in grado di ridurre gli effetti di questi ultimi nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia; l aggiunta di adrenalina alla morfina epidurale ed intratecale può provocare un aumento della nausea. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 33 33

34 Antonino Annetta: Terapia del Dolore 34 34

35 LA MORFINA: VERO O FALSO? LA MORFINA, ASSUNTA PER VIA ORALE PRESENTA SOLO UN MODESTO EFFETTO ANALGESICO Antonino Annetta: Terapia del Dolore 35 35

36 LA MORFINA: VERO O FALSO? FALSO: E SUFFICIENTE AUMENTARE LA DOSE Antonino Annetta: Terapia del Dolore 36 36

37 LA MORFINA: VERO O FALSO? IL DOLORE NEOPLASTICO DEVE ESSERE TRATTATO SEMPRE CON MORFINA PER VIA PARENTERALE Antonino Annetta: Terapia del Dolore 37 37

38 LA MORFINA: VERO O FALSO? FALSO: CIRCA L 80% DI PAZIENTI PUO ESSERE TRATTATO PER VIA ORALE Antonino Annetta: Terapia del Dolore 38 38

39 LA MORFINA: VERO O FALSO? LA DEPRESSIONE RESPIRATORIA E UNO DEI PIU GRAVI EFFETTI COLLATERALI DELLA MORFINA E COMPARE FREQUENTEMENTE Antonino Annetta: Terapia del Dolore 39 39

40 LA MORFINA: VERO O FALSO? VERO E FALSO LA DEPRESSIONE RESPIRATORIA E UN EVENTO IMPORTANTE MA CHE NON COMPARE CON FREQUENZA Antonino Annetta: Terapia del Dolore 40 40

41 LA MORFINA: VERO O FALSO? LA MORFINA PROVOCA SONNOLENZA Antonino Annetta: Terapia del Dolore 41 41

42 LA MORFINA: VERO O FALSO? VERO MA E UNA SITUAZIONE ABBASTANZA RARA E SE VIENE EFFETTUATO UN BUON MONITORAGGIO DELLE DOSI SI PU0 CONDURRE UNA VITA NORMALE Antonino Annetta: Terapia del Dolore 42 42

43 LA MORFINA: VERO O FALSO? LA MORFINA PROVOCA DIPENDENZA FISICA Antonino Annetta: Terapia del Dolore 43 43

44 LA MORFINA: VERO O FALSO? VERO MA SI PU0 CONSIDERARE UN EFFETTO MARGINALE NEL CORSO DI UNA TERAPIA ANTITUMORALE Antonino Annetta: Terapia del Dolore 44 44

45 LA MORFINA: VERO O FALSO? LA MORFINA PROVOCA ASSUEFAZIONE Antonino Annetta: Terapia del Dolore 45 45

46 LA MORFINA: VERO O FALSO? VERO MA BISOGNA CONSIDERARE CHE NON PRESENTA EFFETTO TETTO Antonino Annetta: Terapia del Dolore 46 46

47 Tachidol-Coefferalgan Antonino Annetta: Terapia del Dolore 47 47

48 PARACETAMOLO-CODEINA L associazione di un analgesico non oppioide, quale il paracetamolo e di un analgesico oppioide debole, quale la codeina, rappresenta, da molti anni, uno dei più efficaci modelli di trattamento del dolore oncologico, riferibile al secondo livello della scala OMS. Tale associazione risulta razionale sia in termini di farmacodinamica (meccanismi e siti d azione differenti e complementari) che di farmacocinetica (picco plasmatico sincrono per entrambi i componenti: assenza di interferenze cinetiche. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 48 48

49 Antonino Annetta: Terapia del Dolore 49 49

50 BUPRENORFINA La grande affinità per i recettori µ e la lentissima dissociazione dal recettore rende la buprenorfina più potente della morfina con minore depressione respiratoria e limitata dipendenza fisica. Però, al contrario della morfina, presenta il cosiddetto effetto tetto a dosi più elevate di 1,2 mg. Il farmaco è attivo per via sublinguale (0,4-0,8 mg), per via parenterale e per via transdermica. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 50 50

51 BUPRENORFINA attualmente, in Italia, le vie di somministrazione più utilizzate sono quella sublinguale, alla dose di 0,2-0,4 mg ogni 6-8 ore con un azione analgesica che si ottiene, generalmente, in minuti; in fiale per via endovenosa da 0,3 mg; in cerotto per via transdermica Antonino Annetta: Terapia del Dolore 51 51

52 BUPRENORFINA TRANSDERMICA La liberazione del farmaco è resa possibile mediante un sistema a matrice attiva che consentirebbe, secondo quanto dichiarato dalla ditta produttrice, di raggiungere i livelli minimi efficaci dopo ore. Si inizia con il dosaggio più basso (35 mcg/ora) sostituendo il cerotto ogni 3 giorni ma considerando che una prima valutazione di efficacia non può avvenire prima di 24 ore. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 52 52

53 BUPRENORFINA TRANSDERMICA Infatti il farmaco ha un inizio d azione dopo ore, con una durata di circa 72 ore. E indicato: nel dolore oncologico moderato e severo e nel dolore severo che non risponde agli analgesici non oppiacei; nei pazienti con insufficienza renale in quanto la principale via di eliminazione è quella biliare Antonino Annetta: Terapia del Dolore 53 53

54 Antonino Annetta: Terapia del Dolore 54 54

55 FENTANIL Farmaco con struttura simile alla meperidina e con potenza analgesica estremamente elevata. Il farmaco viene utilizzato per via transdermica ed ogni applicazione fornisce, in media, 72 ore di analgesia. Le concentrazioni terapeutiche vengono raggiunte ore dopo l applicazione iniziale. Dosi elevate inducono rigidità muscolare effetto, però, che può essere antagonizzato dal naloxone. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 55 55

56 FENTANIL L eventuale peluria non deve essere rasata ma tagliata con le forbici e la pelle deve essere asciutta. L applicazione del nuovo cerotto deve avvenire in un punto diverso sempre sulla pelle asciutta e non infiammata. La febbre può aumentare la permeabilità della pelle ed incrementare la concentrazione plasmatica del farmaco Antonino Annetta: Terapia del Dolore 56 56

57 FENTANIL o L assorbimento può essere aumentato anche da fonti di calore esterne vicine al cerotto come coperte elettriche o borse di acqua calda; o Circa il 10% dei pazienti manifesta una sindrome di astinenza con il passaggio dalla morfina al fentanil transdermico con sintomi gastrici che durano alcuni giorni. Può essere utile prescrivere morfina la bisogno; o il fentanil provoca meno stipsi rispetto alla morfina. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 57 57

58 FENTANIL Il fentanil per via transdermica consente di ottenere due importanti vantaggi: non si utilizza una via invasiva ed è favorevolmente accettata dalla maggior parte dei pazienti; consente di somministrare il farmaco ad intervalli lunghi. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 58 58

59 FENTANIL Lo svantaggio più evidente è l impossibilità di poterlo impiegare in caso di patologie della cute. Il sistema di somministrazione transdermica è controindicato nella gestione del dolore acuto o postoperatorio. Antonino Annetta: Terapia del Dolore 59 59

60 FENTANIL: indicazioni che ne consigliano la prescrizione o scarsa compliance da parte del paziente agli altri oppiacei; o situazioni che possono ostacolare la somministrazione orale dei farmaci (ad es. tumori della testa con disturbi della deglutizione); o sindromi neoplastiche e/o iatrogene con accelrato transito intestinale; o gravi mucositi; o intolleranza alla morfina Antonino Annetta: Terapia del Dolore 60 60

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63 OSSICODONE Azione agonista sui recettori µ e k; 2 volte più potente della morfina (10 mg di morfina orale corrispondono a 5 mg di ossicodone); strutturalmente simile alla codeina ma è 10 volte più potente; 63

64 OSSICODONE Non ha l effetto tetto ; Va collocato al 3 gradino della scala OMS; Emivita di 2-3 ore. 64

65 OSSICODONE l ossicodone deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza epatica; gli effetti collaterali sono molto simili a quelli della morfina. Rispetto a questa sembra meno frequente la stipsi. 65

66 OSSICODONE: VIE DI SOMMINISTRAZIONE l ossicodone per via orale a rilascio normale viene prescritto come la morfina ma ogni 6 ore anziché ogni 4 ore; le preparazioni a rilascio modificato sono cosiddette bifasiche per cui la fase iniziale provoca un rapido inizio dell azione analgesica, mentre la seconda garantisce una durata dell effetto per 12 ore 66

67 OSSICODONE: VIE DI SOMMINISTRAZIONE l ossicodone per via rettale è disponibile, negli USA e in Canada sotto forma di ossicodone pectinato, vecchia formulazione ora poco impiegata; si utilizzano, negli USA, le supposte di ossicodone idrocloruro 5 mg, che risultano equivalenti alla morfina 10 mg e vengono prescritte ogni 4 ore. 67

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69 IL DOLORE CRONICO Il dolore cronico interessa, mediamente, il 19% degli europei, percentuale che, in Italia, sale al 26% coinvolgendo oltre 15 milioni di malati. I costi sociali legati a tale situazione sono enormi: ogni paziente con dolore cronico perde mediamente due settimane di lavoro nell arco di un anno. Il 60% lamenta una riduzione nella capacità lavorativa e il 19% è costretto ad abbandonare il lavoro in quanto la sofferenza provata impatta drammaticamente sulla vita quotidiana. Nel 20% dei soggetti il dolore viene associato a depressione in quanto la sofferenza cronica impedisce di dormire e di riposare. 69

70 IL DOLORE CRONICO A volte è talmente forte che anche un gesto semplice, come quello di infilarsi gli abiti, diventa un problema serio e, a ciò, si aggiunge la sfiducia nella possibilità di guarire che la sofferenza continua innesca. L artrite e l artrosi costituiscono la maggior parte delle cause di dolore, con oltre il 45% dei casi, seguita dall ernia del disco nel 15% dei casi e dalle lesioni traumatiche nel 10% dei casi. Un attenzione particolare va riservata al dolore oncologico che, pur non rappresentando una delle principali fonti di dolore, insiste in maniera significativa sulla qualità della vita dei pazienti, affliggendo dal 50 al 90% dei malati lungo l intero corso della malattia tumorale. 70

71 IL DOLORE CRONICO L Organizzazione mondiale della sanità, per tali motivi, definisce il dolore cronico una vera e propria emergenza sanitaria. Questo accade, in quanto, molto spesso, i farmaci giudicati più efficaci nel trattamento del dolore cronico, e cioè gli analgesici oppiacei, sono ancora poco prescritti e il loro utilizzo è assolutamente inadeguato rispetto alle reali esigenze terapeutiche dei malati. Dietro queste ragioni si nasconde il timore, del malato, dei suoi famigliari ed anche degli stessi medici, nel prescrivere gli oppiacei maggiori inducendo una situazione secondo la quale al paziente non vengono prescritti taluni farmaci perché giudicati troppo potenti o poco sicuri preferendo trattarli con alte dosi di farmaci antinfiammatori. 71

72 IL DOLORE CRONICO Negli ultimi anni le Autorità sanitarie hanno tentato di modificare tale situazioni mettendo in atto una serie di interventi che, seppure non risolutivi, tendono sicuramente a dimostrare l instaurarsi di una nuova mentalità. E stata modificata la legislazione sui farmaci oppiacei, consentendo un più facile prescrizione, soprattutto per quanto riguarda alcuni farmaci come la codeina, il tramadolo e l ossicodone a bassi dosaggi in associazione con il paracetamolo; sono stati individuati dei finanziamenti per creare degli hospice in varie regioni; è stato varato il progetto dell ospedale senza dolore per ridurre la sofferenza, soprattutto nei malati cronici e sono stati attivati programmi universitari per la formazione di medici specializzati in cure palliative. 72

73 IL DOLORE CRONICO Sono stati fatti passi in vanti notevole anche negli altri settori: nuovi farmaci analgesici o la somministrazione di tali medicamenti attraverso nuove vie, studiate e messe in atto per ridurre gli effetti collaterali ed anche un impegno notevole di tipo interdisciplinare: la radiologia interventista ha sperimentato, con buoni risultati, la tecnica delle radiofrequenze per la cura delle metastasi epatiche; l ortopedia ha letteralmente inventato un intervento chirurgico palliativo per le metastasi ossee e così via. 73

74 IL DOLORE CRONICO Nonostante tali fattori si può e si deve fare molti di più per modificare l attuale situazione: l Italia è ancora in coda in Europa per l uso della morfina ed è indispensabile modificare l atteggiamento culturale: da un lato lo stato di rassegnazione del malato e dei suoi famigliari che vedono il dolore come una realtà ineluttabile e dall altro l atteggiamento degli operatori sanitari che considerano il dolore come una sconfitta professionale da dimenticare. 74

75 IL DOLORE CRONICO Nei primi anni del 2006 il prestigioso ospedale americano Mount Sinai ha preparato una serie di FAQ per venire incontro alle specifiche esigenze di malati ed anche di operatori sanitari relativamente al corretto impiego dei farmaci oppiacei: 75

76 IL DOLORE CRONICO D- Quali sono le principali differenze trai i diversi farmaci? Esiste un oppiaceo migliore di un altro? 76

77 IL DOLORE CRONICO R-Non esiste alcun oppiaceo migliore rispetto ad un altro. Le diverse molecole si differenziano fra loro in termini di farmacocinetica e potenza relativa: i cosiddetti oppiacei deboli, come ad esempio la codeina, sono spesso impiegati in associazione con un analgesico, come il paracetamolo, nel dolore lieve e moderato, mentre i cosiddetti oppiacei forti come la morfina, l ossicodone e l idromorofone sono utilizzati nel trattamento del dolore acuto e cronico da moderato a severo. L ossicodone e l idromorfone a rilascio controllato sono impiegati nel trattamento del dolore cronico e persistente 77

78 IL DOLORE CRONICO D- Quale è il reale rischio di dipendenza psicologica in un paziente trattato per dolore cronico? 78

79 IL DOLORE CRONICO R- E necessario, in primo luogo, distinguere tra dipendenza fisica e dipendenza psichica. La dipendenza fisica si nota al momento in cui il paziente smette bruscamente un farmaco e sviluppa i sintomi di astinenza. I sintomi di astinenza da oppiacei sono molti simili a quelli che chiamiamo con un termine popolare influenza intestinale e cioè nausea, diarrea, vomito, a volte febbre e si può evitare se il farmaco viene gradualmente ridotto prima di essere interrotto e non ha nulla a che vedere con la dipendenza psichica. 79

80 IL DOLORE CRONICO Quest ultima è una malattia cronica a base neurobiologica provocata da fattori genetici e favorita da fattori ambientali e psicologici tra i quali la perdita di controllo nell uso di un farmaco o l uso ossessivo e compulsivo di un farmaco nonostante provochi danni fisici o psicologici. Tuttavia, numerosissimi studi hanno evidenziato come, nel caso ad esempio di pazienti oncologici, le terapie a lungo termine a base di oppiacei sono assai raramente associate a fenomeni di dipendenza psicologica. 80

81 IL DOLORE CRONICO D- che cosa si intende per tolleranza agli oppiacei? 81

82 IL DOLORE CRONICO R- la tolleranza analgesica è un fenomeno che si può sviluppare con l utilizzo prolungato di oppiacei ed è determinata dalla necessità di aumentare il dosaggio per mantenere costante l effetto analgesico. Questo fenomeno dipende dai cambiamenti adattativi a livello neuronale conseguenti ad una prolungata esposizione agli oppiacei. Si possono utilizzare molte strategie di trattamento per controllare o minimizzare la tolleranza analgesica agli oppiacei ed una di queste consiste nella rotazione degli oppiacei che si può impiegare quando l effetto analgesico del farmaco utilizzato risulta meno efficace. 82

83 IL DOLORE CRONICO Per rotazione degli oppiacei si intende il passaggio da un oppiaceo ad un altro (per esempio l impiego dell ossicodone al posto della morfina o viceversa) nel momento in cui l effetto di analgesia non è più quello desiderato o quando si presentano importanti effetti collaterali. La rotazione degli oppiacei deve basarsi non solo sulle tabelle di conversione, che forniscono un confronto tra i vari farmaci oppiacei sulla base della potenza relativa, ma anche sul tipo di dolore, sulle caratteristiche del paziente e sulla esperienza clinica del medico. 83

84 IL DOLORE CRONICO D- Quale è l effetto collaterale più frequente associato all uso degli oppiacei? 84

85 IL DOLORE CRONICO R- la valutazione e la gestione degli effetti collaterali è una componente fondamentale della terapia con gli oppiacei. Trattando in maniera adeguata gli effetti collaterali è spesso possibile raggiungere il dosaggio migliore dell oppiaceo, così da raggiungere un livello ottimale di analgesia. L effetto collaterale più frequente nell uso degli oppiacei è la stipsi, quello più grave, ma molto più raro, è la depressione respiratoria. La stipsi può essere prevenuta con un adeguata idratazione e trattando il paziente con lassativi (tranne i cosiddetti lassativi di massa come lo psillio che sono controindicati perché possono aggravare l occlusione intestinale). Nausea ed altri sintomi gastrointestinali possono essere contrastati con l utilizzo di antiemetici, antiacidi o stimolanti della peristalsi gastrointestinale. 85

86 IL DOLORE CRONICO Anche la sonnolenza è frequente, soprattutto nella fase iniziale della terapia, ma la si può gestire utilizzando inizialmente un basso dosaggio ed incrementandolo progressivamente. Se la sonnolenza persiste ed ha un ruolo importante sulla qualità della vita del paziente possono essere impiegati degli stimolanti, anche se è molto importante indagare bene sulla qualità del sonno del paziente che può rilevare disordini quali l apnea da sonno che rappresenta una comorbilità clinica importante da trattare nel paziente con dolore cronico 86

87 D- IL DOLORE CRONICO Gli analgesici oppiacei risultano efficaci nel trattamento del dolore neuropatico? 87

88 IL DOLORE CRONICO R- la riposta agli oppiacei del paziente affetto da dolore neuropatico è stata, a lungo, materia estremamente discussa ed oggetto di diverse valutazioni. Le attuali conoscenze scientifiche e le esperienze cliniche maturate indicano come, nonostante il dolore neuropatico possa richiedere una titolazione del farmaco più aggressivo rispetto al dolore nocicettivo, buoni livelli di analgesia sono in grado di essere raggiunti con l assunzione di dosaggi ben tollerati e le evidenze scientifiche dimostrano come i farmaci oppiacei possano essere impiegati, con successo, nel trattamento di un numero elevato di varietà di sindromi neuropatiche. Infatti, recenti sudi tenderebbero a dimostrare l efficacia di questi farmaci nel trattamento terapeutico del dolore neuropatico di grado moderato e severo. 88

89 IL DOLORE CRONICO D- Gli oppiacei possono essere impiegati con sicurezza nei pazienti anziani? 89

90 IL DOLORE CRONICO R- Gli oppiacei sono dei farmaci che possono essere impiegati con notevole successo nel paziente anziano anche se una delle principali problematiche che caratterizzano la gestione del paziente anziano è la difficoltà ad individuare correttamente l importanza e le caratteristiche del dolore stesso. L anziano, infatti, accetta il dolore spesso con rassegnazione, in quanto lo considera un inevitabile aspetto della patologia e dell età, giudicando inutili i trattamenti analgesici. Inoltre, frequentemente, i pazienti soffrono di deficit cognitivi, che rendono loro difficile esprimere sensazioni e sintomi, dolore compreso. 90

91 IL DOLORE CRONICO R- Infine, il dolore influisce negativamente sulla qualità della vita del paziente anziano e non raramente induce uno stato confusionale, una più lenta riabilitazione dopo un evento acuto aumenta anche i possibili effetti collaterali di una terapia. In ogni caso i farmaci oppiacei possono essere utilizzati in maniera sicura nel paziente anziano, laddove il trattamento del dolore venga, di volta in volta, adattato alle specifiche esigenze del malato. Come regola, la terapia con oppiacei deve cominciare con un dosaggio basso per poi essere incrementata sotto stretto controllo, facendo attenzione alla comparsa di effetti collaterali 91

92 Idromorfone (Jurnista ) 92

93 Idromorfone (Jurnista ) L idromorfone cloridrato è un farmaco recentemente introdotto in Italia per la terapia del dolore ed è un oppiaceo ad azione prolungata che viene utilizzato per il dolore cronico severo. Attualmente viene commercializzato in compresse a rilascio prolungato che consentono di liberare il farmaco ad una velocità costante con una comoda monosomministrazione giornaliera. 93

94 Idromorfone (Jurnista ) Rispetto alle formulazioni a rilascio immediato il farmaco fornisce un rilascio assai più costante del principio attivo, con concentrazioni di picco più basse ed una minore variabilità nel tempo dei livelli plasmatici 94

95 Idromorfone (Jurnista ) La tecnologia OROS (osmotic release oral system) è stata utilizzata, durante gli ultimi venti anni, per fornire un rilascio controllato di una notevole varietà di farmaci e può essere utilizzata per il rilascio del farmaco costante a distribuzione prestabilita o pulsatile. L evoluzione più importante del sistema OROS è il sistema PUSH-PULL, un sistema di rilascio con pompa osmotica che utilizza una tecnologia a doppio strato per fornire un rilascio costante e livelli terapeutici uniformi del farmaco e ridurre l influenza di fattori esterni con ph e motilità intestinale 4. Dean M. J Pain Symptom Manage 2004; 28(5):

96 Tecnologia OROS Push-Pull Punto di rilascio (apertura incisa con laser) Membrana semipermeabile Involucro rigido Idromorfone HCl (compartimento di estrazione) 11. Gupta S et al. J Pain Symptom Manage 2007 Feb;33(2S):S Polimero osmotico (compartimento di spinta) 96

97 Tecnologia OROS Push- Pull Nel tratto gastrointestinale i liquidi fluiscono attraverso la membrana semipermeabile a una velocità controllata, portando l idromorfone in sospensione ed espandendo lo strato osmotico. I due compartimenti sono avvolti da uno speciale rivestimento rigido semipermeabile. Su tale rivestimento, al vertice del compartimento di estrazione è presente un microfono, inciso con tecnologia laser Quando la compressa raggiunge il tratto gastrointestinale, il polimero osmotico spinge il compartimento del farmaco e fa rilasciare l idromorfone con la stessa costanza con cui l acqua entra nel nucleo della compressa. 11. Gupta S et al. J Pain Symptom Manage 2007 Feb;33(2S):S

98 Idromorfone (Jurnista ) Poiché con il sistema PUSH-PULL il rilascio del farmaco dipende esclusivamente dalla permeazione del liquido e dalla solubilità globale del farmaco tale situazione tende ad essere pressoché indipendente da fattori ambientali dell intestino, quali il ph, le condizioni di digiuno o di stomaco pieno, la composizione del pasto o la motilità intestinale. Tuttavia, una volta rilasciato dalla compressa, l idromorfone è soggetto ai consueti fattori che possono influenzare la velocità e l entità dell assorbimento intestinale dei farmaci. Questa tecnologia si è dimostrata affidabile e sicura. 98

99 Idromorfone (Jurnista ) Per quanto riguarda la farmacocinetica dell idromorfone a rilascio immediato dopo somministrazione orale il farmaco viene assorbito rapidamente, raggiungendo concentrazioni plasmatiche entro un ora. Queste caratteristiche forniscono un insorgenza d azione dopo circa 30 minuti, che permane per circa quattro ore. L idromorfone viene principalmente metabolizzato in idromorfone-3-glucoronide mentre, diversamente dalla morfina, l idromorfone non sembra avere un metabolita 6-glucoronide. 99

100 Idromorfone (Jurnista ) Per quanto riguarda la farmacocinetica dell idromorfone a rilascio controllato l impiego della tecnologia PUSH-PULL consente di rilasciare mg di idromorfone a velocità controllata nell intervallo posologico di 24 ore. Rispetto all idromorfone a rilascio immediato le concentrazioni di picco dell idromorfone a rilascio controllato vengono raggiunte più tardi (da 13 a 16 ore dopo la somministrazione di 8,16 o 32 mg di idromorfone a rilascio controllato rispetto a un ora scarsa dopo la somministrazione di 8 mg di idromorfone a rilascio immediato) 100

101 Modalità di somministrazione. La compressa deve essere assunta intera, con un bicchiere d acqua, ogni giorno all incirca alla stessa ora, senza masticarla, dividerla o frantumarla. Avvisare i pazienti di non allarmarsi nel caso in cui dovessero notare nelle feci la compressa di Jurnista, poiché si tratta solo dell involucro indissolubile. Per i pazienti già in trattamento con oppiacei, iniziare il trattamento seguendo la tabella di conversione riportata in RCP. Per i pazienti non in trattamento si consiglia di iniziare il trattamento con 8 mg ogni 24 ore. 20. RCP Jurnista. 101

102 Dopo l inizio della terapia con idromorfone è possibile occorra aggiustare il dosaggio per ottenere il miglior equilibrio con il paziente fra attenuazione del dolore ed effetti indesiderati correlati all assunzione degli oppiacei. Se il dolore aumenta d intensità o l analgesia risulta inadeguata è possibile che occorra aumentare gradatamente il dosaggio IDROMORFONE DOSAGGIO 11. Gupta S et al. J Pain Symptom Manage 2007 Feb;33(2S):S Drover DR et al. Anesthesiology 2002 Oct;97: Angst MS et al. Anesthesiology 2001 Jan;94: Concentrazioni plasmatiche medie di idromorfone ai vari dosaggi. (11) Idromorfone Push-Pull 1x8 mg Idromorfone Push-Pull 1x16 mg Idromorfone Push-Pull 1x32 mg Idromorfone Push-Pull 1x64 mg Grafico tratto da ref

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104 Che cosa è il BTP o DEI? Il breakthrough pain o DEI consiste in un aumento transitorio dell intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi) R.K. Portenoy,

105 Dolore Episodico Intenso Tipologia Dolore spontaneo o idiopatico: insorgenza improvvisa e breve durata Dolore incidente: scatenato da azioni volontarie o involontarie Dolore da fine dose : diminuzione della concentrazione ematica di oppiacei? 105

106 Dolore Episodico Intenso Rapida insorgenza 1 Intensità severa del dolore ( 6-7) Durata breve (quasi i ¾ degli episodi DEI dura meno di 30 min) 1, 2 Ripetitività nel corso del tempo (3-6 episodi al giorno) Spesso imprevedibile (50-60%) 2, 3 Paziente ansioso Caratteristiche Cliniche 1) Coluzzi PH, Pain 2001, 91: ) Zeppetella G, J. Pain and Sympt. Manage. 2000, 20: ) Portenoy RK, Pain 1999, 81:

107 Dolore Episodico Intenso Trattamento farmacologico Gli oppiacei per via orale, pur presentando il vantaggio della facilità di somministrazione e pur avendo un rapporto costoefficacia favorevole, presentano il loro effetto terapeutico, in molti casi, dopo un tempo eccessivamente lungo rispetto all insorgenza ed alla durata del DEI La via rettale è scarsamente accettata da molti pazienti La via sublinguale potrebbe rappresentare un valido approccio per il trattamento di molte forme di DEI ma, allo stato attuale, gli studi clinici, riguardanti tale forma di somministrazione, sono troppo pochi per poter esprimere un giudizio attendibile; 107

108 Dolore Episodico Intenso Trattamento farmacologico La via intramuscolare è dolorosa e non offre alcun vantaggio, per il paziente oncologico, rispetto alle altre forme di somministrazione; La via endovenosa presenta l indiscutibile vantaggio della rapidità d azione, ma è invasiva, costosa e difficilmente applicabile fuori dall ambito ospedaliero La via sottocutanea a infusione continua permette di somministrare gli oppiacei con un sistema di pompe ad infusione che consentono al paziente stesso di controllare l analgesia. Può essere validamente impiegate nel DEI ma è una via di somministrazione costosa e invasiva; La via transmucosale utilizza i vantaggi di cui dispone la mucosa orale 108

109 Tecnologia Orale Transmucosale (OT) Fisiologia della Mucosa Orale Ampia superficie Temperatura uniforme Alta permeabilità Alta vascolarizzazione Rapido assorbimento 109

110 Natura Lipofila del Fentanyl Consente somministrazione transmucosale 1 25% OT rapido assorbimento 2 Fentanyl passa la barriera ematoencefalica in 3-5 minuti Streisand JB, et al. Anesthesiology 1991;75:

111 DEI OTFC: approccio specifico Studi clinici hanno evidenziato come OTFC sia più efficace e più rapido della Morfina per via orale ed attualmente rappresenti la modalità specifica e non invasiva per il trattamento del DEI 111

112 Actiq In commercio già negli Usa ed in Gran Bretagna si presenta come un bastoncino imbevuto di fentanil che viene assorbito attraverso la mucosa della bocca, già definito come il lecca-lecca contro il dolore. 112

113 OTFC (Actiq) L applicatore contenente il farmaco va inserito tra guancia e gengiva e ruotato lentamente per ottimizzare l esposizione della mucosa al medicamento. Il farmaco va tenuto in bocca e non masticato consumandolo in quindici minuti. La dose iniziale deve essere di 200 μg, con ulteriori incrementi, secondo le necessità Una volta stabilita la dose ottimale si manterranno i pazienti con questa dose limitando il consumo del farmaco ad un massimo di quattro unità al giorno 113

114 OTFC (Actiq) I più comuni eventi avversi con l impiego del fentanil citrato per via transmucosale sono stati: sonnolenza, nausea, vomito, vertigini oltre a stipsi, ansietà, secchezza delle fauci, dispnea, prurito, sudorazioni, alterazioni della vista. Come tutti gli oppiacei anche il fentanil citrato può indurre depressione respiratoria e perciò occorre fare molta attenzione, nella ricerca della dose ottimale, in pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva o altre patologie respiratorie e, tale situazione, risulta ancora più a rischio in quei soggetti che non hanno mai utilizzato oppiacei. Il fentanil citrato può indurre bradicardia e deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti affetti da disfunzione epatica o renale 114

115 Dolore Episodico Intenso Trattamento La via transmucosale garantisce una rapidità di azione paragonabile alla via e.v Fentanyl è molecola lipofila e 30 volte più potente della morfina orale Oral Transmucosal Fentanyl (OTFC): per le caratteristiche cinetiche e di efficacia rappresenta certamente un nuovo efficace strumento nella lotta contro il dolore in particolare nel DEI, in tutti i set assistenziali:ospedale, hospice, domicilio 115

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117 MEGLIO LA MORFINA? Nel 2007 è stata pubblicato l aggiornamento di una revisione sistematica Cochrane su efficacia e sicurezza della morfina orale nel dolore oncologico che ha riguardato pazienti mettendo a confronto la morfina con: 117

118 MEGLIO LA MORFINA? - OSSICODONE; - FENTANIL TTS; - IDROMORFONE; - METADONE. 118

119 MEGLIO LA MORFINA? I risultati hanno evidenziato che nessuno degli oppioidi considerati si è dimostrato complessivanmente più efficace della morfina nella gestione del dolore oncolgico cronico moderato-severo anche considerando che il 4% dei pazienti trattati con morfina ha presentato effetti collaterali che hanno condotto alla sospensione del trattamento 119

120 MEGLIO LA MORFINA? Anche Clinical Evidence ha recentemente pubblicato un capitolo relativo alla morfina ed agli altri oppiacei nel trattamento del dolore oncologico. Viene evidenziato che la morfina orale rappresenta lo standard di trattamento per la gestione del dolore oncologico moderato-severo e che è il farmaco maggiormente testato. 120

121 MEGLIO LA MORFINA? Per quanto riguarda il Fentanil TTS la FDA ha ricevuto, negli ultimi anni, numerose segnalazioni che, pur confermando lo stesso profilo di efficacia della farmaco con la morfina e possibili vantaggi nei pazienti affetti da insufficienza renale (ed anche una minore incidenza di stipsi evidenziata, però, in un solo studio) evidenziano: 121

122 MEGLIO LA MORFINA? Effetti aversi potenzialmente letali legati al sovradosaggio di fentanil verificatosi nei casi in cui il farmaco è stato utilizzato: - Come antidolorifico nei pazienti ai quali non erano mai stati somministrati in precedenza oppiacei; - In pazienti tolleranti agli oppaicei quando la dose è stata superata; - Quando il cerotto è stato esposto a fonti di calore. 122

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124 EQUIVALENZE ANALGESICHE Cambiare oppioide è considerata una delle possibili soluzioni per gestire un dolore mal controllato nonostante l aumento del dosaggio fino a quello massimo tollerato al fine di ottenere un risultato che non provochi effetti indesiderati non accettabili per i pazienti. 124

125 EQUIVALENZE ANALGESICHE Le dosi indicate non si applicano: - In adulti con peso inferiore a 50 kg; - In pazienti con insufficienza renale o epatica grave; - In tutte le condizioni che possono alterare il metabolismo e la cinetica dei farmaci 125

126 EQUIVALENZE ANALGESICHE PRINCIPIO ATTIVO PER VIA ORALE INIZIO D AZIONE DURATA D AZIONE MORFINA ORALE RN min mg MORFINA ORALE RC > 60 min mg CODEINA + PARACETAMOLO OSSICODONE ORALE RC IDROMORFONE ORALE RP min mg 45 min mg 6-8 h mg 10 mg DI MORFINA SC EQUIVALGONO A: 126

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128 I FARMACI ADIUVANTI: GENERALITA Il termine adiuvanti viene utilizzato per tutti quei farmaci, che pur non essendo degli antidolorifici classici, contribuiscono, in qualche modo, alla efficacia del trattamento analgesico. Si dividono in: farmaci dotati di attività analgesica intrinseca; farmaci che consentono l impiego a dosi piene degli analgesici classici; farmaci con effetto analgesico indiretto per azione sui processi morbosi algogeni (infezioni, spasmi viscerali, ecc.) 128

129 I FARMACI ADIUVANTI: GENERALITA Si tratta di farmaci, che pur non rientrando nelle categorie dei FANS e degli oppiacei e pur non contenendo paracetamolo, si rivelano efficaci nel controllare alcuni tipi di dolore. Il linea generale non sono molto efficaci per il dolore nocicettivo acuto ma, la maggior parte di essi trova applicazione elettiva nel dolore neuropatico cronico. Trattandosi di farmaci che non hanno come indicazione primaria il dolore, ma che possono indurre un effetto analgesico con vari meccanismi, la scelta dovrà essere fatta in maniera ragionata con particolare attenzione ai dosaggi, effetti collaterali ed interazioni. 129

130 I FARMACI ADIUVANTI ANTIDEPRESSIVI ANTICONVULSIVANTI ANESTETICI LOCALI CORTICOSTEROIDI BIFOSFONATI INIBITORI DEI RECETTORI N-METIL-D- ASPARTATO (NDMA) 130

131 I FARMACI ADIUVANTI: ANTIDEPRESSIVI Presentano attività analgesica indipendente da quella antidepressiva. Il loro meccanismo d azione non è stato ancora ben chiarito anche se l azione anlagesica sembrerebbe escludere gli SSRI. Il più utilizzato è la carbamazepina per la quale l effetto analgesico si sviluppa più rapidamente (3-10 giorni) rispetto a quello antidepressivo (2-4 settimane) e con dosaggi inferiori (dal 30 al 50%). Provocano numerosi effetti collaterali, spesso causa di interruzione della terapia: ipotensione ortostatica,, sedazione, costipazione, tachicardia, difficoltà della minzione. 131

132 I FARMACI ADIUVANTI: ANTICONVULSIVANTI Il più utilizzato è il gabapentin analogo del GABA impiegato in alcune forme di epilessia con un meccanismo d azione, ancora non ben chiarito, sembra legato al blocco dei canali del calcio. E molto impiegato, da alcuni anni, nel trattamento del dolore neuropatico, iniziando da basse dosi, 100 mg tre volte al giorno, per poi aumentare gradatamente la somministrazione fino ad un massimo di 3600 mg/die. Gli effetti collaterali sono sedazione, vertigini, astenia. Per il profilo farmacologico favorevole viene da molti considerato farmaco di prima scelta nel dolore neuropatico per il quale e regolarmente registrato. 132