Tossine. Curaro 500 µg; Cianuro µg (non sono tossine)

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1 Tossine Definizione sulla base della tossicità acuta (DL50): Tossina botulinica (bloccante del rilascio di Ach) 0.03 µg; Tossina tetanica 0.07 µg; Bungarotossina (cobra) 0.3 µg; Tetrodotossina TTX 10 µg; Curaro 500 µg; Cianuro µg (non sono tossine)

2 Tossine vegetali RICINA (Agglutinazione e emolisi. Blocco renale), ABRINA, MODECCINA sono eterodimeri citotossici (RIP: ribosome inhibiting proteins con blocco della sintesi proteica) costituiti da due catene catena A: attiva (attacca i ribosomi enzimaticamente: subunità 60S eucariotiche: è inattiva sui batteri) catena B: binding (si lega alla superficie cellulare via riconoscimento galattosidico; al binding segue l'endocitosi) La ricina è una glicoproteina (mannosio) le cui catene A e B (MW 32000) sono unite da un ponte -S-S- (8-10 semi sono mortali)

3 Tossine batteriche La TOSSINA DIFTERICA sintetizzata dal Corynebacterium (sintesi Fe-regolata) è anch'essa un polipeptide (535 AA; MW; 2 ponti disolfuro) con catena A attiva e B di penetrazione. Blocca la sintesi proteica inibendo il fattore di elongazione EF-2: il suo sito attivo è la diftamide. La catena A funziona solo dopo rottura del ponte-s-s- ad opera del GSH, per autocatalisi (Glu-148). Il frammento A da solo è incapace di penetrare nella cellula (lo diventa per modificazioni conformazionali a ph 5). Ha lo stesso tipo di attività l'esotossina A dello Pseudomonas aeruginosa.

4 Tossine marine Prodotte soprattutto dai Tetraodontoidea (pesci palla) noti nella cucina giapponese come fugu. Ne morirono il faraone Ti (2500 a.c.) e qualche imperatore della dinastia Han (Cina, 200 a.c.). Ne parla il primo testo noto di tossicologia (Chaung Yanfang = studi sull'origine dei mali, 600 d.c.) che parla di uova di pesce palla come metodo di suicidio. TTX che blocca i canali del sodio (usata in vitro in studi elettrofisiologici); la morte sovviene per arresto respiratorio. Oggi in Giappone è necessaria una patente per fare il cuoco: tracce di TTX (ovaie e fegato sono gli organi più ricchi) causano sensazioni desiderate di calore-euforia-formicolio. E' presente in generi molto diversi (salamandre)

5 Tossine marine La PTX (pectenotossine in microalghe e molluschi bivalvi) è invece una molecola complessa, con il più alto MW tra le molecole note non proteiche o carboidrati; isolata nel E' un depolarizzante di muscolo cardiaco, assoni, muscolo scheletrico e liscio. Porta a rottura dei globuli rossi per calo [K+] da induzione nuovi canali e aumento di permeabilità ionica (tossicità lieve gastrointestinale). Le conotoxine CTX sono polipeptidi che causano totale paralisi muscolare. α-ctx blocca il recettore postsinaptico dell'ach ω-ctx ne blocca il sito presinaptico e blocca il canale del Ca ++ µ-ctx blocca i canali del Na + k-ctx blocca i canali del K +

6 Tossine anfibi Costituiscono il razionale delle pozioni delle streghe (Shakespeare). La tarichatossina isolata nel 1960 a Stanford (12 mg da 100 Kg di uova di salamandra Taricha torosa) ha la stessa struttura della TTX La BTX viene secreta sotto stress dalle rane Phyllobates (in Costa Rica si ottengono 50 frecce avvelenate per rana); è 5 volte più potente di TTX di cui è antagonista (previene la chiusura dei canali). Uccide per arresto cardiaco. Anche altre tossine di anfibi sono usate per studiare la neurotrasmissione Diominuzione [K+]; induzione nuovi canali e aumento di permeabilità ionica

7 Claviceps purpurea

8 Ergot Gli alcaloidi dell'ergot sono classiche tossine fungine. Danno disturbi neurologici associati a vasocostrizione e cancrena alle estremità di diversa entità a seconda dell'alcaloide. L'ergotismo, già noto agli assiri (600 a.c.) ha causato epidemie letali per migliaia di persone (40000 in Aquitania 6 anni prima dell'anno mille). Alcune volte l'epidemia è stata misinterpretata (1691, Salem, MS: 20 esecuzioni di "streghe"); le condizioni ideali per lo sviluppo del fungo sono primavere umide e calde seguite da estate piovosa (come nella Grande Paura del 1789 in Francia) e la carenza di rame. L'ultimo caso documentato è del 1927 (Urali, casi).

9 Ergotismo L ergotismo è una malattia degli animali (uomo incluso) e causa: Vasocostrizione che può indurre gangrena Crampi Allucinazioni L ergotismo sembra sia coinvolto in: Epidemia di Fuoco di S. Antonio (Medio Evo) Processo alle streghe di Salem (1692) Attuali epidemie in Francia, Etiopia, India

10 Gli alcaloidi prodotti da Claviceps purpurea e i loro derivati: causano il blocco reversibile dei recettori α causano vasocostrizione (specialmente a livello encefalico)

11 Indicazioni I derivati dell ergot hanno diverse indicazioni: antiiipertensivi, contro l emicrania, vasodilatatori, uterotonici, antiparkinsoniani Ergotamina: sedativo (simpaticolitico) Ergometrina: tonico uterino Metilergometrina: emostatico (metrorragie ed emorragie da parto) Ergotossina (mistura di ergocristina, ergocriptina, ergocornina): antiipertensivo Bromocriptina: antiparkinsoniano

12 Tossine digitaliche glicosidi digitalici nucleo steroidico anello lattonico zuccheri in C3 saponine inattive aumentano solubilità

13

14 Digitale foglie di Digitalis purpurea digitossina, gitossina, gitalossina foglie di Digitalis lanata lanatosidi idrolisi enzimatica digitossina, digossina semi di Strophantus strofantine K, H, G (ouabaina)

15 Scilla o cipolla marina Adonis vernalis o adonide Droghe digitaliche Convallaria maialis o mughetto Nerium oleander o oleandro Droga grezza desueta variabilità principi attivi biodisponibilità (saponine) basso coefficiente terapeutico tossicità aritmie cardiache

16 Meccanismo d azione Aumento contrattilità miocardica

17 Stricnina Antagonista glicina Blocco neuroni inibitori Convulsioni

18 Micotossine Le AFLATOSSINE sono tossine fungine di origine Aspergillus, Penicillium Fusarium Sono teratogene e inibiscono la sintesi proteica Altre micotossine causa di intossicazione sono presenti nelle agaricacee del genere Amanita: morte da 6 a 12 ore dopo l'ingestione di un solo fungo (50 g): -fallotossine: FALLOIDINA, minor tossicità sui mammiferi -amatossine: α-amanitina, dose letale 5 mg; inibisce la RNApolimerasi II

19 Veleni vegetali Tossici ottenuti da piante o animali per caccia, esecuzioni, guerra. Descritti già dal Rig Veda (sanscrito, 1200 a.c.). Toxikon significa "veleno da freccia" ACONITINA è contenuta nelle redici e nei tuberi di alcune specie della famiglia Ranunculacee appartenenti al genere Aconitum : è uno dei primi veleni noti dalla storia (usato da Athena nell'odissea; diffusissimo nel Medioevo e nella Spagna del 1600). Oggi è un problema nelle intossicazioni da falsa insalata blocca i canali del sodio Gli effetti sono aritmia e depressione respiratoria.

20 La pianta ha proprietà analgesiche, sedative, antinevralgiche (era specificamente indicata nelle nevralgie facciali (del trigemino) ed in quelle sciatiche, antireumatiche, antidiarroiche, bechiche in omeopatia. Aconitum napellus

21 Veleni serpenti La Vipera vive in tutti gli ambienti, dal livello del mare fino a 3000 metri; assente in Sardegna la specie più frequentemente responsabile è la V. aspis la temperatura ottimale è fra 15 e 35

22 Vipera aspis

23 Vipera ursini

24 HABITAT Luoghi tranquilli e soleggiati come pietraie, muri a secco, fascine di legna, rive di stagni o corsi di acqua, ecc. Frequentemente a terra, raramente su alberi o cespugli La Aspis è la più diffusa (tutta Italia ad esclusione della Sardegna che non ha serpenti velenosi) e provoca il maggior numero di casi di avvelenamenti Non è vero che partoriscono sugli alberi, mentre è vero che se possibile fuggono dall'uomo mordendo solo per difesa.

25 Vipera

26 MORSO DI VIPERA serpente vipera Il danno che si verifica dipende dalla quantità di veleno, dalla zona del morso, dalle condizioni fisiche dell'interessato e dalla tempestività dei soccorsi. Generalmente non è un pericolo mortale, ma la contemporaneità di una serie di situazioni negative possono porre in pericolo la vita

27 SINTOMI Morso asciutto: presenza di tracce di morso senza tossicità non sempre viene inoculato il veleno Locali: dolore, arrossamento, gonfiore con duro progressivo, crampi dopo 10 min, cianosi ed ecchimosi, linfangite ed adenopatia, i due forellini nel punto del morso non sempre presenti Generalizzati anche senza manifestazioni locali: dopo min cefalea, nausea, vomito, dolori, addominali, agitazione, vertigine, tachicardia, ipotensione e shock mortale alterazioni della coagulazione

28 INTERVENTI DI PRIMO SOCCORSO Norme preventive di buon comportamento ed uso di indumenti adatti Sdraiare e mantenere calmo l infortunato Togliere anelli collane e braccialetti Uso di bendaggio a compressione lieve, non laccio stretto, per ridurre la circolazione e così anche l assorbimento del veleno Disinfettare la zona del morso Non effettuare la suzione del veleno (da eseguire solo in casi particolari e con le dovute cautele da persone esperte con l estrattore di Sawyer)) In questo modo si hanno 12 ore di tempo Trasporto al Pronto Soccorso Trattamento ipotensione, shock ed alterazione della coagulazione Somministrazione siero antiofidico, se necessario, solo in ospedale

29 Veleno di vipera Miscela di varie sostanze utili per la caccia e la difesa dell aspide Composizione del veleno Vipera aspis: Enzimi proteolitici Colinesterasi 6 mg. Fibrinogeno-coagulasi/Trombina meno di 1 mg. Fosfatasi 0,5 mg. Fostatidasi 64 mg. Ialuronidasi 60 mg. Altre proteine attive Fattori emorragici Fattori acceleratori della coagulazione del sangue Fattori inibitori della coagulazione del sangue Fosfolipasi L-aminoacido-ossidasi Sodio, potassio, calcio, zinco, manganese, ferro, rame alluminio, argento cobalto e fosforo e cloro in diverse forme

30 fosfolipasi: proteasi esterasi: emolisi piastrinolisi Meccanismo di tossicità alterazioni dell'eccitazione nervosa necrosi tissutale chinine vasodilatanti enzimi di tipo trombinico e attivanti il fattore V alterazioni della coagulazione citotossine deprimenti il sistema cardiocircolatorio

31 Siero antiofidico E costituito da immunoglobuline di origine equina la somministrazione al di fuori dell'ambiente ospedaliero è da evitare per il rischio di shock anafilattico La somministrazione del siero è indicata solo se il paziente diventa sintomatico, e in particolare nei casi in cui compaiono rapidamente ed in maniera grave: alterazioni dei parametri emocoagulativi; ipotensione grave o shock; sintomi gastroenterici importanti e prolungati; aritmie cardiache, dispnea; edema imponente dell'arto coinvolto.

32 Imenotteri (ali membranose) Costituiscono l ordine più vasto di tutto il mondo animale, ma solo le specie appartenenti agli aculeati (apparato ovodepositore trasformato in pungiglione) Possono determinare reazioni di tipo allergico e in particolare le Famiglie di: - APIDI: Sottofamiglia Apinae: Genere Apis ( Ape) e Bombus (Bombo) - VESPIDI:Sottofamiglia Vespinae: Genere Vespa (Calabrone europeo), Vespula ( Giallone) e Dolichovespula (Calabrone americano) e Sottofamiglia Polistinae: Genere Polistes (Vespa) - FORMICIDI : hanno importanza quasi esclusivamente in America In Italia le specie di interesse allergologico sono limitate all APE (Apis) alla VESPA (Polistes) ed al CALABRONE (Vespa Crabro)

33 Veleno Il volume di veleno iniettato è diverso da specie a specie nella maggior parte dei casi il volume è 0,5 microl. per puntura Il contenuto proteico per sacco velenifero è compreso tra 3,4 300 microg. Un Vespide inietta da 1,7 a 5 microg. l Ape da 50 a 60 micgrog.

34 Apis mellifera Fosfolipasi A2 Ialuronidasi Mellitina Fosfatasi acida Vespula species Fosfolipasi A1 Ialuronidasi Antigene 5 Polistes species Fosfolipasi A1 Ialuronidasi Antigene 5 Amine biogene: basso pm, causano dolore, vasodilatazione locale, aumentata permeabilità Peptidi e Fosfolipasi: effetti citotossici, emolitici e neurotossici mellitina ( stimolo doloroso) Sostanze ad alto peso molecolare (Enzimi): rappresentano gli allergeni principali del veleno: Fosfolipasi A e B, Ialuronidasi

35 Reazioni a veleno di imenotteri Epidemiologia Reazioni allergiche a punture di insetti: 0,4% morti/anno apis mellifera vespula polistes vespa api vespidi

36 APIS MELLIFERA

37 Corpo: tozzo. Ricoperto da peluria, colorato di nero e ocra Dimensioni: 1 1,5 cm APIS MELLIFERA Pungiglione: seghettato presente solo nella femmina che resta intrappolato nella cute punta eviscerando e uccidendo l insetto: le guardiane sono più aggressive Aggressività: solo in prossimità dell alveare Inietta circa 60 microgrammi di veleno secco I BOMBI: erroneamente chiamati calabroni per il volo rumoroso, sono Apidi pelose nere a strisce gialle o bianche facilmente riconoscibili dalle api per le dimensioni cospicue. Sono scarsamente aggressivi pungendo solo se disturbati. Non lasciano il pungiglione.

38 VESPA CRABRO

39 I VESPIDI Sono gli imenotteri più a contatto con l uomo perché si cibano di frutta matura, cibi zuccherini, ma anche di carni e rifiuti di cibo in genere. Inoltre, nidificando al suolo ( terreno, radici, giardini ecc.), sono facilmente calpestabili. Possono infliggere punture multiple, iniettando 5-15 microgrammi di veleno secco per ogni puntura. - VESPULE (o GIALLONI): i più diffusi in Italia, hanno addome tronco alla inserzione col torace, così come la vespa ( calabrone), ciò li distingue dai Polistes (vespa) che hanno addome a forma di fuso. Corpo: Sottile, colorato di nero e giallo, addome tronco nel tratto prossimale Dimensioni: 1,5 2 cm. Pungiglione: Liscio Aggressività: elevata

40 I VESPIDI - VESPE ( o CALABRONI ): grossi anche 3 cm, con pungiglione fino a 3 mm di lunghezza, più frequenti nel nord e centro Italia. Costruiscono il classico nido di carta nelle crepe dei tronchi o di vecchi edifici. Ha ronzio in volo, non è aggressivo, unico tra gli I. a conservare una parziale attività nelle ore notturne. -POLISTES ( o VESPE ): chiamate anche v. cartonaie per il nido di carta. Hanno corpo privo di peli, affusolato, sono lunghe 1.5 cm e volano a zampe molto larghe. Corpo : sottile, glabro, colorato di nero e giallo, addome fusform Dimensioni: 1,5 2 cm. Pungiglione: liscio Aggressività : Moderata

41 POLISTES

42 VESPULA

43 Veleno di imenotteri fosfolipasi A2 ialuronidasi melitina fosfatasi acida fosfolipasi A2 ialuronidasi Api Vespidi

44 Classificazione delle reazioni da veleno di imenotteri Immediate (entro 4 ore dalla puntura) locali (limitate o estese) sistemiche Ritardate (oltre 4 ore dalla puntura) locali sistemiche (malattia da siero, altre) IgE-mediate Patogenesi:?

45 Diagnosi Anamnesi--->nessuna procedura diagnostica se le reazioni sono soltanto locali Test cutanei (veleni singoli o mix): Prick 1mg/ml, test intradermici da 1 ng a 1mg/ml < 1mg/ml: negativo nel 10-20% dei soggetti con reazione IgE-mediata a veleno 1mg/ml: positivo nel 10-40% dei soggetti senza reazione IgE-mediata a veleno Test positivo indica precedente sensibilizzazione ma non indica che ci sarà reazione a punture successive e non discrimina soggetti con reazioni locali da soggetti con reazioni sistemiche

46 Anticorpi specifici per veleno di imenotteri IgE Solo 80% dei soggetti con reazioni cutanee positive hanno IgE anti-veleno Il livello non è correlato con grado di sensibilizzazione Spesso non scompaiono durante immunoterapia IgG Dosate nel monitoraggio dell immunoterapia Valore predittivo??

47 Storia naturale della allergia a veleno di imenotteri In molti casi (più spesso sotto i 16 anni) la sensibilizzazione si riduce spontaneamente. Meno probabile la riduzione in caso di reazioni anafilattiche Educazione del paziente: Immunoterapia Atteggiamento terapeutico evitare punture di insetti kit con adrenalina

48 Immunoterapia Fortemente indicata in adulti con reazioni anafilattiche: rischio di reazioni sistemiche a punture successive è 60% Scarsamente indicata in bambini con angioedema e/o orticaria: rischio di reazioni sistemiche future circa 10% Tecnica: dosi crescenti a frequenza settimanale fino a dose di mantenimento di 100 mg/ml, poi ogni 2 o 3 mesi Durata: 3 anni o 5 anni (in caso di reazione anafilattica o reazioni sistemiche a immunoterapia o reazione a veleno d ape)

49 Scorpioni La sua forma e le sue abitubini non si sono modificate dalla apparizione avvenuta 350 milioni di anni fa E insetto per la corazza che lo ricopre ma rettile per la vita sotterranea che conduce Euscorpius Italicus presente in tutto territorio non velenoso Buthus occitanus presente sulle isole e zone costiere velenoso In letargo d inverno, sono attivi nelle ore notturne di giorno trovano riparo in luoghi umidi e freschi (pietre muri ecc.)

50 Euscorpius Italicus

51 Buthus occitanus

52 Leiurus quinquestriatus Scorpione giallo fino a 12 cm

53 Composizione veleno E una miscela complessa: fosfolipasi A 2 ialuronidasi (promuove la diffusione del veleno) lecitinasi (emolitico) acetilcolinesterasi proteine a basso peso molecolare serotonina

54 Composizione veleno Neurotossine: noxiutossina interferisce sul canale del K caribdotossina bloccante del canali del Ca/K voltaggio dipendenti tossine a e b che agiscono sul canale del sodio clorotossina bloccante del canale del cloro

55 Reazione al veleno Difficilmente attacca e difficilmente preoccupante bambini in tenera età maggior rischio reazioni locali (dolore eritema edema) Componente neurotossica parestesia dispnea nervosismo Componente cardiotossica simpaticomimetica: tachicardia midriasi sudorazione raramente: aritmie convulsioni polmonari

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