BRONCHIOLITE Dall empirismo alle evidenze scientifiche

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1 BRONCHIOLITE Dall empirismo alle evidenze scientifiche di Maria Paola Vardeu Tesi presentata al termine del MASTER di Terapia Intensiva Neonatale e Pediatrica Università degli Studi di Roma "La Sapienza" Anno Accademico

2 INDICE Introduzione... 1 Diagnosi... 1 Trattamento... 3 Broncodilatori... 3 Corticosteroidi... 4 Ribavirina... 5 Antibiotici... 6 Metilxantine... 6 Montelukast... 7 Soluzione Salina Ipertonica... 7 Terapia di supporto... 7 Ventilazione Non Invasiva (NIV)... 8 Prevenzione BIBLIOGRAFIA... 12

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4 Introduzione La bronchiolite è la più comune infezione virale delle basse vie respiratorie dei bambini nel primo anno di vita, con un picco d incidenza tra i 3 e i 9 mesi. Il quadro clinico di presentazione è il risultato dell ostruzione su base infiammatoria delle piccole vie aeree. L agente eziologico coinvolto in più del 50% dei casi è il virus respiratorio sinciziale (VRS). Recentemente (2006) sono state pubblicate le prime linee guida internazionali relative alla gestione del bambino con bronchiolite. La prima è stata prodotta da un apposita commissione creata dall American Academy of Pediatrics (AAP) con il supporto di alcune importanti associazioni internazionali che si occupano di malattie respiratorie tra cui l American Thoracic Society e la European Respiratory Society. [1] La seconda è stata redatta dallo Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)[2]. Partendo dalle raccomandazioni riportate in tali documenti, obiettivo di questa tesi è proporre un aggiornamento sulla gestione del bambino con bronchiolite, discutendo i punti salienti relativi alla diagnosi e al trattamento e introducendo quelli che sono i primi riscontri sull utilizzo della ventilazione non invasiva, attualmente appannaggio di soli pochi centri, nella cura di questa patologia. Diagnosi La diagnosi di bronchiolite è fondamentalmente clinica, basata su anamnesi ed esame obiettivo. [2] I prodromi della bronchiolite sono quelli tipici delle infezioni delle alte vie aeree (starnuti e rinorrea sierosa) che durano da due o tre giorni e possono accompagnarsi ad un moderato rialzo termico (la febbre elevata non è comune); seguono distress respiratorio, tachipnea e tosse. L impegno respiratorio dei bambini con bronchiolite può portare a difficoltà di alimentazione. Infine, in particolare nei piccoli lattanti, entro i primi 2-3 mesi di vita, può presentarsi con apnee.

5 Rantoli fini crepitanti inspiratori e sibili espiratori sono comunemente il reperto obiettivo all auscultazione toracica. Gli autori europei considerano la presenza di crepitii un segno fondamentale per la diagnosi di bronchiolite mentre gli americani mettono maggior enfasi nel far risaltare il rilievo di wheezing espiratorio. [2] Una conseguenza di queste differenze è che bambini al loro secondo o terzo episodio di wheezing causato da infezioni virali sono stati per lungo tempo inclusi negli studi e nelle casistiche di bronchiolite. Questo gruppo che consiste verosimilmente di bambini con esordio precoce di asma infettivo, inclusi negli studi sulla bronchiolite, hanno portato a rendere conflittuali risultati e conclusioni. Il decorso della bronchiolite può essere variamente grave; i dati clinici utilizzati per misurare i livelli di gravità sono essenzialmente [2]: difficoltà nell alimentazione apnee letargia frequenza respiratoria maggiore di 70 al minuto alitamento delle narici importanti retrazioni intercostali cianosi. I fattori associati ad un decorso più grave sono risultati [1]: età inferiore a 12 settimane nascita prematura cardiopatia congenita significativa sul versante emodinamico affezioni polmonari croniche condizioni di immunodeficienza. Nonostante la diagnosi di bronchiolite sia fondamentalmente clinica, poche indagini strumentali possono fornire informazioni utili per la diagnosi e la gestione dei bambini affetti dalla patologia: 1) pulsossimetria: le linee guida scozzesi [2] raccomandano il ricovero ospedaliero per i bambini che presentano saturazione d ossigeno 2

6 inferiore al 92% mentre quelle dell Accademia Americana di Pediatria [1] raccomandano l ossigenoterapia nei casi in cui i valori di saturazione persistano sotto il 90%. E probabile che il rilievo della saturimetria abbia condotto ad un aumento del numero dei ricoveri ospedalieri per bronchiolite [3]. 2) Rx torace: non vi è alcuna evidenza che supporti l utilizzo routinario dell esame radiologico del torace nella diagnosi di bronchiolite [4]. Uno studio condotto in 30 ospedali pediatrici degli Stati Uniti ha mostrato che i bambini sottoposti ad esame radiologico ricevevano più antibiotici e permanevano maggiormente in ospedale [5]. 3) Esami ematologici: riferendosi agli indici di flogosi, in particolare conta leucocitaria e proteina C-reattiva, non sono indicati nei bambini con sintomi tipici di bronchiolite [1]; l emogasanalisi può avere un ruolo nel seguire i bambini con decorso grave [2]; il dosaggio degli elettroliti può essere utile nel valutare il grado di disidratazione ed una possibile sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (ADH) che può accompagnare le infezioni da RSV [6]. 4) Ricerche virali: il test rapido per il virus respiratorio sinciziale, su aspirato naso-faringeo, è ritenuto utile per adottare strategie d isolamento atte ad arginare la diffusione dell infezione; inoltre la conferma dell eziologia virale previene l utilizzo indiscriminato di antibiotici [2]. Trattamento Broncodilatori Né la SIGN né l AAP raccomandano l uso dei broncodilatatori (siano essi alfa o beta adrenergici) nel trattamento della bronchiolite. L AAP tuttavia considera la possibilità di un trial terapeutico con broncodilatatore con indicazione al proseguimento solo se c è una risposta clinica [1]. 3

7 Alcuni studi mostrano un miglioramento negli score clinici e nella saturazione di O2 immediatamente dopo la nebulizzazione di albuterolo [7][8]; questo beneficio non è tuttavia confermato in altri studi [9] e non sarebbe comunque presente per più di 60 min dalla somministrazione del farmaco [10]. Inoltre, il trattamento con albuterolo, non sembra essere efficace nei bambini ricoverati con forme moderatamente gravi di bronchiolite, nelle quali non sembra cambiare né la severità né la durata della malattia [11]. Uno studio recente [12] ha misurato gli effetti di alcuni broncodilatatori (levalbuterolo, albuterolo racemico ed epinefrina) sulla resistenza delle vie aeree in bambini con bronchiolite ricoverati in unità di terapia intensiva e sottoposti a ventilazione meccanica; tutti i broncodilatatori studiati inducevano una caduta similare delle resistenze; tuttavia questa riduzione non è apparsa essere clinicamente significativa. Anche l uso dell adrenalina nebulizzata sembra essere inefficace nei bambini con bronchiolite; uno studio randomizzato e controllato non ha mostrato un miglioramento significativo in termini di riduzione del periodo di permanenza in ospedale nei bambini trattati con adrenalina nebulizzata. [13] Il confronto fra adrenalina e albuterolo ha portato a risultati conflittuali. Nel 2004 una revisione Cochrane ha concluso che l adrenalina sembra essere più efficace dell albuterolo. [14] Nessuna prova di efficacia sostiene l utilizzo degli anticolinerigici nel trattamento della bronchiolite.. [1][2] Corticosteroidi Né la SIGN né l AAP raccomandano l uso degli steroidi siano essi sistemici o inalatori nel trattamento della bronchiolite. [1][2] 4

8 Una revisione Cochrane, nel 2004, condotta su 13 studi, non ha mostrato differenze significative tra bambini trattati sistematicamente con corticosteroidi e bambini trattati con placebo. [15] A conferma di questi dati uno studio più recente (2007) che ha reclutato 600 lattanti con bronchiolite tra i 2 e i 12 mesi in un dipartimento d emergenza ha mostrato che la somministrazione di una singola dose orale di desametasone (1 mg/kg) non ha modificato né la necessità, né la durata dell ospedalizzazione e neanche lo score clinico a 4 ore dalla somministrazione del corticosteroide. [16] In contrasto con questi risultati è un altro studio pubblicato nel 2007 ( che ha reclutato bambini fino a 24 mesi condotti in ospedale al loro primo episodio di wheezing che hanno mostrato un effettiva risposta a una singola iniezione intramuscolare di desametasone in termini di durata della malattia; manca però in questo studio una ricerca eziologica ed è altresì possibile che almeno alcuni di questi bambini manifestassero in realtà il loro primo episodio di asma. [17] Riguardo gli steroidi inalatori, gli studi pubblicati, non hanno mai mostrato alcuna efficacia. Inoltre, una recente revisione Cochrane (24, 2007) ha concluso che non vi è nessuna evidenza che gli steroidi inalatori somministrati durante la fase acuta della bronchiolite siano in grado di prevenire gli episodi di wheezing post-bronchiolite. Ribavirina La ribavirina è un analogo sintetico della guanosina con attività antivirale. Non è raccomandato rourinariamente nel trattamento della bronchiolite. I dati di efficacia relativi all uso della ribavirina nel trattamento della bronchiolite sono alquanto incerti: alcuni studi indicano un miglioramento clinico nella fase acuta; altri non lo confermano. (25). Gli effetti a lungo termine necessitano di ulteriori valutazioni ed anche in questo caso i primi risultati risultano conflittuali: alcuni studi suggeriscono che il trattamento con 5

9 ribavirina riduce il rischio di broncospasmo ricorrente e asma (26-27) mentre altri escludono un effetto protettivo a lungo termine. In considerazione di questi dati la ribavirina non dovrebbe essere usata routinariamente nel trattamento dei bambini con bronchiolite; il suo utilizzo dovrebbe essere ristretto ai bambini con un decorso particolarmente severo o a rischio per patologie preesistenti quali immunodeficienze o cardiopatie emodinamicamente significative. Il farmaco viene somministrato per via inalatoria mediante apposita apparecchiatura al dosaggio di 6 g/die per 3-7 giorni. Si tratta inoltre di un farmaco piuttosto costoso. Antibiotici Le linee guida non raccomandano l uso routinario di antibiotici che dovrebbero essere limitati a quei casi di bambini con bronchiolite che mostrano segni di coesistente infezione batterica. (2-3) L incidenza di infezioni batteriche secondarie nei bambini con bronchiolite è piuttosto bassa; pertanto il trattamento antibiotico profilattico non è giustificato. Le infezioni batteriche secondarie interessano principalmente le alte vie aeree (il riscontro più frequente è l otite media acuta) e dovrebbero essere trattate al loro apparire. L esame radiologico del torace può mostrare aree di atelettasia o infiltrati che possono essere erroneamente interpretati come aree di polmonite ed indurre ad un inutile somministrazione di antibiotici. L uso dei macrolidi e, in particolare della claritromicina, è stato recentemente proposto nel trattamento della bronchiolite, non tanto per l azione antibiotica, quanto per l azione antinfiammatoria ed immunomodulatrice. (33) ; tuttavia, un più recente studio con l azitromicina, non ha confermato questo dato. Metilxantine Alcuni studi hanno suggerito che le metilxantine, in particolare teofillina e caffeina, possano avere un ruolo nel trattamento delle apnee in corso di bronchiolite. (42,43) 6

10 Montelukast Uno studio pilota condotto nel 2003 aveva suggerito che il montelukast potesse giocare un ruolo nel controllare i sintomi respiratori post-bronchiolite (36); tuttavia, in uno studio successivo, condotto su una casistica più numerosa, la somministrazione di montelukast, all inizio della bronchiolite, per 24 settimane, non ha condotto ad una significativa riduzione dei sintomi respiratori ricorrenti nel corso dei 6 mesi successivi alla fase acuta. (37); pertanto il montelukast non può essere attualmente raccomandato nel trattamento della bronchiolite e nella profilassi dei sintomi post-bronchiolite. Soluzione Salina Ipertonica E stato dimostrato che la Soluzione Salina Ipertonica, verosimilmente attraverso un meccanismo osmotico, può essere efficace nei bambini con bronchiolite. Nel 2008, una revisione Cochrane (39) ha analizzato 4 studi clinici che hanno utilizzato la Soluzione Salina Ipertonica (3%) comparandola con la Soluzione Salina Fisiologica (0,9%) e ha concluso che la prima sembra essere efficace nel trattamento della bronchiolite sia riducendo gli scores clinici che la durata dell ospedalizzazione. Terapia di supporto La terapia di supporto riveste un ruolo fondamentale nella gestione dei lattanti con bronchiolite e consiste, essenzialmente, nella supplementazione di fluidi e nella somministrazione di ossigeno. La disidratazione costituisce un problema incombente nella bronchiolite grave, in cui alla polipnea, con aumentata perspiratio, si aggiunge la non assunzione di liquidi per la fatica respiratoria. La disidratazione va prevenuta ed eventualmente corretta, valutando i fabbisogni sulla misurazione degli ingesta, sul controllo del peso e sul dosaggio degli elettroliti. La supplementazione di fluidi può avvenire o attraverso il sondino nasogastrico, considerandone però l effetto sull aumento delle resistenze 7

11 respiratorie e sull interferenza con le cannule nasali, o la via endovenosa, più sicura in condizioni di distress grave. La supplementazione di ossigeno è raccomandata nei casi in cui la satutazione di O2 discende al di sotto di 90 (AAP)-92% (SIGN); può essere comunque considerata anche con saturazioni più elevate se il grado di distress è elevato e la pressione di CO2 lo consente. Le linee guida raccomandano l aspirazione nasale per liberare le narici dalle secrezioni; questa operazione dovrebbe essere effettuata prima della misurazione della saturazione e prima di offrire il pasto al bambino. Non vi è peraltro nessuna evidenza che l aspirazione più profonda (ipofaringea o laringea) possa produrre dei benefici. La fisioterapia respiratoria non è raccomandata nei bambini nel trattamento dei bambini con bronchiolite. Ventilazione Non Invasiva (NIV) Alcuni studi che riportano l esperienza dell utilizzo della NIV nel trattamento delle bronchioliti gravi hanno mostrato che si tratta di una tecnica promettente che, attraverso il miglioramento degli scambi gassosi indotto dalla pressione di fine espirazione, consentirebbe di evitare i ¾ delle intubazioni. 8

12 Tabella 1 - Trattamento della bronchiolite : linee guida AAP e SIGN a confronto Trattamento AAP SIGN Salbutamolo nebulizzato Non raccomandato 1 Non raccomandato Adrenalina nebulizzata Non raccomandata 2 Non raccomandara Ipratropium bromuro Non raccomandato Non raccomandato Corticosteroidi sistemici Non raccomandati Non raccomandati Corticosteroidi inalatori Non raccomandati Non raccomandati Rivabirina nebulizzata Raccomandata 3 Non raccomandata Ossigeno Raccomandato Sat O2 <90% Raccomandato Sat O2 <92% Fisioterapia respiratoria Non raccomandata Non raccomandata Aspirazione nasale Raccomandata Raccomandata Supplementazione di fluidi Raccomandata in presenza di difficoltà di alimentazione Raccomandata in presenza difficoltà di alimentazione 1 Un trial con salbutamolo può essere considerato e proseguito solo se vi è evidenzia di efficacia. 2 Un trial con adrenalina può essere considerato e proseguito solo se vi è evidenzia di efficacia. 3 Può essere indicata nei bambini apprtenenti a categorie ad alto rischio non per uso routinario 9

13 Tabella 2 Nuovi farmaci proposti per il trattamento della bronchiolite Farmaco Efficacia Montelukast Soluzione salina ipertonica (3%) Desossiribonucleasi nebulizzazata Nessuna evidenza di efficacia nè in fase acuta nè nella prevenzione dei sintomi respiratori post bronchiolite Riduzione della durata dell ospedalizzazione e miglioramento dello score clinico Nessuna evidenza di efficacia Furosemide nebulizzata Nessuna evidenza di efficacia Metilxantine Possibile ruolo nelle apnee RSV-indotte 10

14 Prevenzione Un fattore protettivo nei confronti del infezione da RSV risulta essere l allattamento al seno [1]. Il latte materno contiene vari fattori protettivi nei confronti del virus respiratorio sinciziale (IgG, IgA e INFa) ed è stato dimostrato che il rischio relativo dei bambini allattati al seno di essere ospedalizzati per una infezione da RSV è circa 2 volte più bassa rispetto ai bambini allattati artificialmente. (47) Contrariamente un rischio significativo di contrarre un infezione da RSV è indotta dall esposizione al fumo passivo. [1] La decontaminazione delle mani è considerata una misura essenziale per limitare il diffondersi dell infezione, soprattutto negli ambienti ospedalieri. [1][2] E stato dimostrato che il virus respiratorio sinciziale, come peraltro altri virus, può essere trasmesso attraverso le mani di coloro che si prendono cura dei bambini ammalati. Pertanto, in ambiente ospedaliero, è raccomandato lavarsi accuratamente le mani prima e dopo il contatto con il bambino o, in alternativa, utilizzare un prodotto a base alcolica. Il lavaggio frequente delle mani deve essere peraltro consigliato anche ai parenti, in ambiente domestico. Infine gioca un ruolo importante nella prevenzione dell infezione da RSV il palivizumab, anticorpo monoclinale contro il virus; somministrato alla dose di 15 mg/kg, una volta al mese per i 5 mesi del picco epidemico (da novembre a marzo), fornisce una protezione passiva contro il virus e porta ad una significativa riduzione delle ospedalizzazioni nella popolazione a rischio (prematuri, broncodisplasici, cardiopatici). (50-51). Il palivizumab non è purtroppo efficace nel trattamento della bronchiolite nella sua fase acuta. (52) 11

15 BIBLIOGRAFIA [1] American Academy of Pediatrics Subcommittee on Diagnosis and management of bronchiolitis. Pediatrics 2006; 118: [2] Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Bronchiolitis in children. Novembre 2006 [3] Rosen LM, Yamamoto LG, Wiebe RA Pulse oximetry to identify a highrisk group of children with wheezing. Am J Emerg Med 1989;7: [4] Smyth RL, Openshaw PJ, Bronchiolitis Lancet 2006;368: [5] Christakis DA, Cowan CA, Garrison MM, Molteni R, Marcuse E, Zerr DM, Variation in inpatient diagnostic testing and management of brionchiolitis. Pediatrics 2005;115: [6] Gozal D, Colin AA, Jaffe M, Hochberg Z, Water, electrolyte and endocrine homeostasis in infants with bronchiolitis, Pediatr Res 1990;27: [7] Schweich PJ, Hurt TI, Walkley EI, Mullen N, Archibald LF, The use of nebulized albuterol in wheezing infants. Pediatr Emerg Care 1992;:8:184-8 [8] Schuh S, Canny G, Reiseman JJ, Kerem E, Bentur L, Petric M et Al. Nebulized albuterol in acute bronchiolitis. J Pediatr 1990;117:633-7 [9] Gadomiski AM, Lichtenstein R, Horton L, King J, Keane V, Permutt T, Efficacy of albuterol in the management of bronchiolitis. J Pediatr 1991;118: [10] Klassen TP, Rowe PC, Sutcliffe T, Ropp LJ, McDowell IW, Li MM, Randomized trial of salbutamol in acute bronchiolitis. J Pediatr 1991;118: [11] Dobson JV, Stephens-Groff SM, McMahon SR, Stemmler MM, Brailer SI, Bay C. The use of albuterol in hospitalized infants with bronchiolitis. Pediatrics 1998;101:361-8 [12] Levin DI, Garg A, Hall LJ, Slogic S, Jarvis JD, Leiter JC, A prospective randomized controlled blinded study of three bronchodilators in infants with respiratory syncytial virus bronchiolitis on mechanical ventilation Pediatr Crit Cre Med 2008;9: [13] Wainwright C, Altamirano L, Cheney M, Cheney J, Barber S, Price D et al. A multicenter, randomized, double-blind, controlled trial of nebulized epinephrine in infants with acute bronchiolitis. N Engl J Med 2003; 349: [14] Hartling L, Wiebe N, Russell K, Patel H, Klassen TP. Epinephrine for bronchiolitis. Cochrane Database Syst Rev 2004: CD [15] Patel H, Platt R, Lozano JM, Wang EE. Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD [16] Corneli HM, Zorc JJ, Mahajan P, Shaw KN, Holubkov R, Reeves SD et al. A multicenter randomized, controlled trial of dexamethazone for bronchiolitis. N Engl J Med 2007; 357:331-9 [17] Teeratakulpisam J, Limwattanonon C, Tanupattarachai S, Limwattananon S, Teeratakulpisam S, Kosalaraksa P. Efficacy of dexamethasone injection for acute bronchiolitis in hospitalized children: a randomized, double-bind, placebo-controlled trial. Pediatr Pulmonol 2007; 42:

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